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1、2008结肠癌诊治(zhnzh)规范复旦大学复旦大学(f dn d xu)肿肿瘤医院瘤医院肿肿瘤内科瘤内科 李李 进进第一页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213结肠癌治疗(zhlio)的焦点1.结肠癌手术原则？结肠癌手术原则？2.结肠癌的复发风险有多大？结肠癌的复发风险有多大？3.什么样的患者需要辅助化疗？什么样的患者需要辅助化疗？4.如果要做，什么是最佳方案？如果要做，什么是最佳方案？5.如何制定晚期如何制定晚期(wnq)结肠癌化疗方案结肠癌化疗方案？6.如何应用单克隆抗体？如何应用单克隆抗体？第二页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第三页，共四十四页。结肠癌诊治规范-0812
2、13结肠癌手术结肠癌手术(shush)原则原则手术手术(shush)仍然占重要地位，甚至更高仍然占重要地位，甚至更高手术技巧本身近十年没有重大进步手术技巧本身近十年没有重大进步创造条件进行手术治疗创造条件进行手术治疗无瘤技术无瘤技术注意清扫淋巴结注意清扫淋巴结结肠镜结肠镜术前必要的检查和评估（胸腹部盆腔术前必要的检查和评估（胸腹部盆腔CT）第四页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第五页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第六页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213什么患者(hunzh)需要辅助治疗？手术手术(shush)分期分期病人病人(bngrn)诊断数诊断数（）（）5年生
3、存年生存（）（）IIIIIIIV15%20-30%30-40%20-25%85-95%60-80%30-60%5%系统辅助治疗系统辅助治疗第七页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213辅助(fzh)治疗效果如何？1990 5-FU/lev 优于单纯手术优于单纯手术 1994 5-FU/LV 优于单纯手术优于单纯手术1998 5-FU/LV 优于优于 5-FU/lev1998 6 个月个月 = 12 个月个月1998 大剂量大剂量(jling)LV (RPMI) = 低剂量低剂量 (Mayo)1998 周方案化疗周方案化疗 = 月方案月方案 (QUASAR)2002 FOLFOX优于优于LV5
4、FU2第八页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213MOSAIC2005ASCO的4年DFS结果(jigu)deGramontet al,ASCO2005,Abstract35010020406080100无疾病无疾病(jbng)生存生存 (%)HR 95% CI:0.77 0.650.906.6%FOLFOX4 279/1123 (24.8%)LV5FU2 345/1123 (30.7%)月612182430364248546066p0.001Datacutoff:16Jan.2005第九页，共四十四页。结肠癌诊治规范-0812134年无疾病(jbng)生存(2005ASCO)II 期与期
5、与III 期病人期病人deGramontet al.ASCO2005;Abstract3501Datacut-off:16January2005月月HR (95% CI): 0.82 (0.601.13) Stage II 0.75 (0.620.89) Stage III1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.0 0FOLFOX4: LV5FU2:6661218243036424854604-yr: 8.6%4-yr: 3.5%3-yr: 7.2%672 StageIII675 StageIII451 StageII448 StageIIFOLFOX4: LV5FU2
6、: 无疾病生存无疾病生存第十页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213II期患者较少从辅助治疗中受益。可是，我们能识别高危(o wi)的II期病人吗?第十一页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213高危的高危的II期病人期病人(bngrn)指至少含以下一项：指至少含以下一项：T4肠梗阻肠梗阻肿瘤穿孔肿瘤穿孔低分化低分化(fnhu)肿瘤肿瘤静脉侵犯静脉侵犯送检淋巴结送检淋巴结20个送检淋巴结个送检淋巴结1120 送检淋巴结送检淋巴结110 送检淋巴结送检淋巴结87%80%73%79%73%59%如果如果 10个送检淋巴结，则诊断效力个送检淋巴结，则诊断效力(xio l)降低降低II期病人送检
7、淋巴结数目(shm)与生存的关系（ I NT-089的再分析）的再分析）第十三页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213最佳辅助(fzh)化疗方案FOLFOXXELOXLV/5-Fu(不能耐受(naishu)化疗者）第十四页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213为什么不用伊立替康进行辅助(fzh)化疗？第十五页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213伊立替康辅助(fzh)化疗PETACC-3:ASCO20053278例II期/III期945/2333随机随机(su j)FLV5FU2: 5-FU 静注静注400mg/m2 CI: 600mg/m2/FA: 200mg/m2 N=1050
8、IF依立替康依立替康: 180mg/m2+LV5FU2 , n=1040主要终点(zhngdin)：DFS（III期）次要终点：RFS（III期）,DFS（II期&III期），OS,SafetyVanCutsemet al,ASCO2005,AbstractLBA8第十六页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213时间时间(shjin)（月）（月）369121518212427303336394245481.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 00 0IFIFF F生存率比生存率比无疾病无疾病(jbng)(jb
9、ng)生存生存VanCutsemet al,ASCO2005,AbstractLBA8IF 63.3%F 60.3%3年年DFSP=0.091HR:0.89 (95% CI:0.77-1.11)第十七页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第十八页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213伊立替康伊立替康一线一线(yxin)(yxin)治疗治疗p0.05 20.1 16.9 8.5* 6.454*315-FU/FA/伊立替康伊立替康5-FU/FA (AIO) EORTC 2003p0.05 14.8* 12.8 12.0 7.0* 4.3 4.239*21185-FU/FA/伊立替康伊立替
10、康5-FU/FA (Mayo)伊立替康伊立替康 Saltz 2000p0.05 17.4* 14.1 6.7* 4.441*235-FU/FA/伊立替康伊立替康5-FU/FA (AIO) Douillard 2000P中位生存中位生存月月TTP/PFS月月RR%方案方案第十九页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213FOLFOX-4vsLV5FU2deGramont etal.J Clin Oncol.2000;18:2938.LV5FU2FOLFOX4P 值值RR22.3%50.7%0.0001MedianPFS6.290.0003mOS14.716.20.12奥沙利铂奥沙利铂一线一线(y
11、xin)(yxin)治疗治疗第二十页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213IFL贝伐单抗在转移性结直肠癌中的III期研究(ynji)（AVF2107g）IFL推注5-FU500mg/m2亚叶酸(ysun)钙20mg/m2依立替康125mg/m2用药4/6周疾病疾病(jbng)进展后进展后不接受贝伐单抗治疗不接受贝伐单抗治疗Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335425-FU/LV推注推注5-FU 500 mg/m2 亚叶酸钙亚叶酸钙 500 mg/m2 用药用药6/8周周贝伐单抗5mg/kg每2周1次先前未曾治疗的转移性CRCPDPDPD推注
12、IFL+安慰剂（n=412）推注IFL+贝伐单抗（n=403）5-FU/LV+贝伐单抗（n=110）疾病进展后疾病进展后可接受贝伐单抗治疗可接受贝伐单抗治疗疾病进展后疾病进展后可接受贝伐单抗治疗可接受贝伐单抗治疗第二十一页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213IFL贝伐单抗III期试验(shyn)的生存期概率(gil)1.00.80.60.40.20010203040生存期（月）IFL+安慰剂IFL+贝伐单抗中位生存期（月）IFL+安慰剂：15.6vsIFL+贝伐单抗：20.3HR：0.66，P=0.00004HR=风险(fngxin)比Hurwitz H, et al. N Engl J
13、 Med 2004;350:233542第二十二页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第二十三页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2FOLFIRIL-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2RFOLFIRIPDPDPDA组组B组组PDTournigandC,deGramont,etal.J Clin Oncol. 2004V308设计(shj)GERCOR协作组随机对照研究FOLFOX6FOLFOX6第二十四页，共四十四页。结肠癌诊治规范-08121356%0.990.264%15%FOLFIRI（n=69）FOLFO
14、X（n=81）20.621.5一线(yxin)二线治疗的OS（月）一线(yxin)治疗的PFS（月）54%缓解(hunji)率FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A组组B组组P值值NS8.58.00.003二线治疗的PFS（月）2.54.2序贯两个方案的治疗可获得20个月生存期一线二线治疗的TTP（月）14.211.80.64TournigandC,deGramont,etal.J Clin Oncol. 2004第二十五页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第二十六页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213药物与生存的关系(gunx)11个III临床,共5768例病
15、人Grothey & Sargent, JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴5-FU/LV+伊立替康静滴5-FU/LV+奥沙利铂静注5-FU/LV+伊立替康依立替康+奥沙利铂静注5-FU/LVLV5FU22221201918171615141312中位生存中位生存 (mo)应用应用3药的比率药的比率 (%)P =.0001一线治疗一线治疗(zhlio)方案方案第二十七页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213EPIC的试验(shyn)设计Cetuximab / Irinotecan Irinotecan以奥沙利铂为基础的一以奥沙利铂为基础的一线线(yxin)
16、治疗失败治疗失败Survival分层因素分层因素(yn s): 研究中心研究中心 ECOG PS (0 - 1, 2) 主要终点主要终点: 总生存总生存(OS) 次要终点次要终点: PFS, RR, DCR, Safety, QoL 样本量样本量: 221个中心，个中心，1298 例患者例患者N = 648 N = 648 N = 650 N = 650 Abstract# 4003 2007 ASCO annual meeting第二十八页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213PROPORTION PROGRESSION FREE0.00.20.40.60.81.003691215184
17、.0 mo2.6 moMONTHSMONTHSHR = 0.692 95% CI = 0.617 0.776西妥昔单抗西妥昔单抗+ 伊立替康伊立替康; N = 648伊立替康单用伊立替康单用(dn yn); N = 650P-value = 3524以往奥沙利铂用药以往奥沙利铂用药有有922无无1524Cunningham et al. N Engl J Med 2004; 351:337-345第三十一页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213EGFR的传导(chundo)通路第三十三页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213有效率(%)5937010203040506070CRYSTA
18、L(540例例)OPUS(233例例)4361FOLFIRIFOLFOX西妥昔西妥昔+ FOLFIRI西妥昔西妥昔 + FOLF0XCRYSTAL KRAS野生型野生型: HR=0.68p=0.017进展风险(fngxin)降低32%OPUS KRAS野生型野生型: HR=0.57p=0.016进展(jnzhn)风险降低43%0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618月月无无进展展(jnzhn)(jnzhn)生存生存0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012月月无无进展生存展生存西妥昔+化疗（KRA
19、S野生型）第三十四页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213如何处理如何处理(chl)可切除的转移病灶？可切除的转移病灶？第三十五页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213以FOLFOX4方案行围手术期化疗(hulio)治疗可手术的转移性结直肠癌EORTCIntergrouptrial40983Nordlinger,et.al.TheLancet2008;371:1007-1016第三十六页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213研究(ynji)方案随机随机(su j)分组分组手术手术(shush)FOLFOX4FOLFOX4手术手术6 周期周期 (3 月月)病例数病例数=364 病人病
20、人6 周期周期(3 月月)第三十七页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213结果接受化接受化疗疗接受手接受手术术% 3-年年 PFS绝对绝对差异差异HazardRatio (Confidence Interval)P-value所有患者所有患者182182+7.3% (28.1% to 35.4%)0.79(0.62-1.02)P=0.058符合条件符合条件患者患者171171+8.1% (28.1% to 36.2%)0.77(0.60-1.00)P=0.041切除患者切除患者151152+9.2% (33.2% to 42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025第三十八页，共
21、四十四页。结肠癌诊治规范-081213FOLFIRI用于肝手术后辅助(fzh)治疗FOLFIRI对照(duzho)LV5FU主要目标：DFSYchouetal,ASCO2008第三十九页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213研究(ynji)方案随随机机(su j)分分组组手术手术(shush)FOLFIRI12 周期周期 病例数病例数=153 病人病人LV/5-FU12 周期周期 病例数病例数=153 病人病人结果： 1-year DFS: 63% 比 77%; 2-year DFS: 46% 比 51%第四十页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213第四十一页，共四十四页。结肠癌诊治规
22、范-081213手术治疗是关键，淋巴结检查数量手术治疗是关键，淋巴结检查数量(shling)12III期与高危期与高危II期患者需要辅助化疗期患者需要辅助化疗奥沙利铂在辅助化疗中有重要地位奥沙利铂在辅助化疗中有重要地位含奥沙利铂或伊立替康方案可用于一线化疗，并可互为二线含奥沙利铂或伊立替康方案可用于一线化疗，并可互为二线有效药物全用到可以获得最长生存期有效药物全用到可以获得最长生存期肝转移手术围手术期用药提倡使用肝转移手术围手术期用药提倡使用FOLFOX方案方案K-RAS检测有助于判断西妥昔的疗效检测有助于判断西妥昔的疗效小小 结结第四十二页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213谢谢谢谢(
23、xi (xi xie)xie)! !复旦大学复旦大学(f dn d xu)(f dn d xu)附属肿瘤医院附属肿瘤医院第四十三页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213内容(nirng)总结2008结肠癌诊治规范(gufn)。LV5FU2345/1123(30.7%)。伊立替康辅助化疗PETACC-3:ASCO2005。3278例II期/III期。LV5FU2:5-FU静注400mg/m2。+LV5FU2,n=1040。5-FU/FA/伊立替康。5mg/kg每2周1次。推注IFL+安慰剂（n=412）。推注IFL+贝伐单抗（n=403）。5-FU/LV+贝伐单抗（n=110）第四十四页，共四十四页。结肠癌诊治规范-081213
