卵巢癌新型标志物上课讲义

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1、1 HE4 (人附睾蛋白人附睾蛋白4) 卵巢癌的新型卵巢癌的新型(xnxng)标志物标志物 罗氏诊断罗氏诊断 朱姝朱姝第一页，共43页。2内容(nirng)卵巢癌与生物卵巢癌与生物(shngw)标志物标志物盆腔肿块卵巢癌的风险评估盆腔肿块卵巢癌的风险评估第二页，共43页。3卵巢癌流行病学(li xn bn xu)资料20%女性诊断为附件肿块或囊肿，10%的患者接受卵巢肿块切除手术(shush)113 - 21% 肿块为恶性肿瘤 2女性疑似卵巢癌的比例非常高发病率为2-15/10万女性发病率稳定持续上升发病率/100,000资料(zlio)来源: Globocan 2008 database;

2、http:/globocan.iarc.fr/1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46.2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14.第三页，共43页。4卵巢癌风险(fngxin)因素高危人群高危人群(rnqn)年龄为独立风险因素年龄为独立风险因素家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史BRCA基因突变：基因突变： BRCA1突变突变 (风险升高风险升高60倍倍)、 BRCA2 (风险升高风险升高

3、30倍倍)、 HNPCC (风风险升高险升高13倍倍)子宫内膜异位症，未育和不育子宫内膜异位症，未育和不育低风险人群低风险人群(rnqn)预防性的卵巢切除术预防性的卵巢切除术口服避孕药口服避孕药第四页，共43页。5卵巢癌的特点(tdin)卵巢癌是女性健康的杀手高发病率和高死亡率高发病率和高死亡率早期发病隐匿，确诊时约早期发病隐匿，确诊时约70%已属晚期已属晚期治疗后仍有治疗后仍有70%将复发将复发及时正确的治疗可显著改善生存预后及时正确的治疗可显著改善生存预后1手术病理分期手术病理分期(fn q)肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术紫杉醇紫杉醇+卡铂作为一线化疗方案卡铂作为一线化疗方案 需要更好风险评

4、估工具或手段，及时发现高危人群需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群1ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213第五页，共43页。6卵巢癌早期(zoq)诊断生存率大大改善75 - 95%局限性卵巢癌（病灶局限性卵巢癌（病灶(bngzo)局限在卵巢）局限在卵巢）10-17%远处转移远处转移I期为局限性卵巢癌期为局限性卵巢癌上皮性卵巢癌上皮性卵巢癌5年生存率年生存率%第六页，共43页。7卵巢癌诊断(zhndun)流程现存诊断(zhndun)流程难以作出正确诊断(zhndun) 家族史 腹部/盆腔检查(jinch) CA-1

5、25 经阴超声检查(jinch) CT 磁共振成像（MRI） PET/CT 胃肠功能评估 血常规 生化检查(jinch)探探查(tn ch)手手术组织病理病理检查 良性恶性 盆腔盆腔肿块和/或腹水,腹胀和/或早期症状表早期症状表现不明不明显或缺乏特或缺乏特异性，异性，例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状第七页，共43页。8卵巢癌诊断面临(minlng)的挑战良恶性的鉴别诊断诊断常用的两种方法：经阴超声检测 (TVU) 和 CA125TVU 不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累 CA125在卵巢癌管理(gunl)的特异性和敏感性均在一定的局限性超过50%的I

6、期患者CA125水平不升高CA125在某些卵巢癌良性疾病出现升高某些妇科恶性肿瘤并不表达假阳性和假阴性假阳性和假阴性(ynxng)(ynxng)比例太高比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难第八页，共43页。9卵巢癌的生物(shngw)标志物CA 125 不完美的 “金标准”CA125是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标局限性：局限性：敏感性低：只有敏感性低：只有50%的的 I期卵巢癌和期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出现的上皮性卵巢癌出现CA125的的 升高升高特异性低：妇科良性疾病和其他系统特异性低：妇科良性疾病和其他系统(x

7、tng)恶性疾病也可出现恶性疾病也可出现CA125的升高的升高1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.第九页，共43页。10卵巢癌的生物(shngw)标志物有比CA 125更优秀的指标？ 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2

8、 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213.与CA125联合检测可以：减少假阴性优化敏感性和特异性早期(zoq)发现I/II期的卵巢癌大量的卵巢癌的肿瘤大量的卵巢癌的肿瘤(zhngli)标志物研究标志物研究近期的研究发现有15种标志物（包括HE4）在卵巢癌表达升高第十页，共43页。11HE4生物学特点(tdin)乳清酸性蛋白家族乳清酸性蛋白家族(WAP家族家族)由由2个乳清酸性蛋白域（个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个）和一个4-二硫中心二硫中心 (WFDC2)组成组成乳清酸性蛋白基因编码的乳清酸性蛋白基因编码的13KD

9、a的分泌性糖蛋白的分泌性糖蛋白N-端糖基化：端糖基化： 20 - 25 kDa （ CA 125分子量分子量 200 kDa !) 蛋白酶抑制剂家族蛋白酶抑制剂家族相应的底物和相应的底物和HE4的生物学功能未知的生物学功能未知可能可能(knng)是抗菌、抗炎因子是抗菌、抗炎因子1 Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 16774.2 Hellstrm I et al. Cancer Res. 2003, 63, 36953700.第十一页，共43页。12在正常在正常(zhngchng)组织中组织中的表达的表达仅在正常仅在正常(zhngchng)的人的人

10、附睾、呼吸道上附睾、呼吸道上 皮细胞及生殖道表达。皮细胞及生殖道表达。 在卵巢癌中的表达在卵巢癌中的表达 90 % 浆液性卵巢癌中表浆液性卵巢癌中表达达在肺腺癌中的表达在肺腺癌中的表达在在 60 %肺腺癌中高表达肺腺癌中高表达在在 10 % 肺鳞癌中表达肺鳞癌中表达HE4生物学特点(tdin)第十二页，共43页。13 HE4 抗原在浆液性、子宫(zgng)内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。 在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。第十三页，共43页。14卵巢癌新型(xnxng)标志物HE4在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现(chxin)mR

11、NA和蛋白水平表达的升高对 CA 125有效补充CA125与HE4的联合应用将最大程度的提高敏感性和特异性第十四页，共43页。15Sens at 95% SpecAUCCA 12543.3% 0.84HE472.9% 0.91CA 125+HE476.4%0.91卵巢癌肿瘤标志物联合卵巢癌肿瘤标志物联合(linh)检测检测第十五页，共43页。16卵巢癌、卵巢良性疾病及正常卵巢癌、卵巢良性疾病及正常(zhngchng)对照三组对照三组HE4浓度水平的比浓度水平的比较较 第十六页，共43页。17组别组别Cut-off值值(pM/L)(pM/L)敏感性敏感性特异性特异性阳性预测值阳性预测值阴性预测值

12、阴性预测值总符合率总符合率卵巢癌卵巢癌7086.483.8 74.8%91.7%84.8%HE4对卵巢恶性肿瘤的诊断对卵巢恶性肿瘤的诊断(zhndun)能力能力第十七页，共43页。18HE4 的临床(ln chun)研究研究概述 德国临床中心针对358表观健康女性进行血清HE4检测 德国和西班牙两个临床研究中心针对896位表观健康人群、良性和 恶性疾病(jbng)人群HE4检测结果分布的研究第十八页，共43页。19HE4 的临床研究结果HE4 水平与年龄(ninlng)相关表观表观(bio un)健康女性不同年龄的健康女性不同年龄的HE4水平水平第十九页，共43页。20HE4的临床研究(ynj

13、i)结果健康女性HE4 水平140 pmol/L超过超过98% 表观健康表观健康(jinkng)女性女性HE4的水平的水平 140 pmol/L第二十页，共43页。21HE4的临床研究结果HE4 在良性(lin xn)疾病的水平 妊娠妇女妊娠妇女(fn)HE4 140 pmol/L第二十一页，共43页。22HE4的临床意义与病理(bngl)组织分型有关不同病理组织(zzh)分型的卵巢肿瘤的HE4水平a 卵巢(luncho)癌组与交界性卵巢(luncho)上皮肿瘤和良性卵巢(luncho)上皮肿瘤比较， P0.05, P0.01b 交界性卵巢(luncho)上皮肿瘤与良性卵巢(luncho)上皮

14、肿瘤，P0.05第二十二页，共43页。23HE4的临床意义反映(fnyng)卵巢癌治疗的效果HE4水平的变化与病程发展(fzhn)的关系病情进展(PD)、稳定(SD)与缓解(包括完全缓解和部分缓解，CR+PR）之间，HE4浓度变化率差别具有显著性(chisquare值为26.6，P 35 U/ml 异常)CA 125HE4HE4和CA 125的水平与是否绝经相关第三十四页，共43页。35卵巢癌风险(fngxin)评估两种不同的评估方法：RMI 和 ROMARMI(恶恶性性风险风险指数指数)ROMA(恶恶性性风险计风险计算方法）算方法）公式和得公式和得分分RMI = U x M x CA 125

15、U = 超声检查超声检查M = 经期状态经期状态绝经前前:PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 +0,0626*LNCA125绝经后后:PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125绝经绝经前的公式前的公式(gngsh)，HE4权权重更重更大大, CA125在在绝经绝经前良性疾病升高更常前良性疾病升高更常见见U= 0, 影像学评分影像学评分(png fn)为为0 = 1, 影像学评分影像学评分(png fn)为为1 = 3, 影像学评分影像学评分(png fn)为为2-5M= 1, 绝经前患者绝经前患者= 3, 绝经后患者绝经后患者ROMA = exp

16、(PI) / 1 + exp(PI) 第三十五页，共43页。36ROMA 指数(zhsh) 前瞻性研究，共入组 384例患者 通过ROMA指数将人群分成(fn chn)低风险组和高风险组，从而预测卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II联合应用(yngyng)的cut-off值的特异性设置为75% 绝经期前的女性ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 11.4% = 上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的高风险组ROMA 指数 29.9% =上皮性卵巢癌的低风险组第三十六页，共43页。3

17、7ROMA指数(zhsh)性能将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为84.3%，特异性为75%阳性(yngxng)预测值（PPV）： 64.9% 阴性预测值（NPV）： 90%第三十七页，共43页。38ROMA指数(zhsh)对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断ROC-AUC (95% CI): 绝经(ju jn)前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 绝经(ju jn)后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962)ROC = 接受者操作特性曲线AUC = 曲线下面积ROC曲线下面积越大鉴别诊断的准确性越高N = 384绝经(ju jn)后女性绝经(ju

18、jn)前女性第三十八页，共43页。39卵巢癌风险(fngxin)评估ROMA指数比RMI敏感性更好患者的患者的ROC分析分析 RMI (恶恶性性风险风险指数指数)ROMA (恶恶性性风险风险分分级级）良性 vs. OvCa + LMP84.6 %94.3 %良性 vs. OvCa （I, II期）64.7 %85.3 %1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 2022 Ob. Gyn. News, 2009, Vol. 44, No. 6临床临床(ln chun)敏感性，特异性敏感性，特异性=75% 第三十九页，共43页。40ROMA 指

19、数女性盆腔肿块的卵巢癌风险(fngxin)分级工具 CA 125 + HE4 ROMA指数风险分级指数风险分级ROMA指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级 ROMA指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定HE4和和CA125的权重的权重(qun zhn)CA125在绝经前女性良性疾病常常升高在绝经前女性良性疾病常常升高HE4对绝经前女性有更好的特异性对绝经前女性有更好的特异性第四十页，共43页。41总结：HE4联合CA125改善(gishn)卵巢癌的管理能有效的对卵巢良性包块、能有效的对卵巢良性包块、囊肿囊肿(

20、nngzhng)和卵巢癌进行鉴别诊断和卵巢癌进行鉴别诊断卵巢癌的疗效评估卵巢癌的疗效评估早期早期(zoq)发现复发和转移发现复发和转移卵巢癌预后评估卵巢癌预后评估卵巢癌卵巢癌早期诊断早期诊断的的高灵敏度标志物高灵敏度标志物第四十一页，共43页。42HE4文献(wnxin)汇总为临床应用提供更多循证医学依据Possible clinical utilityAuthorPublicationDiscrimination of ovarian tumours from ovarian endometriotic cystsHuhtinen et al.British Journal of Cance

21、r 2009, 1 5Differential diagnosis of gynecological pelvic benign and malignant tumorsWang et al.Clin Oncol Cancer Res 2009, 6, 72-74Measuring HE4 in urine may aid diagnosis and the monitoring of response to therapyHellstrm et al.Cancer Letters 2010, 296, 43-48HE4 as a marker for early detection of r

22、ecurrent endometrial cancer and monitoring response to therapyMoore et al.Gynecologic Oncology 2008, 110, 196201HE4 may be a screening tool for early diagnosis of transitional cell carcinoma (TCC) in the urinary system, and may become a prognostic marker for TCC in the urinary systemXi et al.Journal

23、 of Clinical Laboratory Analysis 2009, 23, 357361Assays measuring SMRP (mesothelin) and HE4 in serum and other body fluids (including urine for SMRP) are likely to be clinically useful for patients with ovarian cancer, data indicate that they complement CA 125Hellstrm et al.Ovarian Cancer, G. Coukos et al. (eds.), Springer, 2008, 15-21第四十二页，共43页。43谢谢 谢谢第四十三页，共43页。