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1、通过肿瘤微环境正常化来治疗肿瘤:从实验室到临床再到分子标志物拆析肿瘤微环境Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.缺氧和低pH“燃料”基因组不稳定 &表现为蛋白应答血管生成炎症 &免疫抑制对放疗、化疗和免疫治疗耐药诱导肿瘤”干细胞“表型EMT&转移对凋亡/自我吞噬产生抵抗转换成无氧代谢太极阳阴阴阳平衡，创造和谐阴阳平衡，创造和谐肿瘤微环境决定了肿瘤生物学乳腺原位癌脑转移瘤皮肤异位病灶Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.人类肿瘤的组织间液压肾癌(n=1)转移性黑色素瘤(n=14)乳腺癌(n=81)肺癌(n=2
2、6)肉瘤(n=1)淋巴瘤(n=7)正常乳腺(n=8)正常皮肤(n=5)脑肿瘤(n=17)直肠癌(n=13)宫颈癌(n=26)头颈部癌(n=27)结直肠癌肝转移(n=8)卵巢癌(n=3)组织间液压(mmHg)051015202530354045Goel S, et al. Physiol Rev 2011; 91(3):1071-1121.组织间液压升高和缺氧l肿瘤进展l转移l抑制免疫l治疗耐药lEMT/肿瘤干细胞降低血管前压可打开血管Padera TP, et al. Nature 2004; 427(6976):695.但即使血管有开放的管腔无论之前是否被压缩也不正常且不能很好地被灌流But
3、 even vessels with open lumen previously pressed or not are abnormal and poorly perfused我们可以使肿瘤血管正常化吗？Jain RK. Nat Med 2001; 7:987-989. Jain RK, Science 2005; 307:58-62.Jain RK. Sci Am 2008; 298:56-63. Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.正常血管促血管生成和抗血管生成信号通路的平衡致使生成规则的血管网络，大血管规则的逐级分流至小血管异常肿瘤血管过量的
4、促血管生成因子，主要是VEGF，导致血管过度生长，排列杂乱无章，血管直径增大，生成许多无功能的微血管血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化Jain RK. Nat Med 2001; 7:987-989. Jain RK, Science 2005; 307:58-62.Jain RK. Sci Am 2008; 298:56-63. Jain RK. J Clin Oncol 2013; 31:2205-2218.血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化正常化时间窗关闭一个强力的抗血管生
5、成药物可减少肿瘤血管，使其他治疗药物无法渗透入肿瘤或其他生长因子可能增强对VEGF抑制的抵消作用，导致肿瘤对抗血管生成治疗耐药，致使血管回归异常血管正常化解决了一个悖论抗血管生成治疗抑制血管生成化疗、放疗或免疫治疗需要血管？从实验室到临床，再回到实验室第12天手术前治疗前在实验鼠和人类中，抗VEGF治疗期间的血管正常化窗口1. Winkler F, et al. Cancer Cell 2004; 6(6):553-563.2. Batchelor TT, et al. Cancer Cell 2007; 11(1):83-95.人脑胶质瘤移植瘤模型1脑胶质瘤复发患者2血管形态外膜细胞的覆盖基
6、底膜增厚血管渗透性血管大小血管性脑水肿血管渗透性第 0天第8天第1天第28天血管正常化的程度与PFS和OS相关总生存(%)时间 (天)1000200300400500608010040200时间 (天)无进展生存(%)500100150200250100806040200第一四分位数第二四分位数第三四分位数第四四分位数P=0.0047P=0.0092Sorensen AG, et al. Cancer Res 2009; 69:5296-5300.血管灌流增加的患者生存超过6个月Sorensen AG, et al. Cancer Res 2012; 72:402-407.微血管血流:减少 (
7、n=11)总生存 (%)时间(天)1.00.80.60.40.20.00200400600P=0.019微血管血流:增加 (n=7)微血管血流:稳定(n=12)血管灌流增加的患者生存超过9个月总生存(%)时间 (天)1008060402000200400600800中位OS: 785 天*中位 OS: 519天*p=0.037灌流增加 (n=20)灌流稳定或减少(n=20)Gerstner ER, et al. 2012 ASCO Abstract 2009.Batchelor, Gerstner, Emblem, Duda et al, (unpublished).肿瘤氧合作用增加的患者生存
8、期延长9个月新诊断的胶质母细胞瘤 (N=40)13010070基线+1+7+14+21+28+35+42+49P.05P.05P.05P.05P.001P.05研究 (天)增加灌流 (n=20)灌流稳定 (n=10)灌流减少 (n=10)相对于治疗前的SO2 (%)肿瘤患者中，肿瘤血液灌流或氧合作用的增加与抗VEGF治疗后更好的转归相关癌症类型药物参数结果评价参考文献复发性GBMCediranib血流量 (MRI)PFSOSSorensen er al. Cancer Res 2012新诊断GBMCediranib放化疗血流量 (MRI)PFSOSBathelor et al. (未发表)晚期
9、NSCLC贝伐珠单抗单药治疗后化疗血流量 (贝伐珠单抗单药后dCT)ORRHeist et al. ASCO 2010未化疗过的乳腺癌新辅助贝伐珠单抗单药治疗后化疗氧化作用 (贝伐珠单抗单药后FMISO-PET)ORRGarcis-Foncillas et al. ASCO 2012三阴性乳腺癌新辅助贝伐珠单抗单药治疗后化疗缺氧组织分数 (贝伐珠单抗后IHC连续活检)通路反应 (Miller-Payne评分)Boucher et al. ASCO 2013对血管正常化逐渐深入的认识药物分子大小问题Chauhan VP, et al. Nat Nanotechnol 2012; 7(6):383
10、-388.治疗获益(天)对照抗VEGFR2无抗肿瘤治疗纳米紫杉醇(10 nm)多柔比星 Hcl脂质体注射液(100 nm)对照抗VEGFR2对照抗VEGFR25030剂量问题Jain RK, Science 2005; 307:58-62. Chauhan VP, et al. Nat Nanotechnol 2012; 7(6):383-388.时间剂量正常化窗口过度抑制对血管无作用低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流Huang Y, et al. PNAS 2012; 109(43):17561-17566.IgG(control)DC101(10mg/kg)DC101(20mg/kg)
11、DC101(40mg/kg)Green: Sytox GreenRed: Hoechst 33342Huang Y, et al. PNAS 2012; 109(43):17561-17566.低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流并增强乳腺癌的免疫效应血管正常化增强免疫反应正常化的氧生成异常缺氧T细胞TAMT细胞TAM免疫抑制免疫刺激抗血管生成治疗正常化抗血管生成联合免疫治疗Huang Y, et al. Cancer Res 2013; 73(10):2943-2948.抗血管生成策略免疫治疗肿瘤类型结果抗VEGF抗体树突细胞 (DCs)T细胞+ gp100疫苗+IL-2肉瘤黑色素瘤DCs
12、肿瘤生长延迟T细胞浸润肿瘤生长延迟抗VEGFR1抗体肿瘤细胞疫苗肿瘤细胞疫苗Neu表达的乳腺癌乳腺癌T细胞浸润肿瘤生长延迟T细胞浸润肿瘤生长延长与存活抗VEGFR TKI无IL-12基因治疗肾细胞癌患者结肠癌T细胞激活T细胞浸润&存活抗VEGFR TKI(SU6668)肿瘤细胞疫苗乳腺癌T细胞浸润肿瘤生长延迟sVEGFR1/R2 腺病毒肿瘤细胞疫苗黑色素瘤结肠癌T细胞浸润存活低剂量 TNF-T细胞转移胰岛素瘤T细胞浸润存活Rgs5-/-T细胞转移胰岛素瘤纤维肉瘤T细胞浸润存活总结l血管和矩阵的异常形成了一个“充满敌意”的代谢和机械性的肿瘤微环境：低氧、pH低和高组织间液l这些异常为肿瘤进展、转移、免疫抑制以及诱导治疗耐药提供了“燃料”l正常化可改善不同癌症的治疗结局 (如：化疗、放疗、免疫治疗)l正常化也可改善许多非恶性肿瘤疾病 (如：wet-AMD、NF2)的治疗结局血管正常化阳阴平衡平衡正常血管肿瘤血管不充足的血管血管正常化抗血管效应血管生成抗血管生成谢谢
