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1、心脑血管疾病防治抗血小板临床治疗走过4040年长河医院 吴培俊中国正在经历传染性疾病到非传染性慢病的快速健康转型期据LancetLancet最新GBDGBD研究报道，中国非传染性疾病发生率已逐渐超过感染性疾病，20102010年中国卒中死亡人数为170170万，是第一位死因，但与19901990年相比卒中死亡率已有所下降，但基数巨大；20102010年缺血性心脏病死亡人数约9595万，死亡率较19901990年仍有显著的提升Rapid health transition in China, 19902010: findings from the Global Burden of Disease
2、 Study 2010. Lancet 2013; 381: 198720152 2中国正处于快速健康转型期，如何实现“心脑血管健康梦”？健康是“中国梦”的重要组成部分，中国正在经历经济快速发展期，老龄化、城市化带来的心脑血管健康问题也是前所未见的。面对快速增长的心脑血管发病率，如何提高心脑血管病患者生存率，改善其生活质量是实现“心脑血管健康梦”的关键。The Lancet, Volume 381, Issue 9882, Page 1959, 8 June 2013对于CVD二级预防也应吸取欧美国家的先进疾病管理经验。3 3对于已是慢病化的欧美国家心脑血管疾病死亡率正在逐步降低欧美国家经济较
3、发达，很早步入非传染性慢病时代，随着治疗的进步，近年来Circulation. 2010;121:586-613卒中死亡率冠心病死亡率美国冠心病与脑卒中死亡率变化趋势Circulation. 2004;109:1101-1107.欧洲冠心病死亡率变化趋势冠心病死亡率/10万人男性女性4 4欧美国家心脑血管死亡率降低溯源启示：重视二级预防英国和威尔士一项大规模调查发现，1981200019812000年CHDCHD死亡率降低原因归因于CHDCHD危险因素的控制，即二级预防治疗非常重要，其中阿司匹林在CHDCHD二级预防中起到了关键性的作用，预防的死亡例数甚至超过ACEIACEI和受体阻滞剂等常规
4、治疗药物Circulation. 2004;109:1101-1107.延缓或预防死亡例数治疗率患者例数治疗手段绝对风险降低最佳估计值最小估计值最大估计值心肌梗死后二级预防血运重建术后二级预防所有二级预防5 5系统回顾研究发现：近半个世纪以来卒中复发率降低主要归因于降压及抗血小板治疗汇总59项自1960至2009年公布的脑卒中RCT研究，n=66157。结果发现，90年前后，抗血小板使用从39.8%提升到88.9%，平均血压也 从 154.9/90.5下 降 至 144.5/ 83.8 mmHg，糖尿病和血脂异常也各有增加，但多元回归分析结果仅血压降低和抗栓治疗（主要为阿司匹林）有关Circu
5、lation. 2011;123:2111-2119.年卒中复发率年致死性卒中发生率年血管事件发生率入选研究数量入选研究数量入选研究数量抗栓治疗高血压，%年龄，岁性别，%吸烟，%血脂异常，%糖尿病，%6 6心脑血管抗血小板治疗的发展历程概述血小板的激活有若干途径和靶点，因此抗血小板治疗也发展出多种途径阿司匹林ADPADP受体拮抗剂噻氯吡啶非噻氯吡啶GP IIb/IIIa GP IIb/IIIa 抑制剂尚未广泛用于临床血栓烷受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂血小板Clinical Hemorheology and Microcirculation 53 (2013) 81967 7临床抗血小板治疗404
6、0年话从头Peter Elwood 教授受英国朴茨茅斯以为血液病学医生John OBrien提出小剂量阿司匹林(乙酰水杨酸)对血栓形成可能有预防作用的启发，Peter Elwood等最早对阿司匹林治疗心肌梗死进行了随即对照研究他们收集了南威尔士6所医院确诊心肌梗死的出院患者，确认没有禁忌症后予阿司匹林或安慰剂治疗，1970年，研究入选了第一位受试者，至1973年，共1200多例心肌梗死患者参与研究，1974年该研究在BMJ杂志发表，距今已40年。J R Soc Med 2006;99:5865888 8累积死亡率%首项心肌梗死患者应用阿司匹林二级预防的随机对照研究：显著降低死亡风险Br Med
7、 J. 1974 Mar 9;1(5905):436-40.N=1239近期发生心肌梗死的患者最长随访30个月12%12%25%25%34%34%阿司匹林使用时间越长，MIMI后生存获益越明显随访时间（月）9 9阿司匹林奠定心脑血管疾病二级预防抗血小板治疗基础经几十年的临床应用，阿司匹林在心脑血管疾病二级预防累积了大量证据。20092009年ATTATT汇总了其中1616项RCTRCT研究，结果表明使用阿司匹林进行心脑血管疾病二级预防可使20%20%主要冠脉事件19%19%卒中9%9%血管性死亡Lancet 2009; 373: 184960meta分析，入选16项心脑血管二级预防研究，430
8、00人年1010从单一抗血小板到双联抗血小板时代对ACSACS等严重血管事件高危以及行PCIPCI患者，单一抗血小板治疗尚不足够，继20012001年CURECURE研究公布起，ACSACS治疗进入了阿司匹林联合ADPADP抑制剂的双联抗血小板研究历程阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷主要终点累积发生率随访时间（月）n=12562，NSTE-ACS患者，出现症状后24小时内与阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治疗312个月，主要终点为心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中N Engl J Med 2001;345:494-502.20%20%心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中风险1111新型抗血小板
9、药物出现为心脑血管疾病抗栓治疗再添利器Drugs 2012; 72 (16): 2087-2116替格瑞洛坎格雷洛* *普拉格雷氯吡格雷直接作用药物前体血小板内血小板外ADP受体1.起效慢，常规剂量约5日起效2.部分患者存在氯吡格雷代谢不良的现象3.与PPI可能有药物相互作用4.不可逆的与P2Y12受体结合，需长时间停药才能清除其影响目前临床常用的ADPADP受体拮抗剂（氯吡格雷），虽然疗效肯定，但使用上有一定的局限性：促使研发出不经/ /较少经体内代谢或可逆的与P2Y12受体结合的抑制剂，丰富了临床抗血小板治疗选择肠内吸收肠内吸收无活性代谢物酯酶肝脏CYP代谢肝脏CYP代谢肝脏CYP代谢可逆
10、的结合可逆的结合*目前只能经静脉使用1212但新型抗血小板药物也是一把双刃剑N Engl J Med 2007;357:2001-15.N=13608，中高危ACS患者，计划行PCI，在阿司匹林基础上随机予普拉格雷或氯吡格雷治疗TRITON-TIMI 38TRITON-TIMI 38研究提示，尽管新型抗血小板药物较氯吡格雷抗血小板疗效更佳，但大出血风险也显著增加，临床使用应更为谨慎疗效终点：心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中安全性终点：大出血终点事件发生率，%1313CHANCECHANCE研究开启双联抗血小板在小卒中/TIA/TIA急性期和二级预防早期的探索阿司匹林75mg/d
11、氯吡格雷单药治疗期首剂：氯吡格雷300 mg小卒中/TIA发作后24h内氯吡格雷+阿司匹林第1天第21天3个月氯吡格雷75 mg/d首剂：阿司匹林75300 mg40岁小卒中指非致残性脑卒中，NIHSS评分3分实际双抗治疗期出于双抗出血风险较高的考虑，双抗组在治疗21天时停止使用阿司匹林n=5170疗效比较：双抗组90天时卒中（缺血和出血）发生率显著低于阿司匹林单药组，相对风险降低32%(HR=0.68, P .001) 安全性比较：两组严重出血风险相似，均为0.2%双抗组轻度出血发生率高于阿司匹林单药组（1.2% vs 0.7%）TIA:短暂性脑缺血发作指伴有局灶症状的短暂的脑血液循环障碍，
12、症状和体征在24小时内消失。1414抗血小板治疗已成为欧美心脑血管病指南更新最频繁的领域之一血栓形成是心脑血管疾病的共同病生理特征，抗血小板治疗是的基础治疗之一新型抗血小板药物不断问世，其在冠心病治疗中的地位尚有争议普拉格雷替格瑞洛PCI抗血小板治疗选择及时长争论仍是临床热点问题临床证据不断丰富冠心病、TIA、脑卒中急性期和二级预防抗栓相关大型临床研究和后续分析不断公布各指南对抗血小板治疗进行持续更新1515欧美STEMISTEMI指南抗血小板治疗之“变”与“不变”1616欧美NSTEMI/UA NSTEMI/UA 指南抗血小板治疗之“变”与“不变”1717欧美指南对卒中/TIA/TIA抗血小
13、板治疗推荐的“变”与“不变”1818抗血小板治疗走过4040年：阿司匹林被证实具有更全面的心血管保护作用血小板激活活化的白细胞粘附分子/炎性因子内皮功能障碍生成活性氧自由基氧化应激加速动脉粥样硬化进程平滑肌增殖炎细胞趋化阿司匹林动脉粥样硬化病生理改变阿司匹林J Atheroscler Thromb, 2005;12: 185190.阿司匹林抗血小板外获益内皮保护抗炎抗氧化应激抗血管重构1919抑制血小板激活抑制血管炎症因子抗氧化应激保护血管内皮功能促进NO释放抑制平滑肌细胞增殖逆转血管重构减少斑块面积稳定斑块减少心血管事件心肌梗死卒中心血管死亡阿司匹林阿司匹林高血压/糖尿病/血脂异常/吸烟/肥
14、胖/早发冠心病家族史/50岁以上阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程是CVDCVD全面获益的基础2020反观我国抗血小板二级预防治疗现状Lancet. 2011 Oct 1;378(9798):1231-43.抗血小板药物使用率（%）我国部分农村及城市社区抗血小板药物的使用情况虽优于南亚、非洲等地，但与北美、欧洲、南美、中东还有一定的差距PUREPURE研究入选3个高收入国家、7个中等偏上收入国家、3个中等偏下收入国家和4个低收入国家的628个城市和农村社区共入选153 996例成年受试者。2121即使是三甲医院抗血小板使用率、规范程度也不理想王拥军.缺血性脑卒中患者二级预防中抗血栓药物使用现况调查
15、.中华老年心脑血管病杂志.2006,5.N=607，缺血性脑卒中患者，某三甲医院神经内科调查结果26.9%26.9%未接受任何抗栓治疗34.7%34.7%阿司匹林剂量40 mg2222依据指南推荐, ,规范抗血小板治疗可显著改善我国冠心病预后中国31省市ST段抬高型ACS住院患者治疗现状分析北京大学学报.2011,43(3):440阿司匹林受体阻滞剂ACEI再灌注治疗住院期间死亡风险降低60%60%70%70%中国冠心病二级预防架桥工程研究协作组;全国三级医院及二级医院各32家,n=3233STE-ACS住院期间死亡多因素回归分析2323总结抗血小板治疗已经历了4040年，抗血小板从单一到双联
16、抗血小板策略，已成为心脑血管二级预防的基础治疗手段从阿司匹林到新型抗血小板药物，抗栓作用越来越显著，但同时出血风险也在增加，权衡出血与抗栓的获益是临床医生的面临的新问题抗血小板药物需遵循指南推荐，提高心脑血管二级预防抗血小板使用率并规范其应用，使心脑血管患者获益最大化2424阿司匹林肠溶片简要处方详细处方资料请参阅药品说明书。本简要处方资料仅供医学药学专业人士阅读。【药品名称】通用名：阿司匹林肠溶片【成份】主要成分：阿司匹林【性状】本品为白色肠溶包衣片，除去包衣后显白色。【规格】100mg【适应症】降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（TIA
17、）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。【用法用量】预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低TIA及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后：每天100-300mg；降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险：每天100mg。【不良反应】上下胃肠道不适，罕见的胃肠道炎症、胃十二指肠溃疡。非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔；过敏反应包括哮喘症状，轻度至中度的皮肤反应
18、；极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高。【禁忌症】对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾、肝、心功能衰竭；与氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三个月。【注意事项】下列情况时使用阿司匹林应谨慎：对止痛药/抗炎药/抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应；胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史；与抗凝药合用；对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险；肝功能损害；阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应；由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数
19、天，可能导致手术中或手术后增加出血。【贮藏】密封、在25以下保存。【包装】铝塑包装。30片/盒【有效期】60个月【执行标准】进口药品注册标准JX20120237【进口药品注册证号】H20130192【药品批准文号】国药准字J20130078【生产企业】BayerS.p.A.【修改日期】2013年06月25日2525谢 谢 2626BackupBackup2727延伸讨论心脑血管二级预防策略未来发展趋势是什么？ 我国心脑血管二级预防抗血小板治疗现状亟待改善，如何贯彻指南推荐的规范使用？2828PLATOPLATO研究: :新型抗血小板药物的优势主要终点发生率(%)氯吡格雷替格瑞洛月在阿司匹林基础上，替格瑞洛显著降低ACS患者PCI术后1年内血管源性死亡、心肌梗死或卒中风险N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.2929
