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1、肿瘤肿瘤 tumor neoplasiatumor neoplasia肿 瘤 的 概 念 肿瘤瘤是是机机体体在在各各种种致致瘤瘤因因素素作作用用下下，局局部部组织细胞胞的的基基因因发生生改改变，导致致异异常常增增生生而而形形成成的的新新生物生物，通常形成局部，通常形成局部肿块。 正常正常细胞核内胞核内DNA，密，密码的基因除完成的基因除完成细胞功能外，尚有潜在胞功能外，尚有潜在调控控细胞生胞生长的基因的基因原癌基因原癌基因（pro-oncogene）、）、抑制抑制细胞增胞增殖的基因殖的基因、细胞胞DNA损伤后能后能进行修复的行修复的DNA修复基因修复基因(DNA repair gene)和和细
2、胞胞DNA损伤后不能修复的后不能修复的凋亡基因凋亡基因(apoptotic gene)维持正常持正常细胞生胞生长、分、分化和化和稳定的定的遗传性状。性状。 肿瘤瘤发生是致瘤因素作用于生是致瘤因素作用于细胞核内胞核内DNA，使，使遗传密密码发生改生改变，使某些，使某些细胞的胞的调控基因或控基因或癌基因癌基因（oncogene）、）、肿瘤抑制瘤抑制基因基因(tumor suppressor gene, TSG)、凋凋亡基因亡基因(apoptotic gene)和和DNA修复基因修复基因(DNA repair gene)异常表达，使正常异常表达，使正常细胞胞转化化为肿瘤瘤细胞。胞。 一、肿瘤的异常增
3、生肿瘤的增生与非瘤的增生与非肿瘤性增生的区瘤性增生的区别：炎症、炎症、损伤时增生的增生的组织是适是适应机体的需机体的需要，当病因消除后，要，当病因消除后，组织的的结构、功能可恢复正构、功能可恢复正常，增生就停止了。常，增生就停止了。肿瘤瘤组织生生长旺盛，呈旺盛，呈持持续性性(continous)、自主性生自主性生长(self-renewal)，与机体不，与机体不协调，即，即使致瘤因素停止刺激，仍保持自主性生使致瘤因素停止刺激，仍保持自主性生长。与整个机体不协调与整个机体不协调相对无止境的旺盛生长相对无止境的旺盛生长非非肿瘤性增殖特点：瘤性增殖特点：1 1、多克隆性、多克隆性(polyclona
4、l)2 2、反、反应性增生，是机体需要的，性增生，是机体需要的，对机体有利机体有利; ;3 3、增殖的、增殖的细胞或胞或组织能能够分化成熟分化成熟; ;4 4、原因消除后不再、原因消除后不再继续增生增生; ; 一般一般说机体内各种机体内各种组织的的细胞均可胞均可发生生肿瘤。瘤。不同不同组织的的细胞胞发生生肿瘤的潜能不瘤的潜能不同。一般同。一般说成熟度低、增殖能力成熟度低、增殖能力强的的细胞成分，更容易胞成分，更容易发生生肿瘤。瘤。 二肿瘤的生瘤的生长与与扩散散一）、生一）、生长方式：方式：1 1、Expansive growth（膨（膨胀性生性生长）2 2、Infiltrative growt
5、h（浸（浸润性生性生长）3 3、Exophytic growth（外生性生（外生性生长） 二）、二）、肿瘤的生瘤的生长速度速度 分分化化：细胞胞成成熟熟的的过程程；一一般般说，良良性性肿瘤瘤分分化化好，生好，生长缓慢；而慢；而恶性性肿瘤分化差，生瘤分化差，生长较快。快。 倍倍增增时间（Doubling time）：即即肿瘤瘤细胞胞增增加加一倍所需要的一倍所需要的时间( (细胞增殖周期？）；胞增殖周期？）； 生生长分分数数：细胞胞群群体体中中处于于增增殖殖状状态（S S、G2、M M）的）的细胞比例；胞比例；细胞胞丢失：坏死和失：坏死和凋亡凋亡；血管形成血管形成：营养的供养的供应；Growth
6、fraction（生（生长分数）分数）l处于增殖状于增殖状态（S S、G2、M M）的）的细胞比例胞比例l生生长最旺盛的最旺盛的肿瘤瘤增殖指数也增殖指数也仅有有20%左右。左右。l恶性性肿瘤生瘤生长分数分数高；良性高；良性肿瘤生瘤生长分数低；分数低；细胞增殖周期细胞增殖周期: 是指细胞从一次分裂结束开始生长，是指细胞从一次分裂结束开始生长，到下一次分裂结束所经历的过程。细胞增殖周期可分到下一次分裂结束所经历的过程。细胞增殖周期可分为两个时期，即间期和分裂期。为两个时期，即间期和分裂期。 细胞胞间期包括期包括G1、S S和和G2期：期：G1期期：DNA复制前的准复制前的准备阶段，段，合成蛋白、糖
7、合成蛋白、糖类、脂脂类等，但不合成等，但不合成DNA，是，是细胞的最初生胞的最初生长期。决定期。决定G1期向期向S S期期转换的特定的特定时期称起始点（或限制点，或期称起始点（或限制点，或检验点），受内外多种因素的控制。点），受内外多种因素的控制。进入入G1期的期的细胞有三种胞有三种结局：局：连续分裂分裂细胞胞，在在细胞周期中胞周期中连续运运转因而又称因而又称为周期周期细胞，如表皮胞，如表皮生生发层细胞、部分骨髓胞、部分骨髓细胞。胞。休眠休眠细胞胞暂不分裂不分裂，但在适当的刺激下可重新但在适当的刺激下可重新进入入细胞周期，称胞周期，称G0期期细胞，如淋巴胞，如淋巴细胞、肝胞、肝细胞等。胞等。不
8、分裂不分裂细胞胞，指不可，指不可逆地脱离逆地脱离细胞周期，不再分裂的胞周期，不再分裂的细胞，又称胞，又称终端端细胞，胞，如如红细胞、神胞、神经、肌肉、多形核、肌肉、多形核细胞等等。胞等等。S S期期：DNA合成，在真核生物合成，在真核生物DNA与与组蛋白蛋白结合，形成核小体合，形成核小体, ,以核小体以核小体为单位位进行复行复制。持制。持续时间大大约7 78 8小小时。 G2期期：DNA复制完成后的准复制完成后的准备阶段：段：合成合成大量蛋白大量蛋白质，能否，能否进入入M M期，期，受受G2期期检验点点的控制，的控制，历时较短而恒定，哺乳短而恒定，哺乳动物物细胞一胞一般般为1 11.5小小时。
9、细胞分裂期即胞分裂期即M M期：期：从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶段，从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶段，它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征，它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征，可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。前期前期：染色：染色质逐逐渐凝集形成一定数目和形状的染色体，凝集形成一定数目和形状的染色体，核膜及核仁逐核膜及核仁逐渐解体消失；在解体消失；在间期复制的中心体分开，期复制的中心体分开，逐逐渐向向细胞的两极移胞的两极移动；每个中心体的周；每个中心体的周围出出现很多放很多放射状的射状的细丝，
10、两个中心体之，两个中心体之间的的细丝连接形成接形成纺锤体，体，这些些细丝即是微管即是微管结构。构。 中期中期：染色体高度凝集，并集中排列在细胞的中染色体高度凝集，并集中排列在细胞的中部平面上，形成赤道板。部平面上，形成赤道板。后期后期： 染色体在着染色体在着丝点点处完全分离，各自成完全分离，各自成为染色染色单体，两体，两组染色染色单体受体受纺锤丝牵引，分引，分别向向细胞两极移胞两极移动。与此同。与此同时，细胞向两极伸胞向两极伸长，中部的，中部的细胞胞质开始开始缩窄，窄，细胞膜内陷。胞膜内陷。 两个中心体已移到细胞的两极，纺锤体更明显，纺锤两个中心体已移到细胞的两极，纺锤体更明显，纺锤丝与每个染
11、色体的着丝点相连丝与每个染色体的着丝点相连。 末期末期：染色体逐渐解螺旋恢复为染色质纤维；核仁和核膜重新出现，形成新的胞核；细胞中部继续缩窄变细，最后断裂形成两个子细胞，完成有丝分裂;子细胞即进入下一周期的间期。细胞周期调控1、细胞周期检验点：细胞要分裂，必须正确复制DNA、合成足够的蛋白（细胞器、骨架等）和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。细胞周期的运行，是在一系列称为检验点（check point）的严格检控下进行的，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。细胞周期检验点由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成。细胞周期检验点G1
12、/S检验点:控制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？S期检验点：DNA复制是否完成？G2/M检验点：是决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？中-后期检验点（纺锤体组装检验点）：任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。2、细胞周期蛋白激酶（CDK):与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性,可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应，使细胞周期的不断运行。CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎。发现的CDK在动物中有7种。各种CDK分子均含有一段相似的激
13、酶结构域即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。3、细胞周期蛋白激酶抑制剂（CKI):对细胞周期起胞周期起负调控作用控作用; ;CKI分分为两大家族两大家族: : Ink4(Inhibitor of cdk 4)，如如P16、P15、P18c和和P19，特异性抑制特异性抑制cdk4cyclin D1、cdk6cyclin D1复合物。复合物。Kip(Kinase inhibition protein)：包括、：包括、P27、P57等，能抑制大多数等，能抑制大多数CDK的激的激酶活性活性; ;4、细胞周期蛋白cyclin:周期蛋白激活CDK的作用,决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推
14、动细胞周期的前进;在脊椎动物中为A1-2、B1-3 、C、D1-3、E1-2、F、G、H等;分为G1型、G1/S型、S型和M型4类；各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。不同类型的周期蛋白激激酶复合体复合体脊椎脊椎动物物CyclinCDKG1-CDKCyclin D*CDK4 、6G1/S-CDKCyclin ECDK2S-CDKCyclin ACDK2M-CDKCyclin BCDK1(CDC2)* D1-3，各亚型cyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4
15、、CDK6结合成复合物；进而使下游的蛋白质如Rb磷酸化；磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclin E、A和CDK1的基因。在G1-S期，cyclin E与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。在G2-M期，cyclin A、cyclin B与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。细胞周期的时间细胞周期的时间细胞周期和增殖：胞周期和增殖：1 1、流式、流式细胞胞仪检测不同不同细胞周期的比例；胞周期的比例；2 2、免疫、免疫组化化检测Ki67或或PCNA可以反可以反应细
16、胞增殖状胞增殖状态；细胞胞丢失失坏死凋亡坏死凋亡凋亡：是凋亡：是细胞的程序性死亡；胞的程序性死亡；vv由体内外某些因素触由体内外某些因素触发细胞内胞内预存的死亡存的死亡程序程序所所导致致细胞的胞的主主动死亡死亡过程程; ;vv保障保障细胞正常胞正常遗传形状形状稳定的基定的基础；vv组织胚胎胚胎发育育 、成体、成体组织器官的激素撤退器官的激素撤退 、成熟、成熟细胞的更胞的更换 、自身免疫性疾病、自身免疫性疾病, ,肿瘤瘤过程程区区别点点细胞凋亡胞凋亡细胞坏死胞坏死起因起因生理或病理性生理或病理性病理性病理性变化或化或剧烈烈损伤范范围单个散在个散在细胞胞大片大片组织或成群或成群细胞胞细胞膜胞膜保持
17、完整，一直到形成凋亡小保持完整，一直到形成凋亡小体体破破损染色染色质凝聚在核膜下呈半月状凝聚在核膜下呈半月状呈絮状呈絮状细胞器胞器无明无明显变化化肿胀、内、内质网崩解网崩解细胞体胞体积固固缩变小小肿胀变大大凋亡小体凋亡小体有，被有，被邻近近细胞或巨噬胞或巨噬细胞吞胞吞噬噬无，无，细胞自溶，残余碎片胞自溶，残余碎片被巨噬被巨噬细胞吞噬胞吞噬基因基因组DNA有控降解，有控降解，电泳泳图谱呈梯状呈梯状随机降解，随机降解，电泳泳图谱呈涂呈涂抹状抹状蛋白蛋白质合成合成有有无无调节过程程受基因受基因调控控被被动进行行炎症反炎症反应无，不无，不释放放细胞内容物胞内容物有，有，释放内容物。放内容物。凋亡细胞的
18、主要特征是：染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症；凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止；核酸内切酶活化，导致染色质DNA在核小体连接部位断裂，形成约200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状；凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。细胞凋亡激活和执行蛋白Caspase 家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，相当于线虫中的ced-3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶。特点：酶活性依
19、赖于半胱氨酸残基的亲和性；总是在天冬氨酸之后切断底物，所以命名为caspase（cysteine aspartate-specific protease）都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。按功能分类：执行蛋白如caspase-3、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡；启动蛋白如caspase-8、9，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。凋亡凋亡执行蛋白行蛋白Caspase3、6 6和和7 7的功能的功能1）可激活核酸酶CAD（cas
20、pase-activated Dnase),CAD能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。正常情况下CAD存在于胞质中，并且与抑制因子ICAD/DFF-45蛋白结合，不能进入细胞核。活化的Caspase可以降解ICAD/DFF-45，释放出CAD，使它进入细胞核降解DNA。2）分解或剪切关键性细胞基质包括细胞骨架的结构蛋白，核蛋白如DNA修复酶。凋亡启凋亡启动蛋白蛋白Caspase 8和和9 9的活化的活化调控控1）受凋亡受体信号通路的激活：2）受凋亡酶活化因子的激活3）细胞中还具有caspase的抑制因子，称为IAPs（inhibitors of apoptosis
21、proteins），属于一个庞大的蛋白家族。它们能通过BIR结构域（baculovirus IAP repeats domain）与caspase结合，抑制其活性，如XIAP。诱导细胞凋亡的因素：胞凋亡的因素：l死亡受体死亡受体；l离子照射；离子照射；l病毒攻病毒攻击；l细胞胞应激：激：生生长因子或血清缺乏因子或血清缺乏氧自由基等；氧自由基等；lT T淋巴淋巴细胞胞释放的毒放的毒性性颗粒粒TNF (tumour necrosis factor) TNFR1 (Tumour Necrosis Factor Receptor-1) DD (death domain） TRAF2 (TNF-asso
22、ciated factor 2) TRADD （TNFR-associated death domain）TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) FADD (Fas-associated death domain) DED (death effecter domain) DISC (Death Inducing Signaling Complex) RAIDD (RIP-associated ICH-1 / CED-3 homologous protein with a death domain) CARD (caspase recruitm
23、ent domain) AIF (apoptosis inducing factor) Apaf-1 （apoptotic protease activating factor-1 ）IAPs（inhibitors of apoptosis proteins）BIR结构域（baculovirus IAP repeats domain） 1、死亡受体 细胞表面凋亡受体通过与细胞外特异性配体结合，激活caspase系列反应，传送凋亡信号。凋亡受体是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的跨膜蛋白，包括：肿瘤坏死因子受体1 （TNFR 1）Fas又称APO-1/CD95 receptor死亡受体4（D
24、R4）/肿瘤坏死因子凋亡诱导配体受体1(TRAIL R1）和死亡受体5（DR5）/TRAIL R2）诱饵受体(Decoy receptor)即（TRAIL R3/DcR1、TRAIL R4/DcR2、).它们的配体属于TNF家族。1 1）肿瘤坏死因子受体瘤坏死因子受体1 1（TNFR-1)诱导的凋亡信号：的凋亡信号：TNF由由T T淋巴淋巴细胞和活化的巨噬胞和活化的巨噬细胞胞产生生；TNF与与TNFR1结合，通合，通过受体受体分子的死亡分子的死亡结构域的相互构域的相互识别与适配子与适配子TRADD结合合, ,继而征集而征集TRAF2 2的的结合，合，导致致NF-kB 和和 JNK/Ap-1 通
25、路活化；通路活化；TRADD还可与可与FADD结合合继而而活化活化caspase 8;2 2）由）由Fas和其配体介和其配体介导的凋亡信号：的凋亡信号：Fas具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称具有三个富含半胱氨酸的胞外区和一个称为死亡死亡结构域的胞内区。构域的胞内区。Fas的配体的配体FasL与与Fas结合后，合后，Fas三聚化使胞三聚化使胞内的内的DD区构象改区构象改变，然后与接，然后与接头蛋白蛋白FADD的的DD区区结合，而后合，而后FADD的的N N端端DED区（区（death effector domain）就能与）就能与Caspase-8（或（或-10）前体蛋白）前体蛋白结合。合。
26、CD95FADD- caspase 8复合物被称之为DISC (Death Inducing Signaling Complex. )引起引起caspase-8、10通通过自身剪激活，它自身剪激活，它们启启动caspase的的级联反反应，使，使caspase-3、-6、-7激活。激活。2、凋亡酶激活因子1（Apaf-1)（apoptotic protease activating factor-1） 1）含有3个结构域：CARD（caspase recruitment domain）结构域，能召集caspase-9；ced-4 同源结构域，能结合ATP/dATP；C 端结构域，含有色氨酸/天冬
27、氨酸重复序列，当细胞色素c的结合到这一区域后，能引起Apaf-1多聚化而激活。2 2）Apaf-1具有激活Caspase-3的作用，而这一过程又需要细胞色素c c（Apaf-2）和caspase-9（Apaf-3）参与。Apaf-1/细胞色素c复合体与ATP/dATP结合后，Apaf-1就可以通过其CARD结构域召集caspase-9，形成凋亡体(apoptosome），），激活caspase-3，启动caspase级联反应。3、线粒体细胞应激反应或凋亡信号能引起线粒体细胞色素c释放,细胞色素c能与Apaf-1、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体，然后召集并激活caspase-
28、3，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。细胞色素是通过线粒体PT孔和线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PT孔（permeability transition pore）：）：主要由位于内膜的腺苷转位因子（Adenine nucleotide translocator，ANT）和位于外膜的电压依赖性阴离子通道（Voltage dependent anion channel VDAC）等蛋白所组成，PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素c释放由线粒体释放的凋亡相关蛋白：细胞色素c：与Apaf、caspase-9前体、ATP/dATP形成凋亡体，启动Caspase途径；Smac
29、 蛋白（second mitochondria-derived activator of caspase）：能通过N端的几个氨基酸与IAPs（凋亡抑制蛋白）的BIR结构域结合，从而解除IAP对caspase的抑制；凋亡诱导因子(AIF）：引起核固缩和染色质断裂；核酸内切酶G (Endo G)：可以使DNA片段化。4 4、Bcl-2家族家族Bcl-2为凋亡抑制基因，现已发现至少19个同源物，它们通过控制线粒体中细胞色素c等凋亡因子的释放调节凋亡过程。Bcl-2家族成员都含有1-4个Bcl-2同源结构域(BH1-4)，和和一个羧端跨膜结构域(transmembrane region,TM)。其中B
30、H4是抗凋亡蛋白所特有的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可将Bcl-2基因家族分为两类：抗凋亡蛋白如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；促进凋亡的如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。TM为跨膜跨膜结构域；构域；BH1和和BH2为空形成空形成结构域；构域；BH3和和BH4为调节结构域；构域；BH4是抗凋亡结构域，BH3是促进凋亡的结构域。Bcl-2蛋白主要定位于线粒体外膜，它拮抗促凋亡蛋白的功能。而大多数促凋亡蛋白则主要定位于细胞质，一旦细胞受到凋亡因子的诱导，它们可以向线粒体转位，通过寡聚化在
31、线粒体外膜形成跨膜通道,或者开启线粒体的PT孔,导致线粒体细胞色素C释放，激活caspase,导致细胞凋亡。Bcl-2家族的促凋亡作用家族的促凋亡作用: :Bcl-2家族蛋白对于线粒体PT孔的调节作用：促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放，从而促进凋亡。Bax在线粒体外膜形成跨膜孔，导致细胞色素C C和凋亡诱导因子（AIF)流出线粒体外；胞质中的促凋亡蛋白可通过不同的方式被激活，包括去磷酸化，如Bad；被caspase加工为活性分子，如Bid；从结合蛋白上释放出来，如Bim是与微管蛋白结合在一起的。Bcl-2家族蛋白抑制凋亡作用：Bcl-2或Bcl-XL 与Bax
32、或Bad结合阻止跨膜孔形成；Bcl-2、Bcl-xL等则可通过与Bax竞争性地与ANT结合，或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。血管形成（血管形成（Angiogenesis）肿瘤生长的关键因素血管形成的机制：肿瘤细胞产生血管生成因子vascular endothelial growth factor (VEGF)basic fibroblast growth factor (bFGF)肿瘤/间质产生血管生成抑制因子血管生成生成抑制Tumor angiogenesis概念意义过程促血管形成和抑血管形成研究方法和观察指标Concept of angiogenesisAng
33、iogenesis: 从已存在的血管网中新生血管的过程. (视网膜病、损伤和修复；缺血性病变; 肿瘤的生长、浸润和转移)Vascularization: 由血管母细胞生成血管的过程(胚胎发育)意义肿瘤生长: (1) 肿瘤细胞与血管间的距离增加; (2) 血管结构紊乱，缺乏完整性易于塌陷 缺氧为肿瘤的浸润和转移提供条件1.降解血管基底膜和细胞外基质；2.血管内皮细胞增生3.血管内皮细胞移动4.血管内皮细胞分化5.管腔的形成 血管形成是血管形成是恶性性肿瘤生瘤生长、浸、浸润和和转移的必要的生物学基移的必要的生物学基础。 恶性性肿瘤由于生瘤由于生长快，但血管形成慢，快，但血管形成慢，造成供血不足，常
34、易造成供血不足，常易发生坏死、生坏死、溃疡、出血等出血等继发性改性改变。三）三）、肿瘤的进展和异质性 肿瘤的瘤的进展：展：恶性性肿瘤瘤经过一定一定时间的的生生长后，更具侵后，更具侵袭性，同性，同时获得更大的得更大的恶性潜能，性潜能，这一一现象称之象称之为肿瘤的瘤的进展；展；肿瘤的异瘤的异质性：构成性：构成恶性性肿瘤的不同瘤的不同细胞胞亚型具有不同的生物学表型（如浸型具有不同的生物学表型（如浸润、生、生长率、率、转移能力、核型、激素反移能力、核型、激素反应和和对抗抗肿瘤瘤药物的敏感性），物的敏感性），这现象称象称为肿瘤瘤异异质性。性。四）、肿瘤的扩散四）、肿瘤的扩散良良性性肿瘤瘤仅在在原原发部部
35、位位生生长扩大大，而而具具有有浸浸润性性生生长的的恶性性肿瘤瘤，不不仅可可以以在在原原发部部位位继续生生长、蔓蔓延延(direct spread)，而而且且还可可以以通通过各各种种途途径径扩散散到到身身体体其其他部位他部位(metastasis)。1 1、直接、直接扩散：散：肿瘤沿瘤沿组织间隙、淋巴管、隙、淋巴管、血管、神血管、神经束向束向邻近近组织和器官和器官侵侵袭蔓延。蔓延。2 2、转移移肿瘤瘤细胞从原胞从原发部位侵入淋巴管、血部位侵入淋巴管、血管或体腔，被管或体腔，被带到其他部位到其他部位继续生生长，并，并形成与原形成与原发部位部位肿瘤瘤组织学学类型相同的型相同的肿瘤，瘤，这个个过程叫程
36、叫转移移。原。原发部位的部位的肿瘤叫瘤叫原原发瘤瘤， 所形成的新所形成的新肿瘤叫瘤叫继发瘤瘤或或转移移瘤瘤。转移移是是恶性性肿瘤瘤最最本本质的的表表现。良良性性肿瘤瘤不不转移移，只只有有恶性性肿瘤瘤才才发生生转移移。恶性性肿瘤瘤中中，只只有有少少数数肿瘤瘤不不发生生或或很很少少发生生转移移，如如皮皮肤肤的的基基底底细胞癌胞癌、脑的的恶性胶性胶质细胞瘤胞瘤。应当指出当指出，浸浸润是是转移的基移的基础。（1 1）. 淋巴道淋巴道转移移淋淋巴巴道道转移移是是癌癌转移移的的重重要要途途径径，少少数数肉肉瘤瘤如如滑滑膜膜肉肉瘤瘤、恶性性纤维组织细胞瘤也可胞瘤也可发生淋巴道生淋巴道转移。移。淋淋巴巴道道转
37、移移与与淋淋巴巴引引流流的的方方向向相相同同，但但少少数数情情况况下下也也可可发生生跳跳跃转移移或逆行或逆行转移移。瘤瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴液胞侵入淋巴管，随淋巴液进入局部淋巴入局部淋巴结，先聚集在，先聚集在边缘窦，逐，逐渐累及破坏整个淋巴累及破坏整个淋巴结，并可，并可进一步一步转移到下一站引流淋巴移到下一站引流淋巴结，最，最终经胸胸导管管进入体循入体循环。受累的淋巴受累的淋巴结肿大、大、变硬、互相粘硬、互相粘连成成团，切面灰白而干，切面灰白而干燥燥。（2 2） 血道血道转移移血血道道转移移是是肉肉瘤瘤转移移的的重重要要途途径径，少少数数癌癌如如肾细胞胞癌癌、肝肝细胞胞癌癌、肺肺癌癌以以及及
38、其它癌的晚期也其它癌的晚期也发生血道生血道转移。移。肝、肺肝、肺是两个血道是两个血道转移的靶器官。移的靶器官。 肿瘤侵入血管，随血流运行，到瘤侵入血管，随血流运行，到达达远隔器官。隔器官。肿瘤栓子瘤栓子进入入门静脉静脉引起肝引起肝转移；移；进入体静脉引起肺入体静脉引起肺转移；移；进入肺静脉引起全身性入肺静脉引起全身性转移；移；进入胸、腰、盆腔静脉，可通入胸、腰、盆腔静脉，可通过吻吻合支，合支，进入脊椎静脉入脊椎静脉丛引起脊椎、引起脊椎、脑转移。移。（3 3）种植性）种植性转移（移（Seeding）体体腔腔内内器器官官的的肿瘤瘤累累及及到到器器官官的的表表面面时，瘤瘤细胞胞可可脱脱落落并并种种植
39、植到到体体腔腔各各器器官官的的表表面面，形形成成种种植植性性转移移瘤瘤。腹腹腔腔 ( (peritoneal cavity) )、胸胸腔腔( (pleural cavity) )最最常常受受累累，心心包包腔腔、蛛蛛网网膜膜下下腔腔亦亦可可受受累累。常常在在浆膜膜面面形形成成多多数数转移移结节，很很少少侵侵入入器器官官的的深深层，并并常常伴伴血血性性积液液，积液内可液内可查到到肿瘤瘤细胞。胞。三、侵袭和转移的机制三、侵袭和转移的机制 细胞外基胞外基质的浸的浸润 血管血管扩散（散（Vascular dissemination） 肿瘤瘤细胞的回家胞的回家现象（象（Homing）恶性性肿瘤局部浸瘤局部
40、浸润机制机制肿瘤瘤细胞胞间粘附力减少粘附力减少(detachment) 粘附分子粘附分子癌癌细胞与基底膜胞与基底膜紧密附着密附着(attachment)细胞外基胞外基质降解降解(degradation) 蛋白蛋白酶癌癌细胞的移出胞的移出(migration) 阿米巴运阿米巴运动肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞相互分离：胞相互分离：胞相互分离：胞相互分离：上皮粘上皮粘上皮粘上皮粘连连素表达下素表达下素表达下素表达下调调，可降低可降低可降低可降低细细胞相互粘合的能力。另一些胞相互粘合的能力。另一些胞相互粘合的能力。另一些胞相互粘合的能力。另一些肿肿瘤由瘤由瘤由瘤由于于于于连锁连锁素基因的突素基因的突素基因的突素
41、基因的突变变引起分离引起分离引起分离引起分离与基与基与基与基质质成分粘附：成分粘附：成分粘附：成分粘附：肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞与胞与胞与胞与层层粘粘粘粘连连蛋白和蛋白和蛋白和蛋白和纤维连纤维连接蛋白的接蛋白的接蛋白的接蛋白的连连接接接接对对浸浸浸浸润润和和和和转转移有关；移有关；移有关；移有关； 细细胞外基胞外基胞外基胞外基质质降解降解降解降解：在瘤在瘤在瘤在瘤细细胞侵胞侵胞侵胞侵袭边缘袭边缘蛋白蛋白蛋白蛋白酶酶和抗蛋白和抗蛋白和抗蛋白和抗蛋白酶酶之之之之间间的平衡被打破，蛋白的平衡被打破，蛋白的平衡被打破，蛋白的平衡被打破，蛋白酶酶占占占占优优势势。肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞的游走（移胞的游走（移胞的游
42、走（移胞的游走（移动动、迁移）、迁移）、迁移）、迁移）：癌癌癌癌细细胞借胞借胞借胞借助于自身的阿米巴运助于自身的阿米巴运助于自身的阿米巴运助于自身的阿米巴运动动通通通通过过溶解的基底膜的溶解的基底膜的溶解的基底膜的溶解的基底膜的缺缺缺缺损处损处游出。游出。游出。游出。2 2、血管播散、血管播散 进入血液循入血液循环肿瘤瘤细胞容易胞容易遭到宿主免疫防御系遭到宿主免疫防御系统的攻的攻击和破坏。血小板与和破坏。血小板与肿瘤瘤细胞的胞的聚集提高了聚集提高了肿瘤瘤细胞的生存和胞的生存和植入能力。植入能力。粘附分子粘附分子CD44高高水平表达的水平表达的肿瘤易瘤易发生血管外生血管外播散。播散。 3、肿瘤瘤
43、细胞的胞的“回家回家现象象” 肿瘤转移具有器官选择性。如前列腺癌首先转移到骨，支气管源性癌易侵犯肾上腺和脑，而神经母细胞瘤则转移到肝和骨。Why?1. 靶器官的血管内皮细胞表达与肿瘤细胞相结合的配体；2.某些靶器官可能某些靶器官可能释放化学放化学趋化因子，化因子，募集募集肿瘤瘤细胞到达靶器官的部位；如胞到达靶器官的部位；如胰胰岛素素样生生长因子因子I 和和 II；3. 某些情况下，靶器官的某些情况下，靶器官的组织结构或构或环境不适境不适应种植的种植的肿瘤瘤细胞生胞生长；肿瘤瘤转移的分子机制移的分子机制 肿瘤发生的分子基础是癌基因、抑癌基因、凋亡基因和DNA修复基因的改变。目前未发现单独的“转移
44、基因”，对于编码上皮粘连素基因和组织金属蛋白酶的抑制剂基因是否应作为“转移抑制基因”还有争论。在鼠的模型中，低转移潜能细胞株中抑癌基因nm23表达高，而高转移能力细胞株则下降了10倍。在一组乳癌中，有三个或少于三个淋巴结转移的nm23表达高，而淋巴结广泛转移的nm23表达同样降低。四、四、 癌癌变机制机制多因素：物理、化学、生物、多因素：物理、化学、生物、遗传、免、免疫；疫；多基因：癌基因、抑癌基因、凋亡基因、多基因：癌基因、抑癌基因、凋亡基因、调节DNA修复和微修复和微卫星星稳定基定基因因多步多步骤：癌前期病：癌前期病变不典型增生原不典型增生原位位癌癌- -长期期过程；程；一）、多步一）、多
45、步骤：1 癌前期病癌前期病变-Precancerous lesions）是是指指一一类具具有有癌癌变潜潜能能的的良良性性病病变长期期治治疗不不愈愈，可能癌可能癌变。常常见的的癌癌前前病病变有有家家族族性性大大肠腺腺瘤瘤病病、大大肠腺腺瘤瘤( (特特别是是绒毛毛状状腺腺瘤瘤) )、胃胃、膀膀胱胱、外外阴阴、喉喉的的乳乳头状状瘤瘤、慢慢性性萎萎缩性性胃胃炎炎、溃疡性性结肠炎炎、口口腔腔及及外外阴阴的的粘粘膜膜白白斑斑、子子宫颈糜糜烂、病病毒毒性性肝肝炎炎引引起起的的肝肝硬硬化化、纤维囊性乳腺病、皮肤慢性囊性乳腺病、皮肤慢性溃疡等。等。2 2不典型增生（不典型增生（atypical hyperpla
46、sia） 指指上上皮皮的的异异常常增增生生。增增生生的的细胞胞大大小小不不一一，形形态不不一一，核核深深染染，核核分分裂裂像像增增多多，排排列列紊紊乱乱，具具有有异异型型性性。异异型型增增生生又又可可分分为轻度度(mild)、中中度度(moderate)和和重重度度(severe)，重重度异型增生接近原位癌。度异型增生接近原位癌。3 3、原位癌、原位癌是指癌是指癌细胞累及上皮全胞累及上皮全层，但尚未，但尚未发生浸生浸润，基底膜，基底膜还完整的癌。完整的癌。这是最是最早期的癌，是完全可以治愈的。常早期的癌，是完全可以治愈的。常见的的有乳腺小叶原位癌、子有乳腺小叶原位癌、子宫颈原位癌、食原位癌、食
47、管原位癌、乳腺管原位癌、乳腺导管内癌。管内癌。二）多基因：二）多基因：1 1、原癌基因激活（、原癌基因激活（Proto-oncogenes）2 2、抑癌基因失活（、抑癌基因失活（Tumor suppressor genes）3 3、促凋亡和抑凋亡基因的改、促凋亡和抑凋亡基因的改变4 4、调节DNA修复和微修复和微卫星星稳定基因定基因5 5、端粒和端粒、端粒和端粒酶（Telomere and telomerase）6 6、DNA 甲基化（甲基化（methylation）原癌基因（原癌基因（Proto-oncogene）概念概念：广泛存在于生物界各物种：广泛存在于生物界各物种 DNA内，内，对正常
48、正常细胞的生胞的生长起着起着正正调控作控作用用的基因。的基因。原癌基因被激活，原癌基因被激活，转化化为癌基因，癌基因，细胞胞过度增生，形成度增生，形成肿瘤。瘤。原癌基因的激活原癌基因的激活point mutation：点点突突变是是指指基基因因改改变而而导致致单氨基酸的置氨基酸的置换。gene amplification：原原癌癌基基因因扩增增导致致表表达达蛋白的蛋白的过量量产生。生。chromosomal rearrangement：v染染 色色 体体 易易 位位 （ translocation) 和和 倒倒 转（inversion)v导致致基基因因的的重重排排，使使原原癌癌基基因因移移到到
49、其其它它基基因因的的启启动子或增子或增强子附近，造成原癌基因异常表达。子附近，造成原癌基因异常表达。v形成融合基因形成融合基因原癌基因活化的原癌基因活化的结果：果：1、Alteration of gene structure 产生功能异常的蛋白产物2、Alterations of gene regulation 促进生长的原癌基因（正常基因）过表达或不恰当地表达Point mutationP53 point mutation: (missense and nonsense)vMissense mutation: 175,213,245,248,249,273,282 (不同功能的丢失). vN
50、onsense: 碱基的置换提前产生终止密码子,形成截断的无功能蛋白Point mutationRas (12 code) GCC(甘）GTC（缬)，inactivation of GTPase, Ras is constitutively activatedBile duct cancer90%Pancreatic cancer90%Uterus cancer50%Colon cancer50%Thyroid cancer50%lung-cancer30%Chromosomal translocationBurkitt lymphoma: t(8,14)(q24,q32), 25%, t(2
51、,8)(p12,q24),9%, t(8,22)(q24,q11),16%. tanslocation of c-myc to IgH,Ig,Ig result in overexpression.Follicular lymphoma: t(14,18)(q32,q21). Translocation of bcl-2 to near IgHChronic myelogenous leukemia:t(9,22) translocation of c-abl to bcr (Philadelphia Chromosome).Gene amplificationDouble minute or
52、 homogeneous staining regionC-erbB-2 (breast carcinoma)N-myc (neuroblast tumor)PCRPolymerase Chain Reaction ApplicationsDetect gene mutations and deletions: p53, rasDetect gene translocations: bcl-1, bcl-2, ssxt, bcr-abl, pml/rar-a .a .Detect gene rearrangements: TCR (T-cell neoplasm) and Ig heavy c
53、hain (B-cell neoplasms) gene rearrangementsin vitro PCR diagnosis: blood, feces, and urineIn-situ HybridizationTechnique In-situ HybridizationNMYC Duplication (Double minutes) in neuroblastoma In-situ HybridizationMantle cell lymphoma t(11;14): BCL-111q13 detected by YAC 744e7 (Red)14q32 detected by
54、 PAC 998D24 (Green)1411 14t(11;14)t(11;14)Normal ControlDHL-4 Cell LineIn-situ HybridizationFollicular lymphoma t(14;18): BCL-2Green: 14q32Red: 18q2118181814t(14;18)已知癌基因已知癌基因发挥的作用的作用1、生长因子2、生长因子受体3、信号转导蛋白4、核调节蛋白/转录因子5 、细胞周期调节因子cyclin, cyclin-dependent kinase (CDK)Growth factor proteinoncogeneoverex
55、pression Relevant tumorPDGF-sisoverexpression AstrocytomaOsteosarcoma, EGFint-2, hstoverexpression stomach,bladder,Breast, Growth factor receptor EGFR familyerbB1erbB2erbB3overexpressionAmplificationoverexpressionSquamous cell carcinoma of lungBreast,ovary,stomach.breastCSFR-1PDGFRNGFRHGFRFmsKisTrkm
56、etPoint mutationleukemia tyrosine kinase activity RTKRas, EGFR, PDGFR, FGFR, CSF-1R. TGF-RPoint mutationLung,colon, pancreasNon-RTKAbl-bcr, fes/fps, scr, yes, fgrtranslocationCMLALLTransactivator C-myctranslocationBurkitts lymphomaN-mycamplificationNeuroblastomaL-mycamplificationSCLCJun, fos, myb, h
57、if癌基因蛋白癌基因蛋白发挥的作用的作用生长因子与细胞膜上特异受体的结合；生长因子受体的暂时核有限性活化，激活胞浆内侧几个信号转导蛋白；第二信使将信号从胞浆转导至细胞核；核调节因子的诱导核活化，启动DNA转录；细胞进入周期，最终导致细胞分裂；Proteins Encoded by Cancer-related GenesReceptor Types G-protein Coupled Receptors (GPCR)Receptors with Tyrosine Kinase (RTK) - Receptors with Ser/Thr kinase: TGFb b-RCytokine Rec
58、eptorsCell Adhesion Receptors: integrinsAntigen ReceptorsThe G Protein Activation/Inactivation CycleSignaling Pathway of GPCRPolypeptideGrowth Factor ShcGrb2 PreceptortyrosinekinaseSOSRasRafcytoplasmMEKERKCell membraneNon-receptor PTK familyRasRho: Rho, Rac, cdc42 control of cytoskeletal, JNK, p38Ra
59、b: 30 members secretory, endocytic pathwayRan: protein/RNA in/out nucleusARF (ADP ribosylation factor) vesicular trafficking Ras superfamily of GTPaseComplexity of signaling events in cellsMultiple receptors converge on a single G-proteinone receptor couples to more than one G-proteinone G-protein l
60、inks to more than one pathwayMeasured cell functionsComplexity of Signaling CascadesReceptor inputs1. RNAi 2. Expression of suppressing and activating signaling constructs3. Monitoring of internal signaling steps 4. Monitoring of cell functions肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因抗抗癌癌基基因因(antioncogene)，是是一一类对细胞生胞生长起起负调节作用作用
61、的基因。的基因。主要作用是抑制主要作用是抑制细胞的胞的过度增殖。度增殖。丢失失、灭活活或或突突变时，往往往往会会使使细胞胞呈呈恶性生性生长。常常见肿瘤抑制基因瘤抑制基因生生长抑制因子抑制因子 ：BRCA-1 家族性乳腺癌家族性乳腺癌细胞粘合胞粘合调节蛋白：蛋白：DDC 大大肠癌癌 APC 家族性息肉病家族性息肉病信号信号传导调节因子：因子：NF1 神神经纤维瘤病瘤病细胞核胞核转录和和细胞胞Rb 视网膜母网膜母细胞瘤胞瘤周期周期调节因子：因子：WT-1 Wilms瘤瘤 P53 Li-Fraumeni 综合征合征1.Rb基因基因 Rb基基因因是是首首先先从从Retinoblastoma (Rb)中
62、中发现的。的。Rb基基因因定定位位于于13q14，编码分分子子量量为105KD的核蛋白。的核蛋白。调节细胞从胞从G0/G1期期进入入S S期。期。其其突突变可可导致致视网网膜膜母母细胞胞瘤瘤的的发生生，并并与与骨骨肉肉瘤瘤、乳乳腺腺癌癌及及肺肺小小细胞胞癌癌的的发生生关关系系密密切。切。 Kundson二次突变说一个一个细胞要胞要发生两次突生两次突变才能才能变成成肿瘤瘤细胞胞。遗传性性肿瘤的第一次突瘤的第一次突变发生在生殖生在生殖细胞胞，体体细胞胞只要再有一次突只要再有一次突变，即可即可转变为恶性性肿瘤瘤细胞。胞。这种种肿瘤可瘤可遗传，常有家族史常有家族史，年年轻发病，呈多病，呈多发性或双性或
63、双侧性。性。散散发性性肿瘤，二次突瘤，二次突变均需均需发生在同一个生在同一个体体细胞内，因而胞内，因而发病率低，常病率低，常单发，发病病较晚。晚。2.NF1基因基因NF1基因定位于基因定位于17q11.2基因基因产物直接抑制物直接抑制P21蛋白（蛋白（ras）的活性）的活性其其变异异导致神致神经纤维瘤病；瘤病；3.APC基因基因APC基因定位于基因定位于5q21-22编码分子量分子量为300KD的的APC蛋白蛋白该蛋白参与蛋白参与细胞胞连接和信号接和信号传递其其变异可异可导致家族性致家族性结肠腺瘤性息肉病腺瘤性息肉病4. p53 基因基因p53基因定位于基因定位于17q13.1p53蛋白抑制蛋
64、白抑制ras、c-myc等癌基因的等癌基因的转化作用，化作用，调节DNA合成的启始很多人合成的启始很多人类的的实体癌均有体癌均有p53基因的突基因的突变，约70-80%的大的大肠癌有癌有p53基因的突基因的突变DNA repair genesDNA repair genes1 1、Mismatch repair system 错配修复系配修复系统hereditary nonpolyposis colon cancer （HNPCC）congenital genetic defect in one allele 不能修复不能修复DNA复制复制错误2 2、Excision repair syste
65、m 切除修复系切除修复系统着色性干皮病（着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum)皮肤癌皮肤癌发病增加病增加不能修复不能修复 紫外紫外线引起的胸腺引起的胸腺嘧啶二聚体（二聚体（T-T）DNA 甲基化（甲基化（methylation）癌基因的低甲基化癌基因的低甲基化肿瘤抑制基因的高甲基化肿瘤抑制基因的高甲基化一、物理致癌因素1.电离离辐射，包括射，包括 x x线、射射线和和亚原子微原子微粒粒(粒子、粒子、粒子、粒子、质子和中子子和中子) 等均能等均能诱发染色体断裂、移位、基因突染色体断裂、移位、基因突变而增而增加加肿瘤瘤发病率。病率。2.紫外紫外线作用于作用于DNA，引起，引起嘧
66、啶二聚体形二聚体形成，成，长期期过度照射与皮肤度照射与皮肤鳞癌、基底癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。胞癌、黑色素瘤有关。3.长期期吸吸入入石石棉棉纤维粉粉尘，可可引引起起肺肺癌癌、胸胸膜膜间皮瘤。皮瘤。二、化学致癌因素 已已知知的的致致癌癌性性化化学学物物质1000多多种种。可可分分为两两类：直直接接致致癌癌物物和和间接接致致癌癌物物。间接接致致癌癌物物经代代谢产生生最最终致致癌癌物物，通通过亲电子子基基团与与DNA共共价价结合合，引引起起基基因因突突变。化学致癌的多步化学致癌的多步骤过程程部分部分间接致癌物需要不致癌的化接致癌物需要不致癌的化学物学物质协同作用。同作用。大体上分大体上分为激激发
67、和促和促进两个两个阶段。段。1.激激发 ( ( Initiation ) 即激即激发剂（致癌物）引起的不可逆（致癌物）引起的不可逆的的过程，程，细胞胞 DNA受到受到损伤，成，成为潜在癌潜在癌细胞。胞。这些些细胞在促胞在促进剂的的进一步作用下，逐一步作用下，逐渐发展展为癌癌细胞。胞。2 2促促进 （Promotion ) ) 促促进剂，如巴豆油、酚、激素、，如巴豆油、酚、激素、药物，物，本身无致癌性，并不本身无致癌性，并不损伤 DNA，可能在，可能在细胞增殖分化的胞增殖分化的调控水平上控水平上发挥作用，改作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的慢的(10-20年
68、年) )、非特异的、可逆的、非特异的、可逆的过程，因程，因而减少而减少环境中的促境中的促进剂，在癌的防，在癌的防预中很中很有意有意义。三、生物致癌因素1.DNA肿瘤病毒瘤病毒多瘤病毒、乳多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物物发生生肿瘤。目前与人瘤。目前与人类恶性性肿瘤关系密切的主瘤关系密切的主要有人要有人类乳乳头瘤病、瘤病、EB病毒、乙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒。病毒。HPV 子子宫颈和外阴和外阴鳞癌癌E6 灭活活p53蛋白蛋白E7 灭活活Rb蛋白蛋白EBV Burkitt 淋巴瘤淋巴瘤体内体内B-cell 淋巴瘤淋巴瘤 体外体外Ho
69、dgkin 淋巴瘤淋巴瘤t(8，14)移位移位激活激活 c-myc 基因基因鼻咽癌鼻咽癌100%含含EBV DNAHBV 肝肝细胞癌胞癌引起肝引起肝细胞增生胞增生 X-protein 激活原癌基因激活原癌基因灭活活P53 DNA肿瘤病毒致癌的机制：DNA病毒感染病毒感染细胞后出胞后出现两种后果：两种后果：(1) 溶解性感染：病毒溶解性感染：病毒DNA未能被整合未能被整合到宿主的基因到宿主的基因组中，大量的病毒复制中，大量的病毒复制, ,最最终使使细胞死亡胞死亡(2) 病毒基因整合到宿主的病毒基因整合到宿主的DNA：DNA病毒病毒带有有转化基因，使正常化基因，使正常细胞胞转化化为肿瘤瘤细胞。胞。
70、2.RNA肿瘤病毒瘤病毒 人人T T细胞白血病病毒胞白血病病毒(HTLV-1): 嗜嗜CD4 4T T细胞的逆胞的逆转录病毒病毒Tax基基 因因 产 生生 Tax蛋蛋 白白 ， 激激 活活 IL-2,GM-CSFT T细胞多克隆增生胞多克隆增生- 单克隆性克隆性肿瘤瘤转化化1%1%的感染者的感染者发生生T T细胞白血病和淋巴瘤胞白血病和淋巴瘤3.寄生虫寄生虫埃及血吸虫埃及血吸虫膀胱癌膀胱癌日本血吸虫日本血吸虫结肠癌癌华支睾吸虫支睾吸虫胆管胆管细胞癌胞癌四、遗传因素遗传因素在人类肿瘤的发生中所遗传因素在人类肿瘤的发生中所起的作用，有以下几种情况：起的作用，有以下几种情况：1.遗传因素起决定作用：
71、因素起决定作用：家家族族性性腺腺瘤瘤性性息息肉肉病病、视网网膜膜母母细胞胞瘤瘤、神神经纤维瘤瘤病病、肾母母细胞胞瘤瘤、神神经母母细胞胞瘤瘤等等，以以常常染染色色体体显性性的的方方式式进行行遗传。这些些遗传性性肿瘤瘤多多由由肿瘤抑制基因的缺失引起。瘤抑制基因的缺失引起。Adenomatous polyposis of colonNeurofibromatosisRetinoblastoma家族性腺瘤性家族性腺瘤性 息肉病息肉病APC突变突变5q21-22神神经纤维瘤病瘤病缺失缺失视网膜母网膜母细胞瘤胞瘤Rb13q14肾母母细胞瘤胞瘤WT11qNF117q11.2缺失缺失缺失缺失2.遗传因素决定因
72、素决定肿瘤的易感性瘤的易感性单基基因因常常染染色色体体隐性性遗传综合合征征就就属属于于这一一类，患患者者常常伴伴有有某某种种免免疫疫缺缺陷陷、染染色色体体畸畸变或或DNA修修复复功能缺陷。功能缺陷。Bloom综合征合征生生长迟缓皮肤癌皮肤癌阳光阳光过敏性皮疹敏性皮疹白血病白血病免疫功能紊乱免疫功能紊乱 着色性干皮病着色性干皮病智力智力迟钝皮肤雀斑皮肤雀斑样色素沉着色素沉着皮肤皮肤鳞癌癌毛毛细血管血管扩张基底基底细胞癌胞癌Fanconi综合征合征发育障碍育障碍白血病白血病全血全血细胞减少胞减少骨髓瘤骨髓瘤毛毛细血管血管扩张进行性小行性小脑共共济失失调白血病白血病 性共性共济失失调皮肤毛皮肤毛细血
73、管血管扩张淋巴瘤淋巴瘤Xeroderma pigmentosum3.遗传因素和因素和环境因素境因素协同作用，同作用，而而环境因素又起主要作用境因素又起主要作用大大多多数数恶性性肿瘤瘤是是散散发的的，无无家家族族史史，可可能能患患者者的的体体质对致致癌癌因因子子有有易感性易感性，因而因而发生了生了肿瘤瘤。4、免疫因素1).肿瘤的瘤的发生与机体的免疫状生与机体的免疫状态密切相关密切相关 临床床观察察和和动物物实验均均说明明，恶性性肿瘤瘤的的发生生发展展与与机机体体的的免免疫疫状状态密密切切相关。相关。儿儿童童期期免免疫疫系系统不不成成熟熟，老老年年人人免免疫疫功功能能 减减退退，这两两个个年年龄组
74、肿瘤瘤的的发病病率率均均高高于于其其他年他年龄组。胸胸腺腺摘摘除除动物物和和胸胸腺腺先先天天发育育不不良良患患者者, ,由由于于细胞免疫缺陷胞免疫缺陷, ,恶性性肿瘤瘤发病率升高。病率升高。原原发性性和和继发性性免免疫疫缺缺陷陷患患者者，淋淋巴巴造造血血系系统恶性性肿瘤瘤发病病率率上上升升。大大剂量量化化疗、放放疗、免免疫疫抑抑制制剂的的使使用用，可可能能降降低低了了机机体体的的免免疫疫监视功功能能，引引起起肿瘤瘤发生生。如如艾艾滋滋病病患患者者由由于于免免疫缺陷，伴疫缺陷，伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤很常肉瘤和淋巴瘤很常见。机机体体免免疫疫功功能能增增强，肿瘤瘤可可自自行行消消退退，如如神神
75、经母母细胞胞瘤瘤、恶性性黑黑色色素素瘤瘤、绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌等等均有少数自行消退的均有少数自行消退的报告。告。癌癌组织内内及及周周围有有大大量量淋淋巴巴细胞胞浸浸润的的患患者者和和引引流流淋淋巴巴结内内大大量量窦组织细胞胞增增生生患患者者，预后后较好。好。2).机体抗机体抗肿瘤的免疫效瘤的免疫效应细胞免疫和体液免疫均参与抗胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的瘤的免疫效免疫效应，但以，但以细胞免疫胞免疫为主。主。体液免疫在破坏、溶解体液免疫在破坏、溶解肿瘤瘤细胞方面胞方面也有一定作用。也有一定作用。在在肿瘤免疫中，主要有三种瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：胞起作用： T T淋淋巴巴细胞胞：在在肿瘤瘤免免疫疫中中起起主主要要作作用用，肿瘤瘤抗抗原原致致敏敏的的淋淋巴巴细胞胞，通通过抗抗体体依依赖细胞胞毒毒的的作作用用，杀伤肿瘤瘤细胞。胞。 NK细胞胞：具具有有Fc受受体体的的非非T T非非B B的的一一种种特特殊殊淋淋巴巴细胞胞系系，此此类淋淋巴巴细胞胞无无需需预先先致致敏敏即即可可杀伤肿瘤瘤细胞。胞。 巨巨噬噬细胞胞：通通过致致敏敏T T淋淋巴巴细胞胞释放放的的细胞胞因因子子作作用，运用，运动到到肿瘤周瘤周围杀伤肿瘤瘤细胞。胞。运运用用IL-2在在体体外外激激活活NK细胞胞后后，再再输回回患患者者体体内内，肿瘤可瘤可发生部分或全部消退。生部分或全部消退。
