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1、糖尿病新进展糖尿病新进展.糖尿病热点回顾糖尿病热点回顾提纲改善胰岛微环境治疗糖尿病改善胰岛微环境治疗糖尿病糖尿病冠心病患者治疗糖尿病冠心病患者治疗性激素与糖尿病性激素与糖尿病含糖饮料与糖尿病含糖饮料与糖尿病糖尿病与肿瘤糖尿病与肿瘤改善胰岛微环境治疗糖尿病改善胰岛微环境治疗糖尿病胰岛胰岛细胞代谢细胞代谢v胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽胰腺来源于胚胎时期胰腺背段和腹部胚芽v胰岛胰岛细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡v成年胰岛正常成年胰岛正常细胞是缓慢更新的组织，大鼠增生率细胞
2、是缓慢更新的组织，大鼠增生率3%左左右，其目的对抗右，其目的对抗细胞的正常丧失、体重的增加和胰岛素细胞的正常丧失、体重的增加和胰岛素抵抗的功能性负担抵抗的功能性负担v胰岛胰岛细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，细胞质量动力学变化受代谢因素的影响，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，通过其新生或再生、凋亡或坏死保持动态平衡，而当凋亡占优势时而当凋亡占优势时,细胞急剧减少细胞急剧减少, ,功能缺陷功能缺陷, ,导导致致2 2型糖尿病的发生。型糖尿病的发生。v阻止阻止细胞破坏、促进细胞破坏、促进细胞再生长是治疗糖尿细胞再生长是治疗糖尿病的重要措施。病的重要措施。胰岛微环境胰岛微环境v葡萄糖毒性
3、葡萄糖毒性v血管内皮细胞功能紊乱血管内皮细胞功能紊乱v炎症因子炎症因子胰岛胰岛细胞细胞 凋亡凋亡v脂代谢紊乱脂代谢紊乱v氧化应激氧化应激(线粒体、内质网）线粒体、内质网）v胰淀粉素胰淀粉素恢复恢复细胞数量细胞数量v改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍改善胰岛素抵抗：噻唑烷二酮、二甲双胍调脂、降压调脂、降压v早期胰岛素治疗早期胰岛素治疗v抗氧化应激抗氧化应激vGLP-1及类似物及类似物vPDX-1v干细胞移植干细胞移植v其它移植其它移植骨髓干细胞移植骨髓干细胞移植v来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中来源于骨髓的干细胞在患者胰岛微环境中可促进内源性可促进内源性细胞团的再生细胞团的再生Case1男
4、,46,病史4年,BMI 25.6 其母有DM口服药胰岛素格化止0.5tid，拜唐苹 50mg tid,文迪亚 4mg qdR 4u 4u 4u，来得时12u格化止0.25tid，拜唐苹 50mg tid,文迪亚 4mg qd来得时12u拜唐苹 50mg tid,文迪亚 4mg qd来得时14u拜唐苹 50mg tid,文迪亚 4mg qd来得时10u拜唐苹 50mg bid,文迪亚 4mg qd来得时10u文迪亚 4mg qd停文迪亚 4mg qd停C-Peptide Levels and Insulin IndependenceFollowing Autologous Nonmyeloab
5、lativeHematopoietic Stem Cell Transplantationin Newly Diagnosed Type 1 Diabetes MellitusJAMA. 2009;301(15):1573-1579糖尿病冠心病患者治疗糖尿病冠心病患者治疗A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetesand Coronary Artery DiseaseFirst hypothesis was that prompt revascularization (either surgical or catheter-based)
6、 would reduce long-term rates of death and cardiovascular events, as compared with medical therapy alone. Second hypothesis was that a strategy of insulin sensitization (with a targetlevel for glycated hemoglobin of less than 7.0%) would reduce long-term rates of death and cardiovascular events, as
7、compared with a strategy of insulin provisionNEnglJMed2009;360:2503-15.性激素与糖尿病性激素与糖尿病Sex HormoneBinding Globulin andRisk of Type 2 Diabetes in Women and MenHormonebinding globulin(SHBG) was thought to be the binding of circulating hormonesSHBG may directly mediate cell-surface signaling, cellular de
8、livery maintenance of glucose homeostasis.StudyPopulationThe Womens Health Study, begun in 1993, is a randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-by-2 factorial study of low-dose aspirin and vitamin E for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer in 39,876 female health profess
9、ionals in the United States who, at enrollment, were 45 years of age or older and did not have diabetes, During a 10-year follow-up periodConclusionsLow circulating levels of sex hormonebinding globulin are a strong predictor of the risk of type 2 diabetes in women and men. The clinical usefulness o
10、f both SHBG含糖饮料与糖尿病含糖饮料与糖尿病The Public Health and Economic Benefitsof Taxing Sugar-Sweetened BeveragesAmong the 91,249 women in the Nurses Health Study II who were followed for 8 years, the risk of diabetes among women who consumed one or more servings of sugar-sweetened beverages per day was nearly
11、double the risk among women who consumed less than one serving of sugar-sweetened beverages per month糖尿病与肿瘤糖尿病与肿瘤40病例数：总n=127031，其中各种人胰岛素（n=95804）、门冬胰岛素（n=4103）、赖脯胰岛素（n=3269）、甘精胰岛素（n=23855）研究方法：回顾性登记研究数据来源：德国最大的法定健康保险基金（AOK）肿瘤随访的时间：平均观察时间1.63年，其中人胰岛素1.7年，门冬胰岛素1.44年，赖脯胰岛素2.10年，甘精胰岛素1.31年（ p40，2000年后起
12、始口服药或胰岛素治疗按单独使用二甲双胍或磺脲类，二甲双胍+磺脲类，胰岛素为基础治疗分组胰岛素组进一步按甘精胰岛素，长效人胰岛素，双时相人胰岛胰岛素组进一步按甘精胰岛素，长效人胰岛素，双时相人胰岛素素,双时相胰岛素类似物分层双时相胰岛素类似物分层数据来源：卫生信息网络数据库（THIN)主要终点：出现任何实质肿瘤或乳腺癌，结肠癌，胰腺癌和前列腺癌2 2型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险的影响型糖尿病患者中降糖治疗对癌症风险的影响英国研究英国研究：所有患者中，2,106名患者出现了首次实质肿瘤事件(1.1%的年发生率)单用二甲双胍组0.9%单用磺脲类组1.6%二甲双胍联合磺脲类组1.1%胰岛素为基础治
13、疗组1.3%英国研究：肿瘤发生情况英国研究：肿瘤发生情况胰岛素类似物和人胰岛素相比，没胰岛素类似物和人胰岛素相比，没有增加癌症风险有增加癌症风险4篇文章主要局限性登记回顾性研究非前瞻性研究这四项研究结果相互不一致缺乏重要危险因素的基线对照家族史，吸烟等样本量小观察时间非常短1-3年发表在柳叶刀杂志上的述评发表在柳叶刀杂志上的述评使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生使用甘精胰岛素患者的肿瘤发生风险在风险在5 5项研究中的比较项研究中的比较Stuart J Pocock, *Liam Smeeth Insulinglargineandmalignancy:anunwarrantedalarmpublish
14、edonlineJuly20,2009DOI:10.1016/S0140-6736(09)61307-6Insulin receptor affinity胰岛素受体亲和力IGF-1R affinityIGF-1受体亲和力Insulin receptor off-rate胰岛素受体分离速度Metabolic potency代谢能力 Mitogenic potency促有丝分裂能力Humaninsulin人胰岛素=100=100=100=100=100Insulinaspart门冬胰岛素（诺和锐）92681981810125822Insulinlispro赖脯胰岛素8461561610011823
15、6610Insulinglargine甘精胰岛素863641511521360378313Insulindetemir地特胰岛素（诺和平）18316120492711大家很熟悉的被利用的唯一的研究大家很熟悉的被利用的唯一的研究CorrelationofreceptorbindingandmetabolicandmitogenicpotenciesofinsulinanalogsdesignedforclinicalusesSaos/B10 Kurtzhals P et al. Diabetes. 2000;49:999-1005此表整合了此表整合了4 4个研究的数据，不完全是几种胰岛素类似物之
16、间头对头的比较，个研究的数据，不完全是几种胰岛素类似物之间头对头的比较，细胞系和实验条件不同细胞系和实验条件不同测定地特胰岛素与测定地特胰岛素与IGF-1IGF-1受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白受体的亲和力时使用了不同的方法，是在有白蛋白（或血清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活（或血清）的存在下进行有丝分裂检测时将导致地特胰岛素失活 ，致有丝分，致有丝分裂潜能和代谢能力被低估。裂潜能和代谢能力被低估。特意去掉了特意去掉了A21GlyA21Gly这一行的数据：这一行的数据： A21Gly A21Gly是甘精胰岛素进入体内之后发挥作是甘精胰岛素进入体内之后发挥作用的主
17、要代谢产物，而用的主要代谢产物，而A21GlyA21Gly无论是与无论是与IGF-1IGF-1受体的亲和力还是促有丝分裂的受体的亲和力还是促有丝分裂的潜能都要低于人胰岛素。潜能都要低于人胰岛素。关于来得时致癌性的释疑关于来得时致癌性的释疑1.自自2000年上市，全球已有超过年上市，全球已有超过600万的糖尿病患者使用来得时万的糖尿病患者使用来得时2.7项体外实验未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用项体外实验未见甘精胰岛素增加促有丝分裂作用3.两年动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用两年动物实验未见甘精胰岛素有致癌作用4.大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性大量临床研究提示甘精胰岛素无致癌性5.唯一有不同
18、结论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂唯一有不同结论的体外研究，不能证实甘精胰岛素增加有丝分裂总结：来得时的安全性被大量体外，总结：来得时的安全性被大量体外，动物及人体实验所证实动物及人体实验所证实体外体外体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况体内，骨肉瘤细胞，不能反映生理状况研究中的胰岛素是超高浓度研究中的胰岛素是超高浓度整合了整合了4篇文章结果，非头对头研究篇文章结果，非头对头研究地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估地特胰岛素的检测方法使其有丝分裂活性可能被低估细胞系列作者结果(与人胰岛素相比)大鼠心肌母细胞(H9C2)Bahr M, 1997未增加有丝分裂活性大鼠纤维母细胞
19、Berti L, 1998未增加有丝分裂活性人骨肉瘤细胞(Saos-B10)Kurtzhals P, 2000增加有丝分裂活性人骨骼肌细胞Ciaraldi TP, 2001未增加有丝分裂反应人上皮细胞 (HMVEC, HAEC)Chisalita SI, 2004未增加有丝分裂活性人冠状动脉内皮细胞和平滑肌细胞(HCAEC,HCASMC)Staiger K, 2005a未增加DNA合成,KI-67表达和凋亡人乳腺上皮细胞(MCF-7 & MCF-10)Staiger K, 2005b无增加有丝分裂活性的证据人冠状动脉内皮细胞(HCAEC)Chisalita I, 2006对DNA合成的影响无差
20、别RECORD二甲双胍二甲双胍磺脲类磺脲类 + + 罗格列酮罗格列酮( (继续二甲双胍继续二甲双胍) ) + + 磺脲类磺脲类 ( (继续二甲双胍继续二甲双胍) ) + + 二甲双胍二甲双胍 ( (继续磺脲类继续磺脲类) ) + + 罗格列酮罗格列酮( (继续磺脲类继续磺脲类) )单药治疗人群单药治疗人群随机分配到二联治疗随机分配到二联治疗 严重不良事件 恶性肿瘤 126(5.7%)前列腺恶性肿瘤结肠乳腺148(6.6%)0.2015(1.3%)21(1.8%)0.4110(0.5%)14(0.6%)0.5411(1.0%)17(1.6%)0.34胰腺2(0.1%)13(0.6%)0.0074膀胱6(0.3%)5(0.2%)0.99罗格列酮罗格列酮(n=2220)对照组对照组(n=2227)p-值值n (%)HR=6,P=0.0074.磺脲类+双胍与胰腺癌发生风险增加相关?
