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1、原发性肝癌发病的分子机制主讲主讲：熊康伟：熊康伟组员组员：韦笑、郑小芳：韦笑、郑小芳 张倩、肖张倩、肖 华华 严炜、周严炜、周 鑫鑫 张堤、赵晗柯张堤、赵晗柯2概念概念 原发性肝癌原发性肝癌 primary hepatocelluar carcinomaprimary hepatocelluar carcinoma, HCCHCC 是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度和及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。3发病机制发病机制肝癌发生的“正负”调节 原癌基因 抑癌基因HBV与肝细胞癌化学诱发及其他致癌因素信号通路的异常活化4一、肝癌发生的一、肝癌发生
2、的“正负正负”调节调节从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具有侵袭，转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是有侵袭，转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是一个多基因参与的，多步骤的复杂而漫长一个多基因参与的，多步骤的复杂而漫长的不断演进过程。的不断演进过程。其中包括一系列其中包括一系列原癌基因的活化和抑癌基原癌基因的活化和抑癌基因的失活。因的失活。5 1.1.原癌基因的激活原癌基因的激活 调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因癌基因的激活机制癌基因的激活机制癌基因的激活机制癌基因的激活机制点突变点突变点突变点突变病毒诱导与启动子插入病毒诱导与启动子插入病毒诱导
3、与启动子插入病毒诱导与启动子插入基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增染色体断裂与重排染色体断裂与重排染色体断裂与重排染色体断裂与重排6点突变点突变rasras基因家族基因家族 ras基因被激活最常见的方式就是点突变点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT. 其编码的蛋白质是RASRAS蛋白。蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用7Ras蛋白：单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似于G蛋白 RasGTP-活性状态 RasGDP-无活性状态 本身无调节活性结构8 ras基因突变使得基因突变使得GAP不能作用不能作用Ras-GTP，持久处，持久处于活化状态，从而可不断传递增殖信
4、号至细胞核而使于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而使细胞发生恶性转化。细胞发生恶性转化。92. 2. 抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变抑癌基因的功能失活或基因缺失、突变 抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制癌细胞脱落、侵袭、转移。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。RB、P21、P53等等RBRB基因位于染色体13q14.3，其编码产物p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从G1 的演进，而一些癌基因产物与之结合，使其失去抑制增殖作用。10P21 p21
5、 基因是 C1P 家族中的一员, 它是位于 p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性来控制细胞由G1期进入S期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现凋亡12 P-53P-53 p53p53基因基因定位于17p13，由11个外显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。 突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。同时与Ras基因协同，促进癌变。13P53P53基因编码基因编码P53P53蛋白，它作为转录因子可与蛋白，它作为
6、转录因子可与特异的特异的DNADNA序列结合。序列结合。一些外界刺激如一些外界刺激如DNADNA损伤、应激等可引起细胞损伤、应激等可引起细胞内内P53P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。目前已知的下游靶基因包括等。目前已知的下游靶基因包括P21P21P21P21、GADD45GADD45、MDM2MDM2、BAXBAX、IGF-BP3IGF-BP3和和PIG3PIG3等。等。14DNA损伤p53活化p2
7、1基因转录细胞阻滞在G1期如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。15乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图二、二、HBVHBV与肝细胞癌与肝细胞癌1 1、概念、概念乙型肝炎病毒（HBV）：是嗜肝DNA病毒，为球形颗粒里。外层为外壳蛋白，内含单股双链DNA及DNA多聚酶。162 2、生活周期、生活周期cccDNADNA修复细胞核HBV颗粒HBV颗粒病毒颗粒重装SHbsMHbsRNALHBsRNA核/聚合酶RNA肝细胞附着基因组脱壳HBV经接触细胞膜而进入细胞，脱去衣壳的DNA进细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），或整合入细胞的基因组之后
8、转录成过个RNA，合成小（SHBs）/中（MHBs） /长（LHBs）乙型肝炎表面以及乙型肝炎核心（HBc）/多聚酶（Pol）等。173 3、致癌机制、致癌机制顺式激活作用反式激活作用18顺式激活作用顺式激活作用 HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因原癌基因附近，直接启动或增强癌基因癌基因的表达。19反式激活作用反式激活作用即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组肝细胞基因组DNADNA上，通过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细胞的原癌基因。现认为反式激活因子(transactivator)可能是HBxAgHBxAg(乙型肝炎病毒x抗原)20反式激活作用反式激活作用HBx基因特有的反式激活
9、功能被认为是导致HCC发生的主要因素主要因素。其自身的调控区域(120氨基酸)能够抑制抑制HBxAgHBxAg蛋白的反式激活活性蛋白的反式激活活性，近羧基端的51154氨基酸为其反式激活区域，是HBxAg蛋白发挥其反式激活作用的基础。HBVx基因整合后通过反式激活细胞内的原癌基因，并能使抑癌基因p53突变和失活。突变后的HBx基因反式激活功能明显增强，导致一系列原癌基因激活并且使抑癌基因失活，最终导致肝癌的发生。21三、化学诱发及其他致癌因素三、化学诱发及其他致癌因素黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1（AFB1AFB1）池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素华支睾吸虫感染华支睾吸虫感染
10、亚硝胺类亚硝胺类( (二乙基亚硝胺二乙基亚硝胺) )、偶氮芥类、有、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素、某些类固醇类药物以机氯农药、雄激素、某些类固醇类药物以及酒精及酒精长期持续接受辐射长期持续接受辐射22黄曲霉素黄曲霉素 黄曲霉毒素有20多种，其中致癌作用最强的是黄曲霉素黄曲霉素B1B1，其毒性比亚硝胺强75倍，比砒霜强68倍。若低剂量摄入，可造成慢性中毒，它能损害动物的肝脏，引起肝细胞坏死、肝纤维化、肝硬化等病变，可诱发肝癌肝癌肝癌肝癌。23黄曲霉素与P53突变经研究发现，黄曲霉素暴露频率低的肝癌患者第249号密码子突变频率也低黄曲霉素污染是导致P53的第249号密码子突变的一个重要危险因素。2
11、4HBVHBV、AFB1AFB1与与P53P53 1、在某些肝癌可、在某些肝癌可因因HBV的整合而引起的整合而引起p53基因的一个等位基基因的一个等位基因丢失因丢失 2、暴露于黄曲霉素、暴露于黄曲霉素B1（AFB1）可导致）可导致p53基因第基因第249密码密码子第三个碱基的突变子第三个碱基的突变（GT）,从而使编码的氨基酸由从而使编码的氨基酸由Ser（丝氨酸）变为（丝氨酸）变为Arg（精氨酸），这种突变在（精氨酸），这种突变在HCC的检出率为的检出率为8%。HBV对对AFB1所致的突变具有所致的突变具有协同作用协同作用。此外，。此外，p53基因基因还可有多密码（还可有多密码（226,243,
12、244,245,248）的突变，内含子的突）的突变，内含子的突变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不同可变以及内含子与外显子拼接部位的突变。依突变性质的不同可致致p53蛋白不能表达或者不稳定蛋白不能表达或者不稳定。 3、在、在早期早期肝癌肝癌p53的失活并非由于的失活并非由于p53基因的突变，而是基因的突变，而是HBV的的HBx蛋白或蛋白或HCV的核心蛋白（的核心蛋白（coreprotein）与）与p53蛋蛋白相结合所致。白相结合所致。25四、信号通路的异常活化四、信号通路的异常活化多种信号通路的异常活化参与了肝癌的发生与演化,选择性阻断肿瘤细胞信号传导通路，破坏其自控性生长调节机
13、制,早已成为肿瘤研究领域的热点,所以确立信号传导通路的调节机制至关重要。RAS-MAPK(丝裂原激活蛋白激酶)通路WNT相关通路26RAS- RAS- RafRaf -MAPK( -MAPK(丝裂原激活蛋白激酶丝裂原激活蛋白激酶) )通路通路 生长因子生长因子是一类在细胞增殖中起关键作用的信号分子，主要包括上皮生长因子（EGF），肝细胞生长因子（HGF），血小板衍化内皮细胞生长因子等。这些生长因子（可称为配体）与受体结合后，通过激活受体的酪氨酸激酶活性活化活化Ras/MAPKRas/MAPK信号通路信号通路，最终诱导诱导下游基因的转录，影响细胞的生长、分化和增殖细胞的生长、分化和增殖。27 R
14、af蛋白： 具有具有丝氨酸丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激酶活性蛋白激酶活性 Ras使使Raf定位于质膜，激活定位于质膜，激活Raf的激酶活性。的激酶活性。MAPK系统（系统（mitogen-activated protein kinase)： 包括包括MAPK （MEK，细胞外信号调节，细胞外信号调节激酶激酶） 、 MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶激酶（MAPKKK即即Raf蛋白蛋白），），是一组酶兼底物的蛋白是一组酶兼底物的蛋白分子。分子。 MAPKK：双激酶，：双激酶，Ser/Thr及及Tyr磷酸化磷酸化28 在在ras/MAPK信号通路中，信号通路中，ras蛋白可蛋白可以
15、与其下游的丝氨酸以与其下游的丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶raf蛋白相蛋白相互作用，而导致互作用，而导致raf蛋白活化。蛋白活化。 raf蛋白又通过激活蛋白又通过激活MAPK激酶激酶MEK1和和MEK2,从而调控细胞的增值和凋亡。从而调控细胞的增值和凋亡。29 （细胞外信号）（细胞外信号）EGF、PDF等等有有TPK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS Pras-GTP Praf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKK PMAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化（SH2）（SH3）（Pro)30 Wnt-cateni
16、n信号通路常称之为Wnt经典或正规途径。这条通路激活后将募集细胞内-catenin，后者活化转移入细胞核，与转录因子共同作用激活特异基因的转录。HCC患者显示有经典Wnt信号通路持续激活研究发现HCC的-catenin基因突变，且 -catenin基因的激活可以促进肿瘤的生长和转移。WNTWNT相关通路相关通路311 1、现代肝癌诊断治疗学现代肝癌诊断治疗学芮静安芮静安 （主编）（主编）2 2、肝脏肿瘤外科学肝脏肿瘤外科学邹声泉邹声泉 赵玉沛赵玉沛 （总主编）（总主编）3 3、肝细胞癌肝细胞癌W.Y.Lam (W.Y.Lam (原著原著) )刘允怡、陈孝平（主译）刘允怡、陈孝平（主译）4 4、
17、肝癌临床治疗学肝癌临床治疗学李强（主编）李强（主编）5 5、肝癌肝癌 王顺祥王顺祥 窦剑窦剑 刘建华刘建华 （主编）（主编）6 6、原发性肝癌基础与临床原发性肝癌基础与临床 王庆才（主编）王庆才（主编）7 7、 医学新知杂志医学新知杂志0909年年1919卷第二期卷第二期原发性肝癌发病的原发性肝癌发病的分子机制研究进展分子机制研究进展 刘扬（综述）吴金明（刘扬（综述）吴金明（ 审校审校 ）8 8、第二军医大学学报第二军医大学学报2005 Jan2005 Jan自发性肝癌的自发性肝癌的 LEC LEC 大鼠的大鼠的 GST-P GST-P 异常表达和异常表达和 p53 p53 基因突变基因突变李
18、兴华李兴华 徐云虹徐云虹 许许爱芳爱芳 龚燕芳龚燕芳 屠振兴屠振兴 李兆中李兆中参考文献：参考文献：329 9、健康研究健康研究1010年第年第3030卷第五期卷第五期肝癌发生的相关分子肝癌发生的相关分子机制研究进展机制研究进展 于秀石，关媛媛，田菊霞于秀石，关媛媛，田菊霞10、宁夏医学院学报宁夏医学院学报第第 1919卷卷2 2期期19971997年年6 6月原发性肝癌患月原发性肝癌患者乙型肝炎病毒感染状况者乙型肝炎病毒感染状况吴萍吴萍 李各另李各另1111、齐鲁医学杂志齐鲁医学杂志 1999 1999 年年 6 6 月第月第 14 14 卷第卷第 2 2 期期- -原发原发性肝癌与肝炎病毒
19、感染的关系性肝癌与肝炎病毒感染的关系王可深王可深 丛书英丛书英1212、检验医学与临床检验医学与临床 年年 月第月第 卷第卷第1 1期期- -原发性肝癌的分子诊断原发性肝癌的分子诊断董良仓董良仓 综述综述 柴丽柴丽 审校审校1313、南方医科大学学报南方医科大学学报2010;30-2010;30-原发性肝癌原发性肝癌 Numb Numb 与与 p53 p53 蛋白表达及其临床意义蛋白表达及其临床意义郭晓东郭晓东 孙婷孙婷1414、江西医药江西医药 20132013年年2 2月月 第第4848卷卷 第第2 2期期P21P21基因对肝基因对肝癌细胞的生物学影响癌细胞的生物学影响龚辉，程薇，毛红霞龚辉，程薇，毛红霞33熊康伟熊康伟手机：手机：QQ：1260792501
