《致癌基因和癌症》由会员分享，可在线阅读，更多相关《致癌基因和癌症（132页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、致癌基因和癌症致癌基因和癌症Oncogenes and cancer 1911年，年，Peyton Rous发现鸡肉瘤病毒可以致癌。发现鸡肉瘤病毒可以致癌。 产生产生“肿肿瘤源于体细胞基因改变瘤源于体细胞基因改变”的概念。的概念。 1947年，年，Charlotte Auerbach和和J. M. Robson证明化学物质证明化学物质可以引起可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。 1970年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速年代，基因克隆、基因转移等各种基因操作技术迅速发展，并与肿瘤学（发展，并与肿瘤学（oncology)研究相结合。研究相
2、结合。 1979年发现了第一个细胞癌基因。年发现了第一个细胞癌基因。 癌基因、抑癌基因相继发现，确认癌基因、抑癌基因相继发现，确认“肿瘤是一种基因病肿瘤是一种基因病（genetic disease）”。癌症分子研究癌症分子研究发发展展历历史史:致致 癌癌 因因 素素第第 一一 节节环境因素环境因素环境因素环境因素可引起可引起可引起可引起DNADNA损伤，如果机体损伤，如果机体损伤，如果机体损伤，如果机体DNADNA损伤修损伤修损伤修损伤修复缺陷，或基因组不稳定性（复缺陷，或基因组不稳定性（复缺陷，或基因组不稳定性（复缺陷，或基因组不稳定性（genome genome instabilityin
3、stability）增加，则易感肿瘤。）增加，则易感肿瘤。）增加，则易感肿瘤。）增加，则易感肿瘤。个人个人个人个人的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。的遗传特性也决定了肿瘤的易感性。因此，肿瘤发生与因此，肿瘤发生与因此，肿瘤发生与因此，肿瘤发生与环境因素环境因素环境因素环境因素、内在因素内在因素内在因素内在因素有关有关有关有关。致癌物（致癌物（致癌物（致癌物（carcinogencarcinogen）：）：）：）：能引起能引起能引起能引起细细细细胞或生物体胞或生物体胞或生物体胞或生物体发发发发生生生生肿肿肿肿瘤的物瘤的物瘤的物瘤的物质
4、质质质。一、一、一些一些化学物质化学物质可导致癌症可导致癌症（一）环境中很多（一）环境中很多化学化学物质是物质是致癌剂致癌剂 亚亚硝胺硝胺类类：甲基：甲基亚亚硝基硝基脲脲食品添加食品添加剂剂、染料、染料 氨基偶氮染料：氨基偶氮染料： 4二甲基氨基偶氮苯二甲基氨基偶氮苯染料、橡胶染料、橡胶芳香胺芳香胺类类： 苯胺、氨基苯胺、氨基联联苯胺苯胺煤烟、香烟煤烟、香烟多多环环芳芳烃烃： 3甲基胆蒽、苯并芘甲基胆蒽、苯并芘化化疗药疗药、杀杀虫虫剂剂烷烷化化剂剂；氮芥；氮芥环环氧化物；内氧化物；内酯类酯类来来 源源 化学致癌物化学致癌物黄曲霉毒素黄曲霉毒素霉变食品霉变食品前列腺癌前列腺癌染料染料镉镉肺，皮肤
5、癌肺，皮肤癌农药农药砷砷肺，鼻癌肺，鼻癌镍工厂镍工厂镍镍肺癌肺癌铬酸盐工厂，铬酸盐工厂，电镀铬电镀铬铬铬致癌种类致癌种类环境来源环境来源金属金属一些金属致癌剂一些金属致癌剂（二）某些致癌物需（二）某些致癌物需代谢活化代谢活化方有方有致癌作用致癌作用直接致癌物直接致癌物(carcinogen)：指直接暴露于细胞和指直接暴露于细胞和机体便可致癌的因素或分子。机体便可致癌的因素或分子。前致癌物前致癌物(precarcinogen)：指需经代谢转化方具指需经代谢转化方具有致癌活性因素或分子。有致癌活性因素或分子。代谢活化：代谢活化：前致癌物经过一个或多个酶促反应前致癌物经过一个或多个酶促反应才能转变成
6、有致癌活性的过程。才能转变成有致癌活性的过程。代代谢谢酶酶系：系：细细胞色素胞色素P450酶酶系系存在部位：主要于肝，其次是存在部位：主要于肝，其次是肾肾、肺、肺、脑脑等等组织组织的微粒体中。的微粒体中。影响因素：生物种属、影响因素：生物种属、遗传遗传因素、年因素、年龄龄和性和性别别等。等。近似致癌剂（近似致癌剂（proximatecarcinogen）：）：代谢活化代谢活化过程的中间代谢产物。过程的中间代谢产物。终致癌剂（终致癌剂（ultimatecarcinogen）：）：最终通过与最终通过与DNA反应，带正电荷的亲电子致癌物。反应，带正电荷的亲电子致癌物。 致致癌癌物物可可与与细细胞胞D
7、NA结结合合， 尤尤其其是是与与DNA分分子子中中鸟鸟嘌嘌呤呤碱碱基基上上的的N2、N3、N7、O6和和O8原原子结合，形成子结合，形成DNA加合物加合物引起引起DNA损伤损伤。（三）（三）DNA加合物加合物的形成是的形成是致癌致癌过程的过程的关键关键(1)从癌从癌细细胞可衍生出癌胞可衍生出癌细细胞，是由胞，是由DNA决定的决定的(2)放射放射线线或化学物致癌的机理均有或化学物致癌的机理均有DNA损伤损伤突突变变(3)许许多癌多癌细细胞表胞表现为现为染色体异常染色体异常(4)癌癌细细胞胞DNA(癌基因癌基因)经转经转染可染可转转化正常化正常细细胞胞为为 癌癌细细胞。胞。(5)已已经经分离出分离
8、出对肿对肿瘤易感性高的基因瘤易感性高的基因DNA是致癌是致癌过过程中决定性大分子的主要程中决定性大分子的主要证证据：据：化学致癌物可与化学致癌物可与线粒体线粒体DNA相互作用，形成相互作用，形成被致癌物修饰的线粒体被致癌物修饰的线粒体DNA。其作用可能会对细。其作用可能会对细胞胞能量能量代谢产生影响。代谢产生影响。化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生化学致癌物诱发癌基因、抑癌基因发生点点突变突变，使后者激活或失活。，使后者激活或失活。（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和（四）化学致癌物可诱发癌基因的激活和抑癌基因的失活抑癌基因的失活如如: 烷化剂引起烷化剂引起GA的碱基改变的碱基改变 苯并芘引起
9、苯并芘引起GT改变改变促癌剂（促癌剂（promoter）:单独作用并不能致癌，单独作用并不能致癌，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，但在化学致癌物同时使用时可使肿瘤加速生长，促进癌变。促进癌变。（五）促癌剂（五）促癌剂可促进致癌过程可促进致癌过程佛波佛波酯酯(TPA)(TPA)直接激活蛋白激直接激活蛋白激酶酶C(PKC)C(PKC)进进一步一步发挥发挥作用。作用。例如例如二、电离辐射等二、电离辐射等物理因素物理因素可以致癌可以致癌机制：主要是产生电离，形成自由基，造成机制：主要是产生电离，形成自由基，造成 DNA损伤。损伤。电离辐射电离辐射 电磁波辐射电磁波辐射电子辐射电子辐射质子辐射
10、质子辐射中子辐射中子辐射（短波高频）（短波高频）对人、动物有感染性。对人、动物有感染性。DNA病毒的病毒的DNA可以整合到宿主靶细胞的可以整合到宿主靶细胞的DNA分子上。分子上。某些病毒基因中含有某些病毒基因中含有病毒癌基因病毒癌基因（V-oncogene）的序列，）的序列，编码的转化蛋白可使细胞癌变。编码的转化蛋白可使细胞癌变。三、肿瘤病毒可以致癌三、肿瘤病毒可以致癌生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括生物性致癌主要指肿瘤病毒，包括DNA肿瘤病毒肿瘤病毒及及RNA肿瘤病毒。肿瘤病毒。（一）致癌的病毒有（一）致癌的病毒有DNA病毒和病毒和RNA病毒病毒肿瘤病毒的特点：肿瘤病毒的特点：肿瘤病毒的特点：
11、肿瘤病毒的特点：鼠乳腺肿瘤病毒鼠乳腺肿瘤病毒B型反转录病毒型反转录病毒鼠肉瘤和白血病病毒鼠肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒禽肉瘤和白血病病毒人人T细胞白血病病毒细胞白血病病毒I，IIC型反转录病毒型反转录病毒RNA病毒病毒乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒肝肝DNA病毒病毒EB(Epstein-Barr)病毒病毒疱疹病毒疱疹病毒腺病毒腺病毒12、18、31腺病毒腺病毒多瘤病毒、多瘤病毒、SV40病毒、人乳头状瘤病毒、人乳头状瘤病毒（如病毒（如HPV-16）乳头多瘤空泡病毒乳头多瘤空泡病毒DNA病毒病毒成成 员员 分类分类一些重要的肿瘤病毒一些重要的肿瘤病毒（二）转化病毒携带致癌基因（二）转化病毒携带致
12、癌基因n n转转转转化化化化可自然可自然可自然可自然发发发发生，也可由一些化学因素生，也可由一些化学因素生，也可由一些化学因素生，也可由一些化学因素诱导产诱导产诱导产诱导产生生生生, ,更多的是更多的是更多的是更多的是由于由于由于由于肿肿肿肿瘤病毒的感染引起瘤病毒的感染引起瘤病毒的感染引起瘤病毒的感染引起。n n肿肿肿肿瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的转转转转化活性化活性化活性化活性来自于特定的基因或病毒基来自于特定的基因或病毒基来自于特定的基因或病毒基来自于特定的基因或病毒基因因因因组组组组中的基因（癌基因）。中的基因（癌基因）。中的基因（癌基因）。中的基因（癌基因）。n n致癌基因致癌基因
13、致癌基因致癌基因由它由它由它由它们们们们的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。的致癌性而被命名。n n致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有致癌基因能起始一系列有细细细细胞蛋白胞蛋白胞蛋白胞蛋白质执质执质执质执行的事件行的事件行的事件行的事件. .最最最最终终终终，病毒通，病毒通，病毒通，病毒通过过过过有有有有规规规规律的律的律的律的“ “开关开关开关开关” ”来改来改来改来改变变变变靶靶靶靶细细细细胞的胞的胞的胞的生生生生长长长长特性。特性。特性。特性。n n病病病病毒毒毒毒可可可可以以以以在在在在培培培培养养养养基基基基中中中中的的的的细细细细胞
14、胞胞胞内内内内生生生生长长长长，细细细细胞胞胞胞被被被被感感感感染染染染的的的的结结结结果果果果取决于取决于取决于取决于细细细细胞的种胞的种胞的种胞的种类类类类和基因型和基因型和基因型和基因型. .(1)(1)许许许许可可可可细细细细胞胞胞胞高效被高效被高效被高效被传传传传染。病毒染。病毒染。病毒染。病毒完成早期和晚期完成早期和晚期完成早期和晚期完成早期和晚期阶阶阶阶段的裂解段的裂解段的裂解段的裂解周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的周期。周期以子病毒的释释释释放放放放结结结结束并且束并且束并且束并且导导导导致致致致( (最最最最终终终终) )细细细细胞死胞死胞死胞死亡
15、。亡。亡。亡。(2)(2)非非非非许许许许可可可可细细细细胞胞胞胞不能高效地被感不能高效地被感不能高效地被感不能高效地被感染，并且病毒的表染，并且病毒的表染，并且病毒的表染，并且病毒的表现现现现受阻。受阻。受阻。受阻。一些感染的一些感染的一些感染的一些感染的细细细细胞被胞被胞被胞被转转转转化。在化。在化。在化。在这这这这种情况下，种情况下，种情况下，种情况下，单单单单个个个个细细细细胞表型胞表型胞表型胞表型变变变变化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限化并且培养物以一种无限制的方式永久存在。制的方式永久存在。制的方式永久存在。制的方式永久存在。n nDNADNA病毒
16、病毒病毒病毒携携携携带带带带的致癌基因用于的致癌基因用于的致癌基因用于的致癌基因用于肿肿肿肿瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失瘤抑制蛋白的失活，它活，它活，它活，它们们们们的行的行的行的行为为为为使使使使肿肿肿肿瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的瘤抑制因子功能的丧丧丧丧失。失。失。失。n n逆逆逆逆转录转录转录转录病毒病毒病毒病毒携携携携带带带带的致癌基因源于的致癌基因源于的致癌基因源于的致癌基因源于细细细细胞的基因，它胞的基因，它胞的基因，它胞的基因，它们们们们可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能可能原癌基因中功能获获获获得突得突得突得突变变变变的行的
17、行的行的行为为为为。n n多瘤和腺病毒多瘤和腺病毒多瘤和腺病毒多瘤和腺病毒携携携携带带带带的癌基因的表达的癌基因的表达的癌基因的表达的癌基因的表达产产产产物的作用相物的作用相物的作用相物的作用相似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的似于癌抑制物功能的丧丧丧丧失。失。失。失。用于转化的病毒中含有癌基因用于转化的病毒中含有癌基因n n在在在在DNADNA肿肿肿肿瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的瘤病毒的转转转转化化化化过过过过程中，当程中，当程中，当程中，当变变变变形形形形发发发发生生生生时时时时，有关有关有关有关联联联联的基因整合到的基因整合到的基因整合到的基因整合到变变变变形形形形细细细
18、细胞的基因胞的基因胞的基因胞的基因组组组组中，中，中，中，进进进进行行行行组组组组成性表达，成性表达，成性表达，成性表达，产产产产生生生生转转转转化蛋白化蛋白化蛋白化蛋白质质质质( (致癌蛋白致癌蛋白致癌蛋白致癌蛋白质质质质) )。1.1.多多多多瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒很很很很小小小小，在在在在鼠鼠鼠鼠类类类类中中中中很很很很常常常常见见见见。所所所所有有有有的的的的多多多多瘤瘤瘤瘤病病病病毒注射到新生的毒注射到新生的毒注射到新生的毒注射到新生的啮类动啮类动啮类动啮类动物体内，都能物体内，都能物体内，都能物体内，都能导导导导致癌致癌致癌致癌变变变变。2.2.乳乳乳乳头头头头瘤瘤瘤瘤病病病病毒
19、毒毒毒是是是是引引引引起起起起上上上上皮皮皮皮癌癌癌癌的的的的小小小小DNADNA病病病病毒毒毒毒；有有有有7575种种种种人人人人类类类类乳乳乳乳头头头头瘤瘤瘤瘤病病病病毒毒毒毒，许许许许多多多多与与与与良良良良性性性性生生生生长长长长关关关关联联联联，但但但但一一一一些些些些与与与与癌癌癌癌基基基基因因因因关关关关联联联联，如如如如特特特特殊殊殊殊的的的的子子子子宫宫宫宫颈颈颈颈癌癌癌癌。两两两两个个个个关关关关联联联联病病病病毒毒毒毒的的的的产产产产物物物物在在在在子子子子宫宫宫宫颈颈颈颈癌癌癌癌基基基基因因因因中中中中表表表表达达达达，能能能能使使使使目目目目标标标标细细细细胞胞胞胞无
20、限增殖。无限增殖。无限增殖。无限增殖。3.3.腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒最最最最初初初初是是是是从从从从人人人人类类类类的的的的腺腺腺腺体体体体分分分分离离离离出出出出来来来来的的的的，它它它它们们们们包包包包含含含含8080多多多多种种种种不不不不同同同同但但但但有有有有关关关关联联联联的的的的病病病病毒毒毒毒。人人人人类类类类的的的的腺腺腺腺病病病病毒毒毒毒和和和和呼呼呼呼吸吸吸吸疾疾疾疾病病病病相相相相关关关关联联联联。它它它它们们们们能能能能感感感感染染染染来来来来自自自自不不不不同同同同种种种种类类类类的的的的细细细细胞。胞。胞。胞。(1)(1)人人人人细细细细胞是胞是胞是胞是许许许许
21、可可可可细细细细胞并且能高效地被腺病毒感染，胞并且能高效地被腺病毒感染，胞并且能高效地被腺病毒感染，胞并且能高效地被腺病毒感染，病毒在感染病毒在感染病毒在感染病毒在感染细细细细胞内复制。胞内复制。胞内复制。胞内复制。(2)(2)一些一些一些一些啮齿类动啮齿类动啮齿类动啮齿类动物的物的物的物的细细细细胞是非胞是非胞是非胞是非许许许许可可可可细细细细胞。所有的腺胞。所有的腺胞。所有的腺胞。所有的腺病毒都能病毒都能病毒都能病毒都能转转转转化培养的非化培养的非化培养的非化培养的非许许许许可可可可细细细细胞，但不同病毒的胞，但不同病毒的胞，但不同病毒的胞，但不同病毒的致癌力不同，当它致癌力不同，当它致癌
22、力不同，当它致癌力不同，当它们们们们被注射被注射被注射被注射进进进进初生初生初生初生啮齿类动啮齿类动啮齿类动啮齿类动物物物物时时时时就能引起就能引起就能引起就能引起肿肿肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。4.4.逆逆逆逆转录转录转录转录病毒病毒病毒病毒是是是是RNARNA病毒。感染病毒。感染病毒。感染病毒。感染过过过过程：程：程：程：RNARNA单链单链单链单链DNADNA双双双双链链链链DNADNA，最后整合到基因，最后整合到基因，最后整合到基因，最后整合到基因组组组组中，也可能中，也可能中，也可能中，也可能在那里被重新在那里被重新在那里被重新在那里被重新转录为转录为转录为转录为只有感染的只有感染的只有感染
23、的只有感染的RNARNA。n n按按按按肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤发发发发生的起源，逆生的起源，逆生的起源，逆生的起源，逆转录转录转录转录病毒可分病毒可分病毒可分病毒可分为为为为：无无无无缺缺缺缺陷陷陷陷病病病病毒毒毒毒与与与与一一一一般般般般逆逆逆逆转转转转录录录录病病病病毒毒毒毒生生生生活活活活史史史史相相相相同同同同，它它它它们们们们产产产产生生生生有有有有很很很很长长长长潜潜潜潜伏伏伏伏期期期期的的的的传传传传染染染染性性性性介介介介质质质质，致致致致癌癌癌癌性性性性依依依依赖赖赖赖病病病病毒启毒启毒启毒启动动动动原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。原致癌基因的能力。急性急性急
24、性急性转转转转化病毒化病毒化病毒化病毒以致癌基因形式以致癌基因形式以致癌基因形式以致癌基因形式获获获获得了新的得了新的得了新的得了新的遗传遗传遗传遗传信信信信息。息。息。息。这这这这基因源于通基因源于通基因源于通基因源于通过转导过转导过转导过转导捕捕捕捕获获获获的的的的细细细细胞基因。胞基因。胞基因。胞基因。这这这这些些些些病毒能很快在体外病毒能很快在体外病毒能很快在体外病毒能很快在体外诱导肿诱导肿诱导肿诱导肿瘤形成，并且它瘤形成，并且它瘤形成，并且它瘤形成，并且它们们们们能在能在能在能在体外体外体外体外转转转转化培养化培养化培养化培养细细细细胞。胞。胞。胞。这这这这些病毒根据在些病毒根据在些
25、病毒根据在些病毒根据在动动动动物体内物体内物体内物体内诱诱诱诱导肿导肿导肿导肿瘤的瘤的瘤的瘤的类类类类型型型型: :白血病、肉瘤，癌等划分几白血病、肉瘤，癌等划分几白血病、肉瘤，癌等划分几白血病、肉瘤，癌等划分几类类类类。 当逆转录病毒感染新宿主时，当逆转录病毒感染新宿主时，当逆转录病毒感染新宿主时，当逆转录病毒感染新宿主时，它的遗传信息是水平传递的。它的遗传信息是水平传递的。它的遗传信息是水平传递的。它的遗传信息是水平传递的。 而当病毒基因组整合到宿主而当病毒基因组整合到宿主而当病毒基因组整合到宿主而当病毒基因组整合到宿主生殖细胞中遗传给后代时，信息是生殖细胞中遗传给后代时，信息是生殖细胞中
26、遗传给后代时，信息是生殖细胞中遗传给后代时，信息是垂直传递的。垂直传递的。垂直传递的。垂直传递的。 一个转化逆录病毒在其自身基因一个转化逆录病毒在其自身基因的位置携带有宿主细胞的的位置携带有宿主细胞的DNA序列。序列。n n一一一一个个个个逆逆逆逆转转转转录录录录病病病病毒毒毒毒通通通通过过过过与与与与细细细细胞胞胞胞交交交交换换换换部部部部分分分分序序序序列列列列捕捕捕捕获获获获细细细细胞胞胞胞基因。基因。基因。基因。n n产产产产生的生的生的生的转导转导转导转导病毒有两个重要性病毒有两个重要性病毒有两个重要性病毒有两个重要性质质质质：(1)(1)不不不不能能能能自自自自身身身身复复复复制制
27、制制，因因因因为为为为复复复复制制制制所所所所需需需需的的的的病病病病毒毒毒毒基基基基因因因因在在在在与与与与细细细细胞胞胞胞交交交交换换换换序列序列序列序列时遗时遗时遗时遗失掉了。失掉了。失掉了。失掉了。(2)(2)在在在在感感感感染染染染过过过过程程程程中中中中，转转转转导导导导病病病病毒毒毒毒携携携携带带带带在在在在重重重重组组组组产产产产物物物物中中中中获获获获得得得得的的的的细细细细胞基因，且它胞基因，且它胞基因，且它胞基因，且它们们们们的表达可改的表达可改的表达可改的表达可改变变变变感染感染感染感染细细细细胞的基因型。胞的基因型。胞的基因型。胞的基因型。病毒癌基因的病毒癌基因的产产
28、物物为为蛋白激蛋白激酶酶、G-G-蛋白、酪蛋白、酪氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶酶或受体等，从而通或受体等，从而通过过激活信号激活信号转导转导途径促途径促进细进细胞增殖及胞增殖及恶恶性性转转化。化。1肿肿瘤病毒模瘤病毒模拟拟信号分子起作用信号分子起作用 （三）肿瘤病毒通过多种方式促进恶性转化（三）肿瘤病毒通过多种方式促进恶性转化质膜质膜酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶小鸡小鸡劳氏肉瘤病毒劳氏肉瘤病毒src膜分泌的膜分泌的断裂的断裂的PDGF（B链）链）猴猴猴肾肉瘤病毒猴肾肉瘤病毒sis胞核胞核DNA结合蛋白结合蛋白小鸡小鸡髓细胞瘤病毒髓细胞瘤病毒29myc胞核胞核转录因子转录因子(AP-1)与与fos的复
29、合的复合物物小鸡小鸡禽肉瘤病毒禽肉瘤病毒jun胞核胞核转录因子转录因子(AP-1)与与jun的复合的复合物物鼠鼠鼠肉瘤病毒鼠肉瘤病毒fas质膜质膜酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶猫猫猫肉瘤病毒猫肉瘤病毒fes质膜质膜断裂的断裂的EGF受体受体小鸡小鸡禽白血病病毒禽白血病病毒erb-B质膜质膜酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶鼠鼠Abelson鼠白血病病鼠白血病病毒毒abl亚细胞定位亚细胞定位癌基因产物癌基因产物来源来源反转录病毒反转录病毒癌基因癌基因逆（反）转录病毒的一些癌基因逆（反）转录病毒的一些癌基因如：小鼠乳腺如：小鼠乳腺肿肿瘤病毒瘤病毒（mouse mammary tumor virus, MM
30、TVmouse mammary tumor virus, MMTV）2病毒通病毒通过过插入激活而致癌插入激活而致癌病毒癌基因插入宿主基因后，可通病毒癌基因插入宿主基因后，可通过长过长末端重末端重复序列上复序列上调调生生长长因子因子的基因表达，促的基因表达，促进细进细胞增殖。胞增殖。 病毒病毒 宿主宿主 Int生长因子生长因子gag pol env插入突变插入突变MMTV 后，上调宿主后，上调宿主int 基因基因LTR MMTV病毒病毒LTR序列上调宿主生长因子基因的表达序列上调宿主生长因子基因的表达n n逆逆逆逆转录转录转录转录病毒存在一个与病毒存在一个与病毒存在一个与病毒存在一个与细细细细胞
31、基因胞基因胞基因胞基因组组组组序列序列序列序列紧紧紧紧密相关密相关密相关密相关的序列。正常的序列。正常的序列。正常的序列。正常细细细细胞序列本身是无致癌性的，但它胞序列本身是无致癌性的，但它胞序列本身是无致癌性的，但它胞序列本身是无致癌性的，但它含有原癌基因，当它被逆含有原癌基因，当它被逆含有原癌基因，当它被逆含有原癌基因，当它被逆转录转录转录转录病毒捕病毒捕病毒捕病毒捕获获获获和修和修和修和修饰饰饰饰后后后后产产产产生致癌基因。生致癌基因。生致癌基因。生致癌基因。n n用前用前用前用前缀缀缀缀v v和和和和c c分分分分别别别别表示病毒的致癌基因和表示病毒的致癌基因和表示病毒的致癌基因和表示
32、病毒的致癌基因和细细细细胞中的胞中的胞中的胞中的对对对对基因。如基因。如基因。如基因。如RousRous肉瘤。肉瘤。肉瘤。肉瘤。n n病毒携病毒携病毒携病毒携带带带带的致癌基因表示的致癌基因表示的致癌基因表示的致癌基因表示为为为为v-srcv-src，在，在，在，在细细细细胞基因胞基因胞基因胞基因组组组组中相关原癌基因表示中相关原癌基因表示中相关原癌基因表示中相关原癌基因表示为为为为c-srcc-src。通。通。通。通过过过过比比比比较较较较v-oncv-onc和和和和c-oncc-onc基因可判断促使基因可判断促使基因可判断促使基因可判断促使肿肿肿肿瘤形成的特性。瘤形成的特性。瘤形成的特性。
33、瘤形成的特性。3许许多病毒癌基因与多病毒癌基因与细细胞癌基因序列同源胞癌基因序列同源病毒癌基因病毒癌基因(V(V-onc-onc) )与与细细胞癌基因差胞癌基因差别别只是只是V V- -onconc无内含子，而无内含子，而C-C-onconc常有内含子。有常有内含子。有时时一些一些V V- -onconc序列与序列与V V-onc-onc比比较较，常有碱基替代，缺失。正，常有碱基替代，缺失。正因因为为序列有同源性，一旦序列有同源性，一旦V V-onc-onc整合至整合至细细胞基因后，胞基因后，不需激活便可不需激活便可产产生生细细胞胞转转化作用。化作用。如如Rous肉瘤病毒的癌基因肉瘤病毒的癌基
34、因v-src编码编码p60src，具，具有有TPK活性。活性。 四、个体遗传特性决定肿瘤的易感性四、个体遗传特性决定肿瘤的易感性细细胞外因素胞外因素指各种外界物理、化学及生物指各种外界物理、化学及生物学致癌因素学致癌因素-起起动动因素因素 癌变过程受细胞内、外因素的影响癌变过程受细胞内、外因素的影响。细胞内因素细胞内因素指获得性或遗传性指获得性或遗传性DNA修复修复或细胞周期调控缺陷或细胞周期调控缺陷-决定肿瘤的易感决定肿瘤的易感性性通通过遗传获过遗传获得突得突变变的、且能致癌的关的、且能致癌的关键键基因；基因；遗传获得的突变基因遗传获得的突变基因提高个体提高个体对环对环境因素作用境因素作用的
35、敏感性；的敏感性；通通过遗传获过遗传获得的基因得的基因对对癌癌变变克隆的生克隆的生长长有利。有利。 肿肿瘤易感性的决定因素：瘤易感性的决定因素：不不同同个个体体的的同同一一个个基基因因在在序序列列上上存存在在微微小小差差异异，即即单单核核苷苷酸酸多多态态性性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)。这这种种多多态态性性可可导导致致个个体体间间一一些些代代谢谢相相关关的的酶酶、DNA修修复复酶酶等等活活性性差差异异，从从而而引引起起不不同同个个体体对对环环境境因因素的敏感性不同素的敏感性不同。环环境境-基因相互作用也是重要因素之一。基因相互作用也是重要因素之
36、一。五、五、DNADNA修复缺陷和基因修复缺陷和基因组组不不稳稳定性在癌症定性在癌症的的发发病中至关重要病中至关重要遗传性非息肉结肠癌遗传性非息肉结肠癌（hereditary nonpolyposis colon cancer, HNPCC）一些癌症是由于一些癌症是由于DNA修复缺陷导致的基因组修复缺陷导致的基因组不稳定性、易发生断裂、重排等所致。不稳定性、易发生断裂、重排等所致。 例如：例如：n n大多数大多数大多数大多数肿肿肿肿瘤是由多种因素瘤是由多种因素瘤是由多种因素瘤是由多种因素综综综综合作用合作用合作用合作用结结结结果果果果产产产产生。有生。有生。有生。有些可能包含致癌基因的激活，其
37、它一些些可能包含致癌基因的激活，其它一些些可能包含致癌基因的激活，其它一些些可能包含致癌基因的激活，其它一些则则则则是是是是肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抑制物抑制物抑制物抑制物灭灭灭灭活引起。多种因素活引起。多种因素活引起。多种因素活引起。多种因素综综综综合激合激合激合激发肿发肿发肿发肿瘤，反映瘤，反映瘤，反映瘤，反映出正常出正常出正常出正常细细细细胞有多重机制条控它胞有多重机制条控它胞有多重机制条控它胞有多重机制条控它们们们们的生的生的生的生长长长长和分化，和分化，和分化，和分化，并且要并且要并且要并且要摆摆摆摆脱脱脱脱这这这这些控制的束些控制的束些控制的束些控制的束缚缚缚缚需要若干独立的需要若干独立的
38、需要若干独立的需要若干独立的变变变变化。化。化。化。当然，当然，当然，当然， 存在存在存在存在单单单单个突个突个突个突变变变变即能引即能引即能引即能引发发发发致癌性的基因，同致癌性的基因，同致癌性的基因，同致癌性的基因，同时时时时，突，突，突，突变变变变也能也能也能也能产产产产生易患生易患生易患生易患肿肿肿肿瘤的脆弱体瘤的脆弱体瘤的脆弱体瘤的脆弱体质质质质，至于致，至于致，至于致，至于致癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌癌基因和抑癌基因是否足以全部揭示癌变变变变本本本本质质质质仍仍仍仍然是一个公开的然是一个公开的然是一个公开的
39、然是一个公开的问题问题问题问题。肿瘤的生化与细胞学特点肿瘤的生化与细胞学特点The Biochemical and CellularCharacteristics of Tumor第二节第二节肿肿瘤瘤组织组织蛋白蛋白质质、核酸、脂、核酸、脂类类及核苷酸及核苷酸合成加合成加强强，氨基酸、核苷酸的，氨基酸、核苷酸的分解代分解代谢谢降低降低。糖糖类类分解加分解加强强，糖的消耗加，糖的消耗加强强，糖酵解加，糖酵解加强强，糖糖类类的的合成减少合成减少。一、癌组织中糖、氨基酸、核苷酸等代谢均一、癌组织中糖、氨基酸、核苷酸等代谢均 发生变化发生变化 肿肿瘤瘤组织组织是一种异常增生的是一种异常增生的组织组织，
40、具有旺盛的生，具有旺盛的生长长特性，代特性，代谢谢活活跃跃，因而其物，因而其物质质代代谢谢也很特殊，但也很特殊，但与正常与正常组织间组织间并无并无质质的差异。的差异。（一）与增殖相关的酶类活性增强（一）与增殖相关的酶类活性增强增殖相关的增殖相关的酶酶主要指核酸及蛋白主要指核酸及蛋白质质合成的合成的酶酶。（二）酵解速率增大（二）酵解速率增大恶性肿瘤中则是糖酵解抑制有氧氧化，称为恶性肿瘤中则是糖酵解抑制有氧氧化，称为Crabtree效应。肿瘤无论在有氧、无氧的条件下效应。肿瘤无论在有氧、无氧的条件下均表现为糖酵解活跃，因此与之相关的酶活性均均表现为糖酵解活跃，因此与之相关的酶活性均增强。增强。 （
41、三）糖异生明显下降（三）糖异生明显下降当肝当肝细细胞癌胞癌变变后，糖异生有关的后，糖异生有关的酶酶活性明活性明显显下降，只有正常活性的下降，只有正常活性的1。 （四）合成糖原能力下降（四）合成糖原能力下降肝癌肝癌时时肝肝脏脏利用利用单单糖合成糖原的能力降低，糖合成糖原的能力降低，糖原减少，肝癌者可能糖原减少，肝癌者可能发发生低血糖。生低血糖。 （五）氨基酸分解代谢减弱（五）氨基酸分解代谢减弱机体机体为为了了补补充充肿肿瘤瘤组织组织中蛋白中蛋白质质合成的需求，合成的需求，肌肉肌肉组织组织中的蛋白中的蛋白质质分解加分解加强强，这这是患者出是患者出现现消瘦消瘦的原因之一。的原因之一。 （六）核苷酸合
42、成相关的酶活性增强（六）核苷酸合成相关的酶活性增强核苷酸合成相关的核苷酸合成相关的酶酶可能与可能与肿肿瘤的瘤的恶恶性程性程度相关，度相关，恶恶性程度越大，性程度越大，酶酶的活性越高。的活性越高。 （七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增强（七）蛋白激酶及磷酸酶的活性均增强蛋白激蛋白激酶酶与与细细胞增殖相关，磷酸胞增殖相关，磷酸酶酶的活性的活性升高可能是一种代升高可能是一种代偿偿机制，也机制，也许许是是为为了了对对抗抗过过高的蛋白激高的蛋白激酶酶活性。活性。 （八）出现胎儿型同工酶（八）出现胎儿型同工酶肝癌前病变肝癌前病变葡萄糖醛酸转移酶（葡萄糖醛酸转移酶（O型）型）胃肠道肿瘤胃肠道肿瘤谷胱甘肽谷胱甘肽
43、S转移酶（转移酶（型）型）多种恶性肿瘤多种恶性肿瘤谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（P型）型）肝癌前病变、高分化肝癌肝癌前病变、高分化肝癌谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶（转移酶（A型）型）多种肿瘤多种肿瘤碱性磷酸酶（非碱性磷酸酶（非Regan型）型）多种肿瘤多种肿瘤碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（Regan型）型）肝癌肝癌DNA聚合酶（聚合酶（r）肝癌肝癌支链氨基酸转氨酶（支链氨基酸转氨酶（I型）型）肝癌肝癌糖原磷酸化酶（胎儿型）糖原磷酸化酶（胎儿型）肝癌肝癌果糖果糖1，6二磷酸酶（肌型）二磷酸酶（肌型）肝癌、脑瘤肝癌、脑瘤丙酮酸激酶（丙酮酸激酶（M2型）型）肝癌肝癌醛缩酶（醛缩酶（C型）型）肝癌肝癌醛缩酶
44、（醛缩酶（A型）型）肾癌、乳腺癌肾癌、乳腺癌己糖激酶（己糖激酶（III型）型）肝癌肝癌己糖激酶（己糖激酶（II型）型）在肿瘤中的表达在肿瘤中的表达同工酶同工酶细细胞膜通透性增胞膜通透性增强强是是肿肿瘤的特征；瘤的特征；植物凝集素引起的凝集性增加使植物凝集素引起的凝集性增加使肿肿瘤瘤细细胞表胞表现现 接触抑制；接触抑制； 细细胞膜粘附性降低有利于癌的侵胞膜粘附性降低有利于癌的侵袭袭和和转转移；移； 膜表面膜表面负电负电荷增加；荷增加；糖蛋白中的糖糖蛋白中的糖链链改改变变是是肿肿瘤常瘤常见见的的变变化；化；膜糖脂膜糖脂组组成成发发生生变变化；化；恶恶性性转转化化细细胞膜上存在胞膜上存在肿肿瘤瘤纤纤
45、溶溶酶酶。二、癌症时肿瘤细胞膜发生多种改变二、癌症时肿瘤细胞膜发生多种改变三、三、细细胞分化障碍是胞分化障碍是肿肿瘤瘤细细胞的基本特点胞的基本特点肿瘤细胞分化的特征：肿瘤细胞分化的特征：异形性：异形性：细胞核变大，大小不等，核形不细胞核变大，大小不等，核形不整等。整等。失极性：失极性：细胞排列紊乱，细胞核的长轴方细胞排列紊乱，细胞核的长轴方向与向与 细胞生长轴方向不一致。细胞生长轴方向不一致。幼稚性：幼稚性：出现胚胎时期特点。出现胚胎时期特点。分化相关基因按功能分两类：分化相关基因按功能分两类：管家基因管家基因(house keeping gene)：多种细胞共有。：多种细胞共有。奢侈基因（奢
46、侈基因（luxury gene）:编码特异性蛋白质，编码特异性蛋白质， 即即奢侈蛋白（奢侈蛋白（luxury protein），是细胞分），是细胞分化的标记物，也是肿瘤起源的标记物。化的标记物，也是肿瘤起源的标记物。致癌因素使细胞基因组中与致癌因素使细胞基因组中与增殖增殖（proliferation）有关的基因启动，同时基因表有关的基因启动，同时基因表达产物抑制了达产物抑制了细胞分化（细胞分化（differentiation）。（一）（一）细细胞癌基因的激活抑制胞癌基因的激活抑制细细胞分化胞分化C-myc高水平的表达就能抑制细胞分化一高水平的表达就能抑制细胞分化一些分化诱导剂在促进肿瘤分化的同
47、时，常伴有些分化诱导剂在促进肿瘤分化的同时，常伴有细胞癌基因的下调。细胞癌基因的下调。例如例如:（二）部分抑癌基因失活抑制细胞分化（二）部分抑癌基因失活抑制细胞分化视网膜母细胞瘤基因（视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）编码蛋白基因）编码蛋白质能促进视网膜母细胞分化，当质能促进视网膜母细胞分化，当Rb基因缺失或基因缺失或失活可产生视网膜母细胞瘤。失活可产生视网膜母细胞瘤。部分抑癌基因是部分抑癌基因是促分化基因促分化基因，它们的缺失或失，它们的缺失或失活可导致肿瘤发生。活可导致肿瘤发生。例如例如:在在致致癌癌因因素素作作用用下下，发发育育的的部部分分组组织织中中保保留留少少量量未未分分化化的的干干细细
48、胞胞，这这些些干干细细胞胞大大量量增增殖殖可可变变为为肿肿瘤瘤细细胞胞。肿肿瘤瘤细细胞胞实实际际上上就就是是增增殖殖过过剩剩的的干细胞，这就是所谓的干细胞，这就是所谓的肿瘤干细胞学说肿瘤干细胞学说。（三）肿瘤细胞分化障碍与干细胞发育受阻有关（三）肿瘤细胞分化障碍与干细胞发育受阻有关肿瘤干细胞学说是诱导分化治疗肿瘤的理论基础。肿瘤干细胞学说是诱导分化治疗肿瘤的理论基础。上次课上次课致癌因素：理化因素、生物学因素致癌因素：理化因素、生物学因素癌癌组织组织生化与生化与细细胞学特点：胞学特点：1.癌癌组织组织代代谢变谢变化化2.癌癌细细胞膜胞膜变变化化3.细细胞分化障碍胞分化障碍 细细胞分裂周期：胞分
49、裂周期： G1SG2MG01.G1期：期：RNA大量合成，蛋白大量合成，蛋白质质明明显显增加。增加。2.S 期：期：DNA复制复制3.G2期：期：为细为细胞分裂准胞分裂准备备期，期，细细胞中合成胞中合成 一些与一些与M期相关的蛋白期相关的蛋白质质4.M 期：期：细细胞有胞有丝丝分裂期。分裂期。四、四、细细胞周期胞周期调调控失衡控失衡导导致致肿肿瘤瘤细细胞失控胞失控性增殖性增殖n n细细细细胞周期中的胞周期中的胞周期中的胞周期中的调调调调控因子很多是控因子很多是控因子很多是控因子很多是肿肿肿肿瘤抑制子，如：瘤抑制子，如：瘤抑制子，如：瘤抑制子，如：RBRB、D D细细细细胞周期蛋白和一些小的阻遏
50、蛋白胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白胞周期蛋白和一些小的阻遏蛋白(p16(p16，p21) p21) ，这这这这些蛋白在些蛋白在些蛋白在些蛋白在细细细细胞增殖周期中胞增殖周期中胞增殖周期中胞增殖周期中发挥发挥发挥发挥重要重要重要重要作用，但它作用，但它作用，但它作用，但它们们们们更可能与更可能与更可能与更可能与间间间间期期期期(G0(G0期期期期) )中中中中肿肿肿肿瘤的形瘤的形瘤的形瘤的形成有关。成有关。成有关。成有关。（一）细胞周期调控因子失活（一）细胞周期调控因子失活n n视视视视网膜网膜网膜网膜细细细细胞瘤（胞瘤（胞瘤（胞瘤（RB)RB)是一种是一种是一种是一种
51、视视视视网膜中网膜中网膜中网膜中长肿长肿长肿长肿瘤的人瘤的人瘤的人瘤的人类类类类儿童病。儿童病。儿童病。儿童病。这这这这种病由种病由种病由种病由遗传产遗传产遗传产遗传产生也可由基因突生也可由基因突生也可由基因突生也可由基因突变产变产变产变产生生生生, ,通常与人通常与人通常与人通常与人类类类类第第第第1313染色体上染色体上染色体上染色体上带带带带q14q14的缺失有关。的缺失有关。的缺失有关。的缺失有关。 n nRBRB是影响是影响是影响是影响细细细细胞周期的胞周期的胞周期的胞周期的核蛋白核蛋白核蛋白核蛋白。有两种形式：磷酸。有两种形式：磷酸。有两种形式：磷酸。有两种形式：磷酸化和去磷酸化。
52、在化和去磷酸化。在化和去磷酸化。在化和去磷酸化。在间间间间期期期期(G0/G1(G0/G1期期期期) )细细细细胞中，胞中，胞中，胞中，RBRB为为为为去磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化。在。在。在。在G1G1末期末期末期末期中中中中RBRB被被被被cyclin-cdkcyclin-cdk复合体复合体复合体复合体磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化；有有有有丝丝丝丝分裂分裂分裂分裂过过过过程中又被去磷酸化。去磷酸程中又被去磷酸化。去磷酸程中又被去磷酸化。去磷酸程中又被去磷酸化。去磷酸化的化的化的化的RBRB蛋白可与某些蛋白（如蛋白可与某些蛋白（如蛋白可与某些蛋白（如蛋白可与某些蛋白（如E2FE2F因子因子因
53、子因子) )特异性特异性特异性特异性结结结结合，磷酸化后合，磷酸化后合，磷酸化后合，磷酸化后这这这这些蛋白又被些蛋白又被些蛋白又被些蛋白又被释释释释放出来。放出来。放出来。放出来。例：例：n nE2FE2F属属属属转转转转录录录录因因因因子子子子，能能能能激激激激活活活活S S期期期期所所所所必必必必需需需需靶靶靶靶基基基基因因因因。当当当当E2FE2F与与与与RBRB结结结结合合合合后后后后，可可可可阻阻阻阻止止止止E2FE2F转转转转录录录录活活活活性性性性（RBRB可可可可以以以以阻阻阻阻止止止止依依依依赖赖赖赖E2FE2F因因因因子子子子的的的的基基基基因因因因的的的的表表表表达达达达
54、）。这这这这样样样样RBRB间间间间接接接接阻止阻止阻止阻止细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入S S期（即：阻止期（即：阻止期（即：阻止期（即：阻止细细细细胞增殖）。胞增殖）。胞增殖）。胞增殖）。(1)(1)某某某某些些些些病病病病毒毒毒毒肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原能能能能与与与与RBRB非非非非磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化形形形形式式式式特特特特异异异异结结结结合合合合。使使使使RBRB活活活活性性性性被被被被抑抑抑抑制制制制（RBRB对对对对细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期的的的的抑抑抑抑制制制制被被被被解解解解除除除除），RB-RB-肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原复复复复合合合合体体体
55、体不不不不与与与与E2FE2F结结结结合合合合，E2FE2F以自由状以自由状以自由状以自由状态态态态存在，存在，存在，存在，细细细细胞可胞可胞可胞可进进进进入入入入S S期（期（期（期（细细细细胞增殖）。胞增殖）。胞增殖）。胞增殖）。(2)RB(2)RB的的的的过过过过度表达阻碍度表达阻碍度表达阻碍度表达阻碍细细细细胞生胞生胞生胞生长长长长n n在在在在缺缺缺缺少少少少RBRB的的的的骨骨骨骨肉肉肉肉瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞中中中中，当当当当RBRB被被被被导导导导入入入入此此此此细细细细胞胞胞胞系系系系后后后后，骨骨骨骨肉肉肉肉瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞增增增增殖殖殖殖受受受受到到到到阻阻阻阻
56、遏遏遏遏。然然然然而而而而这这这这种种种种阻阻阻阻碍碍碍碍可可可可以以以以由由由由于于于于D D细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期蛋蛋蛋蛋白白白白的的的的表表表表达达达达使使使使RBRB磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化而而而而消消消消除。除。除。除。 n n因此，在因此，在因此，在因此，在间间间间期期期期细细细细胞中，胞中，胞中，胞中，RBRB处处处处于非磷酸化状于非磷酸化状于非磷酸化状于非磷酸化状态态态态，D D细细细细胞周期蛋白含量很低或没有，胞周期蛋白含量很低或没有，胞周期蛋白含量很低或没有，胞周期蛋白含量很低或没有，p16p16，p21p21，p27p27的存在使的存在使的存在使的存在使cdk-
57、cdk-周期蛋白复合体促于失活状周期蛋白复合体促于失活状周期蛋白复合体促于失活状周期蛋白复合体促于失活状态态态态，无，无，无，无限制增殖的限制增殖的限制增殖的限制增殖的细细细细胞中胞中胞中胞中这这这这个循个循个循个循环环环环被阻断。此被阻断。此被阻断。此被阻断。此环环环环路的路的路的路的丧丧丧丧失将失将失将失将导导导导致致致致细细细细胞无限制生胞无限制生胞无限制生胞无限制生长长长长。n n细细细细胞周期胞周期胞周期胞周期调调调调控机制的核心，是一控机制的核心，是一控机制的核心，是一控机制的核心，是一组组组组蛋白激蛋白激蛋白激蛋白激酶酶酶酶，它，它，它，它们们们们各自在各自在各自在各自在细细细细
58、胞周期内特定的胞周期内特定的胞周期内特定的胞周期内特定的时间时间时间时间激活，通激活，通激活，通激活，通过对过对过对过对相相相相应应应应的底物磷酸化，的底物磷酸化，的底物磷酸化，的底物磷酸化，驱驱驱驱使使使使细细细细胞完成胞完成胞完成胞完成细细细细胞周期。胞周期。胞周期。胞周期。这这这这些些些些蛋白激蛋白激蛋白激蛋白激酶酶酶酶的的的的细细细细胞周期特异性或胞周期特异性或胞周期特异性或胞周期特异性或时时时时相性激活，依相性激活，依相性激活，依相性激活，依赖赖赖赖于一于一于一于一类细类细类细类细胞周期特异性或胞周期特异性或胞周期特异性或胞周期特异性或时时时时相性表达、累及与分相性表达、累及与分相性
59、表达、累及与分相性表达、累及与分解的蛋白解的蛋白解的蛋白解的蛋白质质质质，称，称，称，称为为为为细细细细胞周期素胞周期素胞周期素胞周期素（cyclincyclin），而前），而前），而前），而前者被称者被称者被称者被称为为为为细细细细胞周期依胞周期依胞周期依胞周期依赖赖赖赖性蛋白激性蛋白激性蛋白激性蛋白激酶酶酶酶（CDkCDk）。）。）。）。（二）（二）肿肿瘤瘤细细胞表胞表现为细现为细胞周期蛋白胞周期蛋白过过表达表达+n n细细细细胞周期素与胞周期素与胞周期素与胞周期素与CDKCDK结结结结合后，合后，合后，合后，CDKCDK才具有活性，它才具有活性，它才具有活性，它才具有活性，它们们们们两者
60、的两者的两者的两者的结结结结合使合使合使合使细细细细胞周期有序胞周期有序胞周期有序胞周期有序进进进进行。行。行。行。n n所有所有所有所有cyclincyclin蛋白分子蛋白分子蛋白分子蛋白分子结结结结构上，都有一个相构上，都有一个相构上，都有一个相构上，都有一个相对对对对保守保守保守保守的区域（的区域（的区域（的区域（细细细细胞周期盒）。胞周期盒）。胞周期盒）。胞周期盒）。Cyclin boxCyclin box的主要功能的主要功能的主要功能的主要功能是与是与是与是与cyclincyclin结结结结合并激活之，如果合并激活之，如果合并激活之，如果合并激活之，如果该该该该区域突区域突区域突区域
61、突变变变变，cyclincyclin与与与与CDKCDK的的的的结结结结合能力和激活功能同合能力和激活功能同合能力和激活功能同合能力和激活功能同时丧时丧时丧时丧失。失。失。失。在诱导细胞分化时，在诱导细胞分化时，Cdk4常表达下调；若高常表达下调；若高表达则可明显抑制细胞分化。表达则可明显抑制细胞分化。 （三）（三）Cdk表达过量抑制细胞分化表达过量抑制细胞分化在人的一些肿瘤中，已发现有在人的一些肿瘤中，已发现有Cdk4、Cdk6的高表达。的高表达。 Cdk Cdk（周期蛋白依（周期蛋白依（周期蛋白依（周期蛋白依赖赖赖赖性蛋白激性蛋白激性蛋白激性蛋白激酶酶酶酶）：含有一端）：含有一端）：含有一
62、端）：含有一端类类类类似的氨基酸序列（似的氨基酸序列（似的氨基酸序列（似的氨基酸序列（细细细细胞周期盒），可与周期蛋胞周期盒），可与周期蛋胞周期盒），可与周期蛋胞周期盒），可与周期蛋白白白白结结结结合，并将周期蛋白作合，并将周期蛋白作合，并将周期蛋白作合，并将周期蛋白作为为为为其其其其调节亚单调节亚单调节亚单调节亚单位，位，位，位，进进进进而而而而表表表表现现现现出蛋白激出蛋白激出蛋白激出蛋白激酶酶酶酶活性。活性。活性。活性。 基因扩增、染色体移位、基因重排基因扩增、染色体移位、基因重排是过表达的是过表达的主要机制。主要机制。细胞周期蛋白细胞周期蛋白(cyclins) D1在在B淋巴细胞瘤、乳
63、淋巴细胞瘤、乳腺癌、胃癌中表现为过表达。、腺癌、胃癌中表现为过表达。、细细胞周期依胞周期依赖赖性蛋白激性蛋白激酶酶抑制物（抑制物（CKI）CKI与与Cyclin竞竞争性争性结结合合Cdk，拮抗拮抗Cyclin的作用的作用，阻止阻止细细胞胞经过经过“检测检测点点” ，调节细调节细胞周期。胞周期。如：当如：当DNA损伤损伤和和细细胞衰老胞衰老时时，具有，具有转录转录因子作用因子作用的的p53增高，抑制其增高，抑制其CDK活性，阻滞活性，阻滞细细胞周期的胞周期的进进行。行。DNA 损伤损伤可以激活原癌基因表达，而可以激活原癌基因表达，而p53 可可以抑制以抑制组织组织中原癌基因表达。如果中原癌基因表
64、达。如果这这种抑制可以奏种抑制可以奏效，效，检验检验点促使点促使细细胞修复胞修复DNA 损伤损伤；但若无法；但若无法实实现现，细细胞就必胞就必须须消亡。消亡。（四）（四）CKI缺失和突变可导致细胞周期失调缺失和突变可导致细胞周期失调n n肿肿肿肿瘤抑制子瘤抑制子瘤抑制子瘤抑制子p53p53抑制抑制抑制抑制细细细细胞生胞生胞生胞生长长长长或引或引或引或引发细发细发细发细胞凋亡。胞凋亡。胞凋亡。胞凋亡。n np53p53和和和和RBRB都可都可都可都可认为认为认为认为是是是是肿肿肿肿瘤抑制因子，通常在某种瘤抑制因子，通常在某种瘤抑制因子，通常在某种瘤抑制因子，通常在某种程度上控制程度上控制程度上控
65、制程度上控制细细细细胞增殖。如果缺少它胞增殖。如果缺少它胞增殖。如果缺少它胞增殖。如果缺少它们该们该们该们该控制将不控制将不控制将不控制将不复存在，有利于复存在，有利于复存在，有利于复存在，有利于肿肿肿肿瘤形成。瘤形成。瘤形成。瘤形成。CKI家族分类家族分类：具有广泛抑制作用，包括具有广泛抑制作用，包括p21、p27和和p57。具有特异性抑制作用，包括具有特异性抑制作用，包括p15、p16、p18和和p19。CIP/KIP家族家族INK4家族家族在正常细胞中，在正常细胞中，p21与与与与Cyclin-Cdk结合，抑结合，抑制制Cyclin-Cdk磷酸化磷酸化Rb蛋白，阻止细胞进入蛋白，阻止细胞
66、进入S期。期。 p21相同过表达可使细胞阻滞在相同过表达可使细胞阻滞在G1期。期。 当细胞在当细胞在S期发生期发生DNA损伤时，损伤时，p21可通过其可通过其C末端结构域与末端结构域与PCNA直接结合，阻止损伤直接结合，阻止损伤DNA长链长链的复制，但损伤的复制，但损伤DNA的修复不会被的修复不会被p21抑制。抑制。当当DNA损伤后，损伤后，p53被激活，继而激活被激活，继而激活p21基因基因转录。转录。p16可与可与Cyclin D竞争性地结合竞争性地结合Cdk4/6，抑制，抑制Cdk4或或Cdk6的活性，阻止的活性，阻止Rb磷酸化。未磷酸化的磷酸化。未磷酸化的Rb与与E2F结合，从而使依赖
67、于结合，从而使依赖于E2F转录的基因不能转录的基因不能转录，阻止细胞由转录，阻止细胞由G1期进入期进入S期。期。p16基因缺失、突变等可能与肿瘤发生有关。基因缺失、突变等可能与肿瘤发生有关。n n端粒是位于染色体端粒是位于染色体端粒是位于染色体端粒是位于染色体33末端的一段富含末端的一段富含末端的一段富含末端的一段富含GG的的的的DNADNA重重重重复序列，端粒和端粒复序列，端粒和端粒复序列，端粒和端粒复序列，端粒和端粒结结结结合蛋白合蛋白合蛋白合蛋白组组组组成核蛋白复合物，成核蛋白复合物，成核蛋白复合物，成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物广泛存在于真核生物广泛存在于真核生物广泛存在于真核生物
68、细细细细胞中，具有特殊的功能。胞中，具有特殊的功能。胞中，具有特殊的功能。胞中，具有特殊的功能。 n n端粒端粒端粒端粒酶酶酶酶是由端粒是由端粒是由端粒是由端粒酶酶酶酶RNARNA和蛋白和蛋白和蛋白和蛋白质组质组质组质组成的核糖核蛋成的核糖核蛋成的核糖核蛋成的核糖核蛋白白白白酶酶酶酶，通，通，通，通过识别过识别过识别过识别并并并并结结结结合于富含合于富含合于富含合于富含GG的端粒末端，以的端粒末端，以的端粒末端，以的端粒末端，以自身自身自身自身为为为为模板，逆模板，逆模板，逆模板，逆转录转录转录转录合成端粒合成端粒合成端粒合成端粒 在某些分裂旺盛的正常在某些分裂旺盛的正常在某些分裂旺盛的正常在
69、某些分裂旺盛的正常组织细组织细组织细组织细胞也有表达，但端胞也有表达，但端胞也有表达，但端胞也有表达，但端粒粒粒粒酶酶酶酶活性极低。活性极低。活性极低。活性极低。五、癌细胞中的端粒酶处于活性状态五、癌细胞中的端粒酶处于活性状态n n正常正常正常正常细细细细胞的分裂次数是有限的。端粒胞的分裂次数是有限的。端粒胞的分裂次数是有限的。端粒胞的分裂次数是有限的。端粒酶酶酶酶的激活是的激活是的激活是的激活是细细细细胞走向永生化的必要途径，而永生化又被胞走向永生化的必要途径，而永生化又被胞走向永生化的必要途径，而永生化又被胞走向永生化的必要途径，而永生化又被认为认为认为认为是是是是肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤恶恶恶恶
70、化的必要步化的必要步化的必要步化的必要步骤骤骤骤。肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞的端粒胞的端粒胞的端粒胞的端粒长长长长度很度很度很度很短，其短，其短，其短，其继续缩继续缩继续缩继续缩短将短将短将短将导导导导致染色体融合、致染色体融合、致染色体融合、致染色体融合、细细细细胞死亡，胞死亡，胞死亡，胞死亡，而端粒而端粒而端粒而端粒酶酶酶酶的激活可以的激活可以的激活可以的激活可以维维维维持端粒的持端粒的持端粒的持端粒的长长长长度，从而度，从而度，从而度，从而维维维维持持持持肿肿肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的继续继续继续继续分裂、增殖和生存。端粒分裂、增殖和生存。端粒分裂、增殖和生存。端粒分裂、增殖和生存。端粒酶酶酶
71、酶的表达，的表达，的表达，的表达，可能是可能是可能是可能是肿肿肿肿瘤形成和瘤形成和瘤形成和瘤形成和发发发发展的共同途径。展的共同途径。展的共同途径。展的共同途径。 在某些肿瘤组织，如肠癌中端粒酶活性很高。在某些肿瘤组织，如肠癌中端粒酶活性很高。端粒酶与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖关端粒酶与维持肿瘤细胞的永生性及无限增殖关系密切。系密切。 它们的存在或量变能提示肿瘤的性质，并有它们的存在或量变能提示肿瘤的性质，并有助于了解肿瘤的起源、分化，从而有助于肿瘤的助于了解肿瘤的起源、分化，从而有助于肿瘤的诊断、分类、预后判断及转导治疗。诊断、分类、预后判断及转导治疗。六、六、肿肿瘤瘤细细胞具有比胞具有
72、比较较特异的特异的标记标记物物肿瘤标记物（肿瘤标记物（tumor marker）是指由肿瘤细胞产是指由肿瘤细胞产生、与肿瘤性质相关的一类分子，这类分子不存生、与肿瘤性质相关的一类分子，这类分子不存在于正常成人组织，而是在胚胎或肿瘤组织。在于正常成人组织，而是在胚胎或肿瘤组织。意义：意义： 肿瘤标记物应具有以下特点：肿瘤标记物应具有以下特点： 标记物的变化与肿瘤生长、转移等有直接的定性、标记物的变化与肿瘤生长、转移等有直接的定性、定量的关系。定量的关系。 具有特异性，即能与正常细胞、良性肿瘤区别。具有特异性，即能与正常细胞、良性肿瘤区别。 检测标记物的方法应简便。检测标记物的方法应简便。多发骨髓
73、瘤多发骨髓瘤多发骨髓瘤、慢性淋巴性白血病多发骨髓瘤、慢性淋巴性白血病22.545kD12kD蛋白质类蛋白质类 本固蛋白本固蛋白 2微球蛋白微球蛋白库兴综合征库兴综合征胚胎绒毛膜、睾丸肿瘤胚胎绒毛膜、睾丸肿瘤4.5kD45kD激素类激素类 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素肝肿瘤肝肿瘤骨、肺、白血病、肉瘤骨、肺、白血病、肉瘤肝、胃、结肠肿瘤肝、胃、结肠肿瘤肝、白血病肝、白血病160kD95 kD80 kD135 kD34 kD酶类标记物酶类标记物 醛缩酶醛缩酶 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶 前列腺特异性抗原前列腺特异
74、性抗原卵巢、子宫内膜癌卵巢、子宫内膜癌卵巢、乳腺癌卵巢、乳腺癌糖蛋白糖蛋白200kD糖蛋白糖蛋白 400kD糖类抗原标记物糖类抗原标记物 CA125 CA19-9肝癌肝癌结肠、肺癌结肠、肺癌结肠、直肠、乳腺癌结肠、直肠、乳腺癌糖蛋白糖蛋白70kD80kD糖蛋白糖蛋白600kD胚胎性抗原标记物胚胎性抗原标记物 甲胎蛋白甲胎蛋白 癌胚抗原癌胚抗原 癌胚抗原癌胚抗原相关肿瘤相关肿瘤性质性质肿瘤标记物分类肿瘤标记物分类治疗：把细胞毒性剂导向至含标志物的细胞治疗：把细胞毒性剂导向至含标志物的细胞定位：注射放射性的抗体做核筛查定位：注射放射性的抗体做核筛查分期：确定病变范围分期：确定病变范围分类：选择治疗
75、以及预测肿瘤的形状（过程）分类：选择治疗以及预测肿瘤的形状（过程）监测：对治疗效果的预测及是否治愈的检定监测：对治疗效果的预测及是否治愈的检定诊断：鉴别良性和恶性肿瘤诊断：鉴别良性和恶性肿瘤检出病人：对无症状人群的筛查检出病人：对无症状人群的筛查肿瘤标记物的应用肿瘤标记物的应用前列腺前列腺前列腺酸性磷酸酶（前列腺酸性磷酸酶（PAP）甲状腺（中胚叶肉瘤）甲状腺（中胚叶肉瘤）降钙素（降钙素（CT）滋养层细胞、干细胞滋养层细胞、干细胞人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(hCG)肝、干细胞肝、干细胞胎儿甲种球蛋白（胎儿甲种球蛋白（AFP）结肠、肺、乳腺、胰腺结肠、肺、乳腺、胰腺癌胚抗原（癌胚抗原（C
76、EA）肿瘤的部位肿瘤的部位标志物标志物临床上有用的肿瘤标记物临床上有用的肿瘤标记物癌基因、抑癌基因及生长因子癌基因、抑癌基因及生长因子Oncogene, Tumor Suppressor Gene and Growth Factors第三节第三节一、认识肿瘤一、认识肿瘤n n所有高等真核生物一个主要的特征是机体生命期所有高等真核生物一个主要的特征是机体生命期所有高等真核生物一个主要的特征是机体生命期所有高等真核生物一个主要的特征是机体生命期的有限性。然而，癌的有限性。然而，癌的有限性。然而，癌的有限性。然而，癌细细细细胞却是一个特例，它胞却是一个特例，它胞却是一个特例，它胞却是一个特例，它们们
77、们们是是是是失去正常生失去正常生失去正常生失去正常生长长长长控制的一控制的一控制的一控制的一类变类变类变类变种种种种细细细细胞。癌胞。癌胞。癌胞。癌细细细细胞可以胞可以胞可以胞可以在不适宜的位点生在不适宜的位点生在不适宜的位点生在不适宜的位点生长长长长或无限繁殖。或无限繁殖。或无限繁殖。或无限繁殖。这对这对这对这对于它于它于它于它们们们们的的的的宿主机体可能是致命的。宿主机体可能是致命的。宿主机体可能是致命的。宿主机体可能是致命的。n n即：即：即：即： 不同不同不同不同组织组织组织组织有限制有限制有限制有限制细细细细胞生胞生胞生胞生长长长长的性的性的性的性质质质质。 变变变变形的形的形的形的
78、细细细细胞可形成固体胞可形成固体胞可形成固体胞可形成固体肿肿肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。 在新的位置上形成在新的位置上形成在新的位置上形成在新的位置上形成肿肿肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。（一）癌细胞有别于正常细胞（一）癌细胞有别于正常细胞无限增殖无限增殖无限增殖无限增殖 转转转转化化化化变变变变形形形形 转转转转移：移：移：移：癌细胞具有侵染正常组织的能力，它可以癌细胞具有侵染正常组织的能力，它可以癌细胞具有侵染正常组织的能力，它可以癌细胞具有侵染正常组织的能力，它可以 离开起源处而在身体内建立一个新的基离开起源处而在身体内建立一个新的基离开起源处而在身体内建立一个新的基离开起源处而在身体内建立一个新的基 地
79、。地。地。地。n n当当当当细细细细胞被从脊椎胞被从脊椎胞被从脊椎胞被从脊椎动动动动物的体内取出物的体内取出物的体内取出物的体内取出转转转转移到培养基上培移到培养基上培移到培养基上培移到培养基上培养养养养时时时时，它，它，它，它们们们们会会会会分裂分裂分裂分裂几个循几个循几个循几个循环环环环，但此后会，但此后会，但此后会，但此后会进进进进入入入入衰老衰老衰老衰老阶阶阶阶段，段，段，段，细细细细胞生胞生胞生胞生长终长终长终长终止。随后止。随后止。随后止。随后细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入危机期危机期危机期危机期而死亡。而死亡。而死亡。而死亡。能能能能生存下来的生存下来的生存下来的生存下来的细细
80、细细胞具有了无限分裂胞具有了无限分裂胞具有了无限分裂胞具有了无限分裂的能力，但在的能力，但在的能力，但在的能力，但在这这这这一一一一过过过过程中它程中它程中它程中它们们们们的特性已的特性已的特性已的特性已经发经发经发经发生了改生了改生了改生了改变变变变。n n一般来一般来一般来一般来说说说说，鼠，鼠，鼠，鼠细细细细胞在胞在胞在胞在1212代度代度代度代度过过过过危机期。尽管人危机期。尽管人危机期。尽管人危机期。尽管人细细细细胞很少能体外生胞很少能体外生胞很少能体外生胞很少能体外生长长长长，而，而，而，而仅仅仅仅有某些特殊种有某些特殊种有某些特殊种有某些特殊种类类类类的人的人的人的人细细细细胞胞
81、胞胞能能能能够够够够生生生生长长长长，事，事，事，事实实实实上人上人上人上人细细细细胞在胞在胞在胞在40 40 代代代代进进进进入危机期。入危机期。入危机期。入危机期。由于危机期存在，大多由于危机期存在，大多由于危机期存在，大多由于危机期存在，大多细细细细胞有有限的生命期。胞有有限的生命期。胞有有限的生命期。胞有有限的生命期。（二）培养细胞的连续改变与致瘤性有关（二）培养细胞的连续改变与致瘤性有关n n度度度度过过过过危机期的危机期的危机期的危机期的细细细细胞形成非致癌胞形成非致癌胞形成非致癌胞形成非致癌细细细细胞系胞系胞系胞系。它。它。它。它们们们们能无能无能无能无限繁殖，但限繁殖，但限繁殖
82、，但限繁殖，但经过经过经过经过危机期危机期危机期危机期时时时时其特性其特性其特性其特性发发发发生了改生了改生了改生了改变变变变，可，可，可，可能在适能在适能在适能在适应应应应培养基培养基培养基培养基时时时时会持会持会持会持续续续续改改改改变变变变。这这这这些些些些变变变变化可能部化可能部化可能部化可能部分分分分类类类类似于似于似于似于肿肿肿肿瘤形成中瘤形成中瘤形成中瘤形成中发发发发生的生的生的生的变变变变化。化。化。化。n n已建立的无限繁殖已建立的无限繁殖已建立的无限繁殖已建立的无限繁殖细细细细胞通常是非致癌的。胞通常是非致癌的。胞通常是非致癌的。胞通常是非致癌的。n n表表表表现为现为现为
83、现为： 贴贴贴贴壁依壁依壁依壁依赖赖赖赖性性性性 血清血清血清血清( (或生或生或生或生长长长长因子因子因子因子) )依依依依赖赖赖赖性性性性 密度依密度依密度依密度依赖赖赖赖性抑制性抑制性抑制性抑制 细细细细胞骨架胞骨架胞骨架胞骨架结结结结构构构构-细细细细胞是扁平的网胞是扁平的网胞是扁平的网胞是扁平的网络结络结络结络结构构构构n n结结结结果：果：果：果：细细细细胞在底物呈胞在底物呈胞在底物呈胞在底物呈单层细单层细单层细单层细胞生胞生胞生胞生长长长长。n n从从从从肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤培培培培养养养养（不不不不是是是是来来来来自自自自正正正正常常常常组组组组织织织织培培培培养养养养）的的的的细
84、细细细胞胞胞胞表表表表现出部分或者全部性质的改变被称作现出部分或者全部性质的改变被称作现出部分或者全部性质的改变被称作现出部分或者全部性质的改变被称作变形变形变形变形。n n变变变变形形形形细细细细胞胞胞胞生生生生长长长长受受受受约约约约束束束束很很很很少少少少，不不不不需需需需要要要要粘粘粘粘附附附附在在在在固固固固体体体体的的的的表表表表面面面面，减减减减少少少少了了了了血血血血清清清清依依依依赖赖赖赖性性性性，堆堆堆堆积积积积为为为为一一一一大大大大团团团团厚厚厚厚细细细细胞胞胞胞而而而而不不不不是是是是在在在在表表表表面面面面单单单单层层层层生生生生长长长长，改改改改变变变变形形形形状
85、状状状，变变变变圆圆圆圆，长长长长成成成成灶灶灶灶。并并并并且且且且当当当当将将将将其其其其注注注注入入入入合合合合适适适适的的的的动动动动物物物物可可可可以以以以诱诱诱诱导导导导产产产产生生生生肿肿肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。正常成纤维细胞与变形细胞在培养基中生长情况正常成纤维细胞与变形细胞在培养基中生长情况正常成纤维细胞与变形细胞在培养基中生长情况正常成纤维细胞与变形细胞在培养基中生长情况（三）正常细胞与癌细胞的生长特征（三）正常细胞与癌细胞的生长特征n n当细胞从脊椎动物组织中取出放入培养基中，它当细胞从脊椎动物组织中取出放入培养基中，它当细胞从脊椎动物组织中取出放入培养基中，它当细胞从脊椎动物
86、组织中取出放入培养基中，它们们们们生长生长生长生长成几代后，进入成几代后，进入成几代后，进入成几代后，进入衰老期衰老期衰老期衰老期，这时同时生长停，这时同时生长停，这时同时生长停，这时同时生长停止。紧接着又是一个止。紧接着又是一个止。紧接着又是一个止。紧接着又是一个危险期危险期危险期危险期，这时多数细胞死亡。，这时多数细胞死亡。，这时多数细胞死亡。，这时多数细胞死亡。而存活者显露出而存活者显露出而存活者显露出而存活者显露出无限分裂无限分裂无限分裂无限分裂的能力，但从危险期表的能力，但从危险期表的能力，但从危险期表的能力，但从危险期表现的行为来看，它们的性质已发生变化。现的行为来看，它们的性质已
87、发生变化。现的行为来看，它们的性质已发生变化。现的行为来看，它们的性质已发生变化。n n通通通通过过过过比比比比较动较动较动较动物正常物正常物正常物正常细细细细胞与胞与胞与胞与变变变变形形形形细细细细胞，我胞，我胞，我胞，我们们们们可以了可以了可以了可以了解解解解肿肿肿肿瘤形成的基因基瘤形成的基因基瘤形成的基因基瘤形成的基因基础规础规础规础规律：律：律：律：n n某种因素使普通某种因素使普通某种因素使普通某种因素使普通细细细细胞胞胞胞转变为变转变为变转变为变转变为变形形形形细细细细胞，通常大量胞，通常大量胞，通常大量胞，通常大量的的的的基因改基因改基因改基因改变变变变是致癌必是致癌必是致癌必是
88、致癌必须须须须的的的的。人。人。人。人类类类类随年随年随年随年龄发龄发龄发龄发生的癌生的癌生的癌生的癌症症症症证证证证明，明，明，明，6-76-7种因素形成一种癌症要种因素形成一种癌症要种因素形成一种癌症要种因素形成一种癌症要20-4020-40年，其年，其年，其年，其中，一个中，一个中，一个中，一个单单单单独的基因改独的基因改独的基因改独的基因改变变变变是一个重要或者必需的是一个重要或者必需的是一个重要或者必需的是一个重要或者必需的成分。成分。成分。成分。n n许许许许多多多多药药药药物提高了物提高了物提高了物提高了细细细细胞胞胞胞转变为变转变为变转变为变转变为变形条件的形条件的形条件的形条
89、件的频频频频率；它率；它率；它率；它们们们们被称被称被称被称为为为为致癌物致癌物致癌物致癌物。有。有。有。有时这时这时这时这些致癌物被分成些致癌物被分成些致癌物被分成些致癌物被分成“ “启启启启动动动动” ”和和和和“ “促促促促进进进进” ”的的的的肿肿肿肿瘤形成，包括癌瘤形成，包括癌瘤形成，包括癌瘤形成，包括癌细细细细胞胞胞胞发发发发展展展展过过过过程中的程中的程中的程中的不同状不同状不同状不同状态态态态。致癌物可能引起胚胎改。致癌物可能引起胚胎改。致癌物可能引起胚胎改。致癌物可能引起胚胎改变变变变或直接或或直接或或直接或或直接或间间间间接改接改接改接改变细变细变细变细胞的基因型。胞的基因
90、型。胞的基因型。胞的基因型。二、肿瘤形成的基因基础二、肿瘤形成的基因基础（一）癌基因（一）癌基因n n原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene，pro-oncpro-onc）是）是）是）是细细细细胞胞胞胞内与内与内与内与细细细细胞增殖相关的基因，是胞增殖相关的基因，是胞增殖相关的基因，是胞增殖相关的基因，是维维维维持机体正常生命持机体正常生命持机体正常生命持机体正常生命活活活活动动动动所必所必所必所必须须须须的，在的，在的，在的，在进进进进化上高等保守。化上高等保守。化上高等保守。化上高等保守。n n当原癌基因的当原癌基因的当原癌基因的当原癌基
91、因的结结结结构或构或构或构或调调调调控区控区控区控区发发发发生生生生变变变变异，基因异，基因异，基因异，基因产产产产物物物物增多或活性增增多或活性增增多或活性增增多或活性增强强强强时时时时，使，使，使，使细细细细胞胞胞胞过过过过度增殖，从而形成度增殖，从而形成度增殖，从而形成度增殖，从而形成肿肿肿肿瘤。瘤。瘤。瘤。n n肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞中存在着胞中存在着胞中存在着胞中存在着显显显显形作用的癌基因，在正常形作用的癌基因，在正常形作用的癌基因，在正常形作用的癌基因，在正常细细细细胞中有与之同源的正常基因，被称胞中有与之同源的正常基因，被称胞中有与之同源的正常基因，被称胞中有与之同源的正常
92、基因，被称为为为为原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因n n早在早在早在早在19111911年年年年RousRous发现鸡发现鸡发现鸡发现鸡肉瘤无肉瘤无肉瘤无肉瘤无细细细细胞胞胞胞滤滤滤滤液能引起液能引起液能引起液能引起鸡鸡鸡鸡产产产产生新的肉瘤，几十年后，他生新的肉瘤，几十年后，他生新的肉瘤，几十年后，他生新的肉瘤，几十年后，他证实证实证实证实了病原体了病原体了病原体了病原体为罗为罗为罗为罗氏病毒（氏病毒（氏病毒（氏病毒（RousRous s sara virus, RSVs sara virus, RSV。19701970年年年年Temin Temin 证实证实证实证实RSVRSV是一种反转录
93、病毒是一种反转录病毒是一种反转录病毒是一种反转录病毒 n n1970s H. Varmus1970s H. Varmus等研究等研究等研究等研究发现发现发现发现RSVRSV中的致瘤基因中的致瘤基因中的致瘤基因中的致瘤基因是是是是srcsrc基因，用基因，用基因，用基因，用srcsrc的的的的cDNAcDNA和其他基因和其他基因和其他基因和其他基因组组组组DNADNA杂杂杂杂交，交，交，交，发现发现发现发现srcsrc的同源物普遍存在于的同源物普遍存在于的同源物普遍存在于的同源物普遍存在于动动动动物物物物细细细细胞（如胞（如胞（如胞（如鸡鸡鸡鸡、鸭鸭鸭鸭、果、果、果、果蝇蝇蝇蝇）。原来）。原来）
94、。原来）。原来srcsrc编码编码编码编码一种胞一种胞一种胞一种胞质质质质酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酪氨酸激酶酶酶酶，参与参与参与参与细细细细胞增殖相关的信号胞增殖相关的信号胞增殖相关的信号胞增殖相关的信号转导转导转导转导，是，是，是，是细细细细胞的正常胞的正常胞的正常胞的正常组组组组分。分。分。分。 n n当病毒感染的当病毒感染的当病毒感染的当病毒感染的细细细细胞胞胞胞时时时时，RSVRSV等反等反等反等反转录转录转录转录病毒的基因病毒的基因病毒的基因病毒的基因组组组组整合在宿主基因整合在宿主基因整合在宿主基因整合在宿主基因组组组组上复制，同上复制，同上复制，同上复制，同时时时时，会将宿主的，
95、会将宿主的，会将宿主的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因某些基因复制到了自身的基因某些基因复制到了自身的基因某些基因复制到了自身的基因组组组组中，使中，使中，使中，使srcsrc基因拷基因拷基因拷基因拷贝贝贝贝增多，引起增多，引起增多，引起增多，引起细细细细胞胞胞胞过过过过度增殖。度增殖。度增殖。度增殖。n n为为为为了区了区了区了区别别别别起起起起见见见见将存在于正常将存在于正常将存在于正常将存在于正常细细细细胞中的癌基因序列胞中的癌基因序列胞中的癌基因序列胞中的癌基因序列称称称称为为为为c-oncc-onc，而把存在于病毒中的序列称，而把存在于病毒中的序列称，而把存在于病毒中的序列称，
96、而把存在于病毒中的序列称为为为为v-oncv-onc. . . .n n从从从从结结结结构上看构上看构上看构上看c-oncc-onc是是是是间间间间断的，存在内含子，断的，存在内含子，断的，存在内含子，断的，存在内含子，这这这这是真是真是真是真核基因的特点。而核基因的特点。而核基因的特点。而核基因的特点。而v-oncv-onc是是是是连续连续连续连续的，基因跨度的，基因跨度的，基因跨度的，基因跨度较较较较小小小小. .n n癌基因分癌基因分癌基因分癌基因分类类类类：n n病毒癌基因（病毒癌基因（病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncv-onc）指反指反指反指反转录转录转录转录病毒的基因病毒的基因病
97、毒的基因病毒的基因组组组组里里里里带带带带有可使受病毒感染的宿主有可使受病毒感染的宿主有可使受病毒感染的宿主有可使受病毒感染的宿主细细细细胞胞胞胞发发发发生癌生癌生癌生癌变变变变的基因。的基因。的基因。的基因。n n细细细细胞癌基因（胞癌基因（胞癌基因（胞癌基因（c-oncc-onc，又称原癌基因，又称原癌基因，又称原癌基因，又称原癌基因(pro-onc)(pro-onc)指指指指存在正常存在正常存在正常存在正常细细细细胞基因胞基因胞基因胞基因组组组组中，一旦中，一旦中，一旦中，一旦发发发发生突生突生突生突变变变变或被异常或被异常或被异常或被异常激活后可使激活后可使激活后可使激活后可使细细细细
98、胞胞胞胞发发发发生生生生恶恶恶恶性性性性转转转转化的基因。化的基因。化的基因。化的基因。换换换换言之，言之，言之，言之，在每一个正常在每一个正常在每一个正常在每一个正常细细细细胞基因胞基因胞基因胞基因组组组组里都里都里都里都带带带带有原癌基因，但有原癌基因，但有原癌基因，但有原癌基因，但它不出它不出它不出它不出现现现现致癌活性，只是在致癌活性，只是在致癌活性，只是在致癌活性，只是在发发发发生突生突生突生突变变变变或被异常激或被异常激或被异常激或被异常激活后才活后才活后才活后才变变变变成具有致癌能力的癌基因。成具有致癌能力的癌基因。成具有致癌能力的癌基因。成具有致癌能力的癌基因。 n n原癌基因
99、是细胞的正常基因，其表达产物对细胞原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。1.原癌基因表达的特点原癌基因表达的特点(1)(1)正常正常正常正常细细细细胞中原癌基因的表达水平胞中原癌基因的
100、表达水平胞中原癌基因的表达水平胞中原癌基因的表达水平较较较较低，而且低，而且低，而且低，而且 受生受生受生受生长调节长调节长调节长调节，表达的主要个特点：，表达的主要个特点：，表达的主要个特点：，表达的主要个特点： 具有分化具有分化具有分化具有分化阶阶阶阶段特异性段特异性段特异性段特异性 细细细细胞胞胞胞类类类类型特异性型特异性型特异性型特异性 细细细细胞周期特异性胞周期特异性胞周期特异性胞周期特异性(2)(2)肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞中原癌基因的表达特点：胞中原癌基因的表达特点：胞中原癌基因的表达特点：胞中原癌基因的表达特点： 一些原癌基因一些原癌基因一些原癌基因一些原癌基因过过过过度表达
101、度表达度表达度表达 原癌基因的表达程度和次序原癌基因的表达程度和次序原癌基因的表达程度和次序原癌基因的表达程度和次序发发发发生紊乱，不再具有生紊乱，不再具有生紊乱，不再具有生紊乱，不再具有细细细细胞胞胞胞 周期特异性。周期特异性。周期特异性。周期特异性。(3)(3)细细细细胞分化与原癌基因表达：胞分化与原癌基因表达：胞分化与原癌基因表达：胞分化与原癌基因表达： 在分化在分化在分化在分化过过过过程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与 细细细细胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。胞
102、增殖有关的原癌基因表达受抑制。胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。2.原癌基因原癌基因产产物的功能物的功能n n大多数原癌基因大多数原癌基因大多数原癌基因大多数原癌基因编码编码编码编码的蛋白的蛋白的蛋白的蛋白质质质质都是都是都是都是细细细细胞信号胞信号胞信号胞信号转导转导转导转导网网网网络络络络中信号分子，在信号中信号分子，在信号中信号分子，在信号中信号分子，在信号转导转导转导转导途径中有着重要的途径中有着重要的途径中有着重要的途径中有着重要的作用原癌基因作用原癌基因作用原癌基因作用原癌基因产产产产物可作物可作物可作物可作为为为为： (1) (1)生生生生长长长长因
103、子因子因子因子 (2) (2)生生生生长长长长因子受体：具酪氨酸蛋白激因子受体：具酪氨酸蛋白激因子受体：具酪氨酸蛋白激因子受体：具酪氨酸蛋白激酶酶酶酶活性活性活性活性 (3) (3)非受体酪氨酸蛋白激非受体酪氨酸蛋白激非受体酪氨酸蛋白激非受体酪氨酸蛋白激酶酶酶酶 (4) (4)丝丝丝丝/ /苏苏苏苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶酶酶酶 (5)G (5)G蛋白蛋白蛋白蛋白: : 具具具具GTPGTP结结结结合作用和合作用和合作用和合作用和GTPGTP酶酶酶酶活性活性活性活性 (6) (6)核内核内核内核内DNADNA结结结结合蛋白合蛋白合蛋白合蛋白核内转录调节因子核内转录调节因子my
104、b,myb-et等等myb家族家族细胞骨架蛋白类细胞骨架蛋白类erb-A,erb-B,fms,mas,trk等等erb家族家族p28，与，与PDGF同源同源sissis家族家族DNA结合蛋白结合蛋白c-myc,l-myc,m-myc,fas,mybmyc家族家族为为21kD的小的小G蛋白，即蛋白，即p21H-ras,K-ras及及N-rasras家族家族多具有酪氨酸蛋白激酶活性多具有酪氨酸蛋白激酶活性并与胞膜结合，多有同源性并与胞膜结合，多有同源性abl,fes,fgr,fps,fym,kek,lck,yes,lyn,ros,src,tklsrc家族家族表达产物及功能表达产物及功能癌基因癌基因
105、类别类别细胞癌基因的分类及功能细胞癌基因的分类及功能正常膀胱上皮的正常膀胱上皮的H-ras与人膀胱癌细胞株的与人膀胱癌细胞株的H-ras序列差别只是第一外显子的第序列差别只是第一外显子的第12位密码子位密码子内一个碱基不同：正常情况下为内一个碱基不同：正常情况下为GGC，膀胱癌，膀胱癌的为的为GTC。(1)点突点突变变可激活原癌基因可激活原癌基因 例如例如:3.癌基因癌基因过过度表达或异常激活可引起度表达或异常激活可引起肿肿瘤瘤基因领域效应（基因领域效应（gene territorial effects）:在成簇在成簇排列的基因之间都有一定长度的旁侧序列，当两排列的基因之间都有一定长度的旁侧序
106、列，当两个相邻基因之间的间隔序列小于一定长度时，其个相邻基因之间的间隔序列小于一定长度时，其中一个基因的转录会被抑制。中一个基因的转录会被抑制。基因领域效应可抑制基因领域效应可抑制C-onc的表达，使其处于非的表达，使其处于非激活状态。激活状态。肿瘤染色体因肿瘤染色体因基因易位（基因易位（gene translocation）发发生生基因重排（基因重排（gene rearrangement），则失去基，则失去基因领域效应。因领域效应。(2)基因易位使原癌基因激活基因易位使原癌基因激活基因扩增：基因扩增：细胞经过一个细胞周期，细胞经过一个细胞周期，DNA复制数复制数多于一次。多于一次。一些肿瘤中
107、发现了癌基因的扩增，如在人的急性一些肿瘤中发现了癌基因的扩增，如在人的急性粒性白血病细胞株粒性白血病细胞株HL-60细胞中有细胞中有C-myc大量扩大量扩增，在乳腺癌、结肠癌、胃癌等有增，在乳腺癌、结肠癌、胃癌等有C-myb扩增。扩增。(3)基因基因扩扩增激活癌基因增激活癌基因前病毒基因组中长末端重复序列（前病毒基因组中长末端重复序列（long terminal repeats, LTRs）内启动子和增强子整合在）内启动子和增强子整合在C-myc，活化了活化了C-myc。(4)启启动动子插入使癌基因激活子插入使癌基因激活转录调控区的转录调控区的CpG岛甲基化可抑制基因转录。岛甲基化可抑制基因转
108、录。现认为某些癌基因的低甲基化（现认为某些癌基因的低甲基化（H-Ras，C-myc）是细胞癌变的重要特征，低甲基化可导致癌基因是细胞癌变的重要特征，低甲基化可导致癌基因大量表达。大量表达。(5)低甲基化可使原癌基因激活低甲基化可使原癌基因激活n n抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因（tumor suppressor genestumor suppressor genes）：是一：是一：是一：是一类类类类存在与正常存在与正常存在与正常存在与正常细细细细胞中的、与原癌基因共同胞中的、与原癌基因共同胞中的、与原癌基因共同胞中的、与原癌基因共同调调调调控控控控细细细细胞生胞生胞生胞生长长长长和分化的基因
109、，也称抗癌基因和和分化的基因，也称抗癌基因和和分化的基因，也称抗癌基因和和分化的基因，也称抗癌基因和隐隐隐隐性癌基因。性癌基因。性癌基因。性癌基因。n n与原癌基因与原癌基因与原癌基因与原癌基因编码编码编码编码的蛋白的蛋白的蛋白的蛋白质质质质促促促促进细进细进细进细胞生胞生胞生胞生长长长长相反，抑癌相反，抑癌相反，抑癌相反，抑癌基因的基因的基因的基因的产产产产物能抑制物能抑制物能抑制物能抑制细细细细胞的生胞的生胞的生胞的生长长长长、增殖，若其功能、增殖，若其功能、增殖，若其功能、增殖，若其功能丧丧丧丧失失失失则则则则可能促可能促可能促可能促进细进细进细进细胞的胞的胞的胞的肿肿肿肿瘤性瘤性瘤性瘤
110、性转转转转化。化。化。化。n n由此看来，由此看来，由此看来，由此看来，肿肿肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的发发发发生可能是癌基因的激活与抑癌生可能是癌基因的激活与抑癌生可能是癌基因的激活与抑癌生可能是癌基因的激活与抑癌基因的失活共同作用的基因的失活共同作用的基因的失活共同作用的基因的失活共同作用的结结结结果。果。果。果。 ( (二二) )抑癌基因抑癌基因n n目前了解最多的两种抑癌基因是目前了解最多的两种抑癌基因是目前了解最多的两种抑癌基因是目前了解最多的两种抑癌基因是RbRb基因和基因和基因和基因和P53P53基基基基因因因因。它。它。它。它们们们们的的的的产产产产物都是以物都是以物都是以物都是以转录
111、调节转录调节转录调节转录调节因子的方式控制因子的方式控制因子的方式控制因子的方式控制细细细细胞生胞生胞生胞生长长长长的核蛋白。其它的核蛋白。其它的核蛋白。其它的核蛋白。其它肿肿肿肿瘤抑制基因瘤抑制基因瘤抑制基因瘤抑制基因还还还还有神有神有神有神经经经经纤维纤维纤维纤维瘤病瘤病瘤病瘤病1 1基因、基因、基因、基因、结肠结肠结肠结肠腺瘤性息肉基因、腺瘤性息肉基因、腺瘤性息肉基因、腺瘤性息肉基因、结肠结肠结肠结肠癌癌癌癌丢丢丢丢失基因等。失基因等。失基因等。失基因等。 抑癌基因失活可能使细胞向恶性转化抑癌基因失活可能使细胞向恶性转化n nRbRb基因基因基因基因是在是在是在是在视视视视网膜母网膜母网
112、膜母网膜母细细细细胞瘤的研究中胞瘤的研究中胞瘤的研究中胞瘤的研究中发现发现发现发现一种抑一种抑一种抑一种抑癌基因。癌基因。癌基因。癌基因。RbRb基因基因基因基因丢丢丢丢失失失失见见见见于所有的于所有的于所有的于所有的视视视视网膜母网膜母网膜母网膜母细细细细胞瘤胞瘤胞瘤胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小及部分骨肉瘤、乳腺癌和小及部分骨肉瘤、乳腺癌和小及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细细细细胞肺癌等。胞肺癌等。胞肺癌等。胞肺癌等。n nRbRb基因基因基因基因编码编码编码编码一种核蛋白。它在一种核蛋白。它在一种核蛋白。它在一种核蛋白。它在细细细细胞核中以胞核中以胞核中以胞核中以活化的活化的活化的活化的脱磷酸化
113、和失活的磷酸化的形式脱磷酸化和失活的磷酸化的形式脱磷酸化和失活的磷酸化的形式脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的存在。活化的存在。活化的存在。活化的RbRb蛋白蛋白蛋白蛋白对细对细对细对细胞从胞从胞从胞从G0/G1G0/G1期期期期进进进进入入入入S S期有抑制作用。当期有抑制作用。当期有抑制作用。当期有抑制作用。当细细细细胞开始分裂胞开始分裂胞开始分裂胞开始分裂时时时时，RbRb蛋白被磷酸化失活，使蛋白被磷酸化失活，使蛋白被磷酸化失活，使蛋白被磷酸化失活，使细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入S S期。期。期。期。细细细细胞分裂成两个子胞分裂成两个子胞分裂成两个子胞分裂成两个子细细细细胞后，
114、失活的胞后，失活的胞后，失活的胞后，失活的RbRb蛋白蛋白蛋白蛋白通通通通过过过过脱磷酸化再生使子脱磷酸化再生使子脱磷酸化再生使子脱磷酸化再生使子细细细细胞胞胞胞处处处处于静止状于静止状于静止状于静止状态态态态。如果由。如果由。如果由。如果由于点突于点突于点突于点突变变变变或基因或基因或基因或基因丢丢丢丢失而使失而使失而使失而使RbRb基因失活，基因失活，基因失活，基因失活，RbRb蛋白表蛋白表蛋白表蛋白表达异常，达异常，达异常，达异常，细细细细胞就可能持胞就可能持胞就可能持胞就可能持续续续续地地地地处处处处于增殖期，并可能由于增殖期，并可能由于增殖期，并可能由于增殖期，并可能由此此此此恶变恶
115、变恶变恶变。 RbRb基因基因n np53p53基因定位于基因定位于基因定位于基因定位于1717号染色体。正常的号染色体。正常的号染色体。正常的号染色体。正常的p53p53蛋白（野蛋白（野蛋白（野蛋白（野生型）存在于核内，在生型）存在于核内，在生型）存在于核内，在生型）存在于核内，在脱磷酸化脱磷酸化脱磷酸化脱磷酸化时时时时活化活化活化活化，有阻碍，有阻碍，有阻碍，有阻碍细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入细细细细胞周期的作用。胞周期的作用。胞周期的作用。胞周期的作用。n np53p53的功能是作为一种转录因子，激活一系列的的功能是作为一种转录因子，激活一系列的的功能是作为一种转录因子，激活一系列的
116、的功能是作为一种转录因子，激活一系列的基因，包括基因，包括基因，包括基因，包括p21p21（抑制细胞周期），（抑制细胞周期），（抑制细胞周期），（抑制细胞周期），GADD45GADD45（一种修复蛋白）；这两个基因都涉及到细胞周（一种修复蛋白）；这两个基因都涉及到细胞周（一种修复蛋白）；这两个基因都涉及到细胞周（一种修复蛋白）；这两个基因都涉及到细胞周期的制止。期的制止。期的制止。期的制止。 P53 P53通过激活靶基因，使细胞生长停通过激活靶基因，使细胞生长停通过激活靶基因，使细胞生长停通过激活靶基因，使细胞生长停止。止。止。止。n n在部分在部分在部分在部分结肠结肠结肠结肠癌、肺癌、乳腺癌
117、和胰腺癌等均癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现发现发现发现有有有有p53p53基因的点突基因的点突基因的点突基因的点突变变变变或或或或丢丢丢丢失，从而引起异常的失，从而引起异常的失，从而引起异常的失，从而引起异常的p53p53蛋白表达，而蛋白表达，而蛋白表达，而蛋白表达，而丧丧丧丧失其生失其生失其生失其生长长长长抑制功能，从而抑制功能，从而抑制功能，从而抑制功能，从而导导导导致致致致细细细细胞增生和胞增生和胞增生和胞增生和恶变恶变恶变恶变。p53蛋白蛋白n np53p53也是一种核内磷蛋白。是最主要的肿瘤抑制也是一种核内磷蛋白。是最主要的肿
118、瘤抑制也是一种核内磷蛋白。是最主要的肿瘤抑制也是一种核内磷蛋白。是最主要的肿瘤抑制物，人类一半以上的癌都与物，人类一半以上的癌都与物，人类一半以上的癌都与物，人类一半以上的癌都与p53p53基因突变有关。基因突变有关。基因突变有关。基因突变有关。n n在正常细胞中在正常细胞中在正常细胞中在正常细胞中p53p53水平较低。但当水平较低。但当水平较低。但当水平较低。但当DNADNA通过照射通过照射通过照射通过照射或其它处理而发生损伤时或其它处理而发生损伤时或其它处理而发生损伤时或其它处理而发生损伤时p53p53被激活，被激活，被激活，被激活，p53p53大量增大量增大量增大量增加，加，加，加，p5
119、3p53的活化可以引发两类效应。细胞停止生的活化可以引发两类效应。细胞停止生的活化可以引发两类效应。细胞停止生的活化可以引发两类效应。细胞停止生长或萎缩直至死亡。细胞在长或萎缩直至死亡。细胞在长或萎缩直至死亡。细胞在长或萎缩直至死亡。细胞在G1G1的早期的早期的早期的早期p53p53触发细触发细触发细触发细胞周期的限制点，阻断了细胞周期的进程，使损胞周期的限制点，阻断了细胞周期的进程，使损胞周期的限制点，阻断了细胞周期的进程，使损胞周期的限制点，阻断了细胞周期的进程，使损伤的伤的伤的伤的DNADNA在细胞进入在细胞进入在细胞进入在细胞进入S S期前得到修复的机会。但期前得到修复的机会。但期前得
120、到修复的机会。但期前得到修复的机会。但若细胞已进入分裂期，那么若细胞已进入分裂期，那么若细胞已进入分裂期，那么若细胞已进入分裂期，那么p53p53就触动细胞死亡就触动细胞死亡就触动细胞死亡就触动细胞死亡的程序。这种萎缩的典型结果是细胞坍缩成一个的程序。这种萎缩的典型结果是细胞坍缩成一个的程序。这种萎缩的典型结果是细胞坍缩成一个的程序。这种萎缩的典型结果是细胞坍缩成一个异固缩的小团以及核异固缩的小团以及核异固缩的小团以及核异固缩的小团以及核DNADNA断裂。断裂。断裂。断裂。生长因子（生长因子（growth factor, GF）是一类能促是一类能促进细胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发进细
121、胞增殖的肽类，通过与质膜上的特异受体发挥作用。挥作用。生长因子发挥作用的方式有几种：生长因子发挥作用的方式有几种： 内分泌（内分泌（endocrine） 旁分泌（旁分泌（paracrine）自分泌（自分泌（autocrine）（三）生长因子是一类能促进细胞增（三）生长因子是一类能促进细胞增 殖的肽类殖的肽类n n生生生生长长长长因子是一因子是一因子是一因子是一类类类类通通通通过过过过与特异受体与特异受体与特异受体与特异受体结结结结合，合，合，合，调节细调节细调节细调节细胞胞胞胞生生生生长长长长与其他与其他与其他与其他细细细细胞功能等多胞功能等多胞功能等多胞功能等多肽类肽类肽类肽类物物物物质质质
122、质。n n存在于血小板和各种存在于血小板和各种存在于血小板和各种存在于血小板和各种组织细组织细组织细组织细胞及大多数培养胞及大多数培养胞及大多数培养胞及大多数培养细细细细胞胞胞胞中，中，中，中，对对对对不同种不同种不同种不同种类细类细类细类细胞具有一定的胞具有一定的胞具有一定的胞具有一定的专专专专一性。一性。一性。一性。n n各各各各类类类类生生生生长长长长因子都有相因子都有相因子都有相因子都有相应应应应受体，是普遍存在于受体，是普遍存在于受体，是普遍存在于受体，是普遍存在于细细细细胞胞胞胞膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激膜上的跨膜蛋白，不少受体具有激膜上的跨膜蛋白
123、，不少受体具有激酶酶酶酶活性，特活性，特活性，特活性，特别别别别是酪氨酸激是酪氨酸激是酪氨酸激是酪氨酸激酶酶酶酶活性（如活性（如活性（如活性（如PDGFPDGF受体、受体、受体、受体、 EGF EGF受体等）受体等）受体等）受体等）。 n n细细细细胞生胞生胞生胞生长长长长、分化的、分化的、分化的、分化的调调调调控是一个多信号整合的复控是一个多信号整合的复控是一个多信号整合的复控是一个多信号整合的复杂杂杂杂系系系系统统统统。参与。参与。参与。参与这这这这一系一系一系一系统统统统的包括生的包括生的包括生的包括生长长长长因子、因子、因子、因子、细细细细胞因子胞因子胞因子胞因子和生和生和生和生长长长
124、长抑制因子等。上述因子中，生抑制因子等。上述因子中，生抑制因子等。上述因子中，生抑制因子等。上述因子中，生长长长长因子在影因子在影因子在影因子在影响炎症和响炎症和响炎症和响炎症和损伤损伤损伤损伤部位的部位的部位的部位的细细细细胞增生中起着重要作用。胞增生中起着重要作用。胞增生中起着重要作用。胞增生中起着重要作用。 n n生生生生长长长长因子都是分子量不大的可溶性多因子都是分子量不大的可溶性多因子都是分子量不大的可溶性多因子都是分子量不大的可溶性多肽肽肽肽，因而又，因而又，因而又，因而又叫多叫多叫多叫多肽肽肽肽生生生生长长长长因子。生因子。生因子。生因子。生长长长长因子来自不同种因子来自不同种因
125、子来自不同种因子来自不同种类类类类的的的的细细细细胞，胞，胞，胞，通通通通过过过过旁分泌、自分泌和内分泌等途径，旁分泌、自分泌和内分泌等途径，旁分泌、自分泌和内分泌等途径，旁分泌、自分泌和内分泌等途径，对对对对靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞的增殖、运的增殖、运的增殖、运的增殖、运动动动动、收、收、收、收缩缩缩缩、分化和、分化和、分化和、分化和组织组织组织组织的改造起的改造起的改造起的改造起调调调调控控控控作用。作用。作用。作用。n n生生生生长长长长因子通因子通因子通因子通过过过过与靶与靶与靶与靶细细细细胞的受体特异性胞的受体特异性胞的受体特异性胞的受体特异性结结结结合而合而合而合而发挥发挥发挥发挥
126、作用。大部分生作用。大部分生作用。大部分生作用。大部分生长长长长因子受体位于因子受体位于因子受体位于因子受体位于细细细细胞膜上，生胞膜上，生胞膜上，生胞膜上，生长长长长因子与受体因子与受体因子与受体因子与受体结结结结合，形成配体受体复合体，使受体合，形成配体受体复合体，使受体合，形成配体受体复合体，使受体合，形成配体受体复合体，使受体的的的的细细细细胞内胞内胞内胞内结结结结构区的酪氨酸激构区的酪氨酸激构区的酪氨酸激构区的酪氨酸激酶酶酶酶活化，活化，活化，活化，进进进进一步激活一步激活一步激活一步激活rasras信号通道的信号通道的信号通道的信号通道的连连连连接蛋白；接蛋白；接蛋白；接蛋白； 磷
127、酸肌醇激磷酸肌醇激磷酸肌醇激磷酸肌醇激酶酶酶酶； 磷脂磷脂磷脂磷脂酶酶酶酶C C和；和；和；和； srcsrc家庭成家庭成家庭成家庭成员员员员，n n通通通通过过过过上述四条途径，使上述四条途径，使上述四条途径，使上述四条途径，使细细细细胞胞胞胞进进进进入入入入S S期。期。期。期。对某些细胞同时有促进对某些细胞同时有促进和抑制作用和抑制作用肾、血小板肾、血小板转化生长因子转化生长因子（TGF）类似于类似于EGF转化细胞或肿瘤细胞的转化细胞或肿瘤细胞的条件培养基条件培养基转化生长因子转化生长因子（TGF）促进间充质及胶质细胞促进间充质及胶质细胞生长生长血小板血小板血小板衍生生长因子血小板衍生生
128、长因子（PDGF）对交感及某些感觉神经对交感及某些感觉神经原有营养作用原有营养作用鼠唾液腺鼠唾液腺神经生长因子（神经生长因子（NGF）刺激刺激T细胞生长细胞生长条件培养基条件培养基白细胞介素白细胞介素2（IL-2）刺激刺激T细胞生成白介素细胞生成白介素2条件培养基条件培养基白细胞介素白细胞介素1（IL-1）促进多种细胞增殖促进多种细胞增殖各种细胞各种细胞成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子（FGFs）（至少）（至少9个家族个家族成员）成员）调节早成红细胞增殖调节早成红细胞增殖肾、尿液肾、尿液红细胞生长素红细胞生长素刺激多种上皮和内皮细刺激多种上皮和内皮细胞生长胞生长鼠唾液腺鼠唾液腺上皮生长因子
129、（上皮生长因子（EGF）功能功能来源来源生长因子生长因子生长因子的分类和功能生长因子的分类和功能转化生长因子转化生长因子- (TGF-)是一多功能蛋白质，是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能。调节等功能。 转化生长因子转化生长因子-包括：包括：TGF-1、2和和3。TGF-属于属于TGF-超家族蛋白。超家族蛋白。TGF-可以结合到细胞表面的可以结合到细胞表面的TGF-受体结合受体结合而激活其受体。转化生长因子而激活其受体。转化生长因子-受体是丝氨酸受体是丝氨酸/苏氨苏氨酸激酶受体。其信号传递可以通过酸激酶受体。其信
130、号传递可以通过SMAD信号通路信号通路和和/或或DAXX信号通路。信号通路。TGF-抑制大多数抑制大多数细细胞生胞生长长肿瘤细胞中常表现为肿瘤细胞中常表现为促进增殖的信号增强促进增殖的信号增强。（四）癌基因（四）癌基因/生长因子信号转导异常与肿瘤生长因子信号转导异常与肿瘤异常增殖相关异常增殖相关1.癌细胞能分泌更多的生长因子癌细胞能分泌更多的生长因子2. 生长因子受体数量增多生长因子受体数量增多3. 信号途径分子异常激活信号途径分子异常激活细胞凋亡（细胞凋亡（apoptosis）又称又称程序性细胞死亡程序性细胞死亡（programmed cell death），是一种早期以染色，是一种早期以染
131、色体浓缩，晚期以细胞浆、细胞核裂解，或出现凋体浓缩，晚期以细胞浆、细胞核裂解，或出现凋亡小体为特征性表现的细胞死亡。亡小体为特征性表现的细胞死亡。（五）肿瘤细胞异常增殖是细胞凋亡（五）肿瘤细胞异常增殖是细胞凋亡减弱的结果减弱的结果肿瘤异常生长是增殖亢进而死亡减少的结果。肿瘤异常生长是增殖亢进而死亡减少的结果。（一）一）Bcl-2是一种抗凋亡基因是一种抗凋亡基因最早发现多数非何杰金滤泡状最早发现多数非何杰金滤泡状B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤存在染色体易位（存在染色体易位（t（14;18），是原位于），是原位于18号号染色体的染色体的Bcl-2基因被置于基因被置于14号染色体珠蛋白重链号染色体珠蛋白重链
132、基因调控序列的控制下，从而引起基因调控序列的控制下，从而引起Bcl-2高表达，高表达，细胞凋亡明显被抑制。细胞凋亡明显被抑制。p53表达增高或激活时，可增强表达增高或激活时，可增强p21转录，使转录，使p21蛋白水平升高。抑制蛋白水平升高。抑制CKI活性，阻滞活性，阻滞G1/S的过的过渡，提供渡，提供DNA修复充足的时间。修复充足的时间。 （二）二）p53是一种促凋亡基因是一种促凋亡基因p53还能诱导多种促凋亡蛋白的表达。还能诱导多种促凋亡蛋白的表达。p53还可与还可与Bcl-2基因的基因的5-调控序列的调控序列的p53阴性阴性反应元件反应元件(p53 negative response el
133、ement, PNRE)相相互作用，抑制互作用，抑制Bcl-2的表达。的表达。细胞癌变多步骤、多因素细胞癌变多步骤、多因素多个不同的癌相关基因的异常激活或失活多个不同的癌相关基因的异常激活或失活原癌基因激活和抑癌基因失活同时存在原癌基因激活和抑癌基因失活同时存在三、细胞癌变是多基因、多步骤、三、细胞癌变是多基因、多步骤、多因素的复杂过程多因素的复杂过程多基因协同假说：多基因协同假说： 从正常上皮细胞到上皮细胞过度增生可能涉及从正常上皮细胞到上皮细胞过度增生可能涉及FAP、MCC基因的突变或缺失；基因的突变或缺失； 从上皮细胞过度增生到早期腺瘤可能与从上皮细胞过度增生到早期腺瘤可能与DNA低甲基
134、化低甲基化相关；相关； 从早期腺瘤到中期腺瘤涉及从早期腺瘤到中期腺瘤涉及K-ras突变；突变； 从中期腺瘤到晚期腺瘤涉及从中期腺瘤到晚期腺瘤涉及DCC基因丢失；基因丢失； 从晚期腺瘤到结、直肠腺癌涉及从晚期腺瘤到结、直肠腺癌涉及p53基因缺失；基因缺失； 转移癌还涉及转移癌还涉及nm基因的突变、血管生长因子基因表达基因的突变、血管生长因子基因表达增高等。增高等。结结、直、直肠肠癌癌发发生生发发展的展的6个个阶阶段相关的基因或因素段相关的基因或因素第四节第四节肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移The Invasion and Metastasis of Tumor肿肿瘤瘤细细胞与胞与细细胞外基胞外
135、基质质的粘附、的粘附、结结合。合。肿肿瘤瘤细细胞外基胞外基质质的蛋白水解的蛋白水解酶酶的降解。的降解。肿肿瘤瘤细细胞胞转转移至被水解的基移至被水解的基质质区区进进一步生一步生长长、扩扩散。散。 肿肿瘤侵瘤侵袭袭和和转转移的移的3个个过过程：程：一、肿瘤细胞与细胞外基质的粘附是一、肿瘤细胞与细胞外基质的粘附是转移的必要条件转移的必要条件一方面，粘附作用对转移起抑制作用；一方面，粘附作用对转移起抑制作用；一方面，粘附是转移的先决条件。一方面，粘附是转移的先决条件。细胞粘附分子细胞粘附分子(cell adhesion molecules，CAMs)是一类介导细胞是一类介导细胞-细胞、细胞细胞、细胞-
136、细胞外基质粘附细胞外基质粘附的跨膜蛋白。的跨膜蛋白。粘附对肿瘤细胞的转移具双重性：粘附对肿瘤细胞的转移具双重性：整合素家族（整合素家族（integrin family）： 61与肿瘤的侵袭性与肿瘤的侵袭性有关。有关。免疫球蛋白样粘附分子超家族（免疫球蛋白样粘附分子超家族（adhesion molecules of the immunoglobulin super family）：介导癌转移。：介导癌转移。选择素家族（选择素家族（selectin family）钙依赖粘附素家族（钙依赖粘附素家族（cadherin family）：抑制肿瘤的：抑制肿瘤的侵袭及转移。侵袭及转移。其它家族其它家族粘附
137、分子家族：粘附分子家族：细胞外基质是癌细胞转移的组织屏障，蛋白细胞外基质是癌细胞转移的组织屏障，蛋白水解酶降解这种屏障。水解酶降解这种屏障。二、细胞外基质降解为肿瘤的转移二、细胞外基质降解为肿瘤的转移形成通道形成通道多种蛋白酶协同作用，并以级联反应的形式促多种蛋白酶协同作用，并以级联反应的形式促进基质降解和细胞转移。进基质降解和细胞转移。基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMPs）包括：胶原酶（包括：胶原酶（collagenases）、）、明胶酶（明胶酶（gelatinases）、间质溶解蛋白等。）、间质溶解蛋白等。（一）基质金属蛋白酶类增强癌
138、细胞的侵袭能力（一）基质金属蛋白酶类增强癌细胞的侵袭能力侵袭性恶性肿瘤的侵袭性恶性肿瘤的MMPs表达呈高水平。当表达呈高水平。当MMPs的抑制物的抑制物TIMPs表达增加时，癌细胞的表达增加时，癌细胞的侵袭能力弱。侵袭能力弱。丝氨酸蛋白酶包括丝氨酸蛋白酶包括: 纤溶酶、纤溶酶激活剂纤溶酶、纤溶酶激活剂（PA）、组织蛋白酶）、组织蛋白酶G和白细胞弹力蛋白酶等。和白细胞弹力蛋白酶等。PA有尿激酶型有尿激酶型PA（urokinase-type PA, uPA）和）和组织型组织型PA（tissue-type PA, tPA）两型。）两型。uPA与肿瘤转移有关与肿瘤转移有关, 活性受其抑制剂（活性受其抑
139、制剂（PAI）调）调节。节。（二）丝氨酸蛋白酶（二）丝氨酸蛋白酶uPA与肿瘤转移间密切相关与肿瘤转移间密切相关半胱氨酸蛋白酶包括：组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶包括：组织蛋白酶B、H、L等。等。肿瘤组织中肿瘤组织中组织蛋白酶组织蛋白酶B（cathepsin B, CB） 通通过催化肽键水解，促使过催化肽键水解，促使肺癌扩散、转移肺癌扩散、转移。（三）半胱氨酸蛋白酶（三）半胱氨酸蛋白酶CB增强细胞转移能力增强细胞转移能力组织蛋白酶组织蛋白酶D（cathepsinD, CD）属天冬氨酸蛋属天冬氨酸蛋白酶类，通常只存在于溶酶体中。白酶类，通常只存在于溶酶体中。CD的主要作用：的主要作用： （四）天冬氨酸蛋
140、白酶（四）天冬氨酸蛋白酶CD降解细胞外基质降解细胞外基质和基底膜和基底膜降解细胞外基质和基底膜，并可激活其它蛋降解细胞外基质和基底膜，并可激活其它蛋白酶，进而白酶，进而促进转移促进转移。CD也常作为也常作为预后判断的标志物预后判断的标志物，表达高则，表达高则预后差。预后差。三、肿瘤细胞运动是转移的基本条件三、肿瘤细胞运动是转移的基本条件鼠淋巴瘤鼠淋巴瘤(RAW117-H10)鼠肝窦内皮细胞鼠肝窦内皮细胞200C3b样因子样因子旁分泌型旁分泌型产生细胞通过产生细胞通过G蛋白发挥作用蛋白发挥作用人恶性黑色素瘤（人恶性黑色素瘤（A2058）125自趋化素自趋化素(autotoxin，ATX）人纤维肉
141、瘤（人纤维肉瘤（HT1080）大鼠乳腺癌（大鼠乳腺癌（MTLn3）产生细胞通过产生细胞通过G蛋蛋白及磷脂酶白及磷脂酶C（PLC）发挥作）发挥作用用鼠恶性黑色素瘤鼠恶性黑色素瘤(B16F1)55自分泌运动因子自分泌运动因子(autocrine motitily factor，AMF)自分泌型自分泌型靶细胞及作用靶细胞及作用产生细胞产生细胞分子量分子量/kD运动因子运动因子类型类型ras系统包括系统包括N-ras、K-ras和和H-rasras活化不仅能使许多细胞癌变，同时还能活化不仅能使许多细胞癌变，同时还能使癌细胞具有转移的活性。使癌细胞具有转移的活性。四、有多个基因与转移相关四、有多个基因与
142、转移相关（一）很多癌基因具有诱发或促进癌细胞转移（一）很多癌基因具有诱发或促进癌细胞转移的潜能的潜能肿瘤转移基因包括肿瘤转移基因包括ras、myc、mos、raf、fes、erb-B-2等。等。例如：例如：肿瘤转移抑制基因有肿瘤转移抑制基因有nm23、WDNM1、WDNM2、Timp-1、E-cad、MHC-H-2K、Kiss-1等。等。 （二）某些基因具有抑制癌细胞转移的能力（二）某些基因具有抑制癌细胞转移的能力nm23基因有两种，即基因有两种，即nm23-H1和和nm-23-H2。nm23-H1的作用是抑制肿瘤转移，而的作用是抑制肿瘤转移，而nm23-H2可能与肺癌的分化程度相关。可能与肺
143、癌的分化程度相关。例如：例如：结直肠癌结直肠癌负相关负相关E-CadNIH3T3负相关负相关TIMP-1黑色素瘤黑色素瘤负相关负相关nm23人乳腺癌人乳腺癌负相关负相关人结肠癌人结肠癌正相关正相关PLM59淋巴细胞癌淋巴细胞癌正相关正相关Tiam1人乳腺癌、结直肠癌人乳腺癌、结直肠癌正相关正相关CD44人食管癌、直肠癌等人食管癌、直肠癌等正相关正相关突变型突变型DCC人乳腺癌、肺癌人乳腺癌、肺癌正相关正相关突变型突变型p53大鼠结肠癌大鼠结肠癌正相关正相关erb-B2NIH3T3正相关正相关mos fes fms src神经纤维瘤神经纤维瘤正相关正相关mycNIH3T3正相关正相关ras肿瘤细
144、胞类型肿瘤细胞类型与转移的关系与转移的关系基因基因与与肿肿瘤瘤转转移相关的基因移相关的基因 血管生成与肿瘤血管生成与肿瘤 Vascular formation and Tumor第五节第五节一、多种生成因子促进血管生成一、多种生成因子促进血管生成释放、激活生长因子，重塑基质释放、激活生长因子，重塑基质MMPS内皮细胞连接分子内皮细胞连接分子PECAM(CD31)补充平滑肌细胞补充平滑肌细胞PDGF诱导血管生成诱导血管生成TNF-刺激细胞外基质产生和促进血管生成因子刺激细胞外基质产生和促进血管生成因子释放释放二聚化多肽二聚化多肽TGF-诱导血管生成，形成，刺激血管生成诱导血管生成，形成，刺激血管
145、生成FGF强诱导因子强诱导因子二聚化糖蛋白二聚化糖蛋白VEGF家族（家族（5种）种）作用作用结构结构血管生成相关因子血管生成相关因子血管生成因子和抑制因子共同控制血管生成的血管生成因子和抑制因子共同控制血管生成的程度。大多数抑制物以活性形式存在，部分需细胞程度。大多数抑制物以活性形式存在，部分需细胞外蛋白水解酶作用后成为活性形式。外蛋白水解酶作用后成为活性形式。主要有血管抑制素（主要有血管抑制素（angiostatin），内皮稳定），内皮稳定素素(endostatin)及血小板抑制及血小板抑制4（PF-4）等。）等。 二、内源性血管生成抑制因子二、内源性血管生成抑制因子抑制血管生成抑制血管生成缺氧能诱导相关的缺氧能诱导相关的缺氧诱导因子缺氧诱导因子(hypoxia inducing factor， HIF)，缺氧可通过，缺氧可通过HIF使使VEGF的过表达，因而刺激血管新生。的过表达，因而刺激血管新生。三、缺氧能刺激血管生成因子的高表达三、缺氧能刺激血管生成因子的高表达抑制肿瘤血管新生可抑制肿瘤生长，它可抑制肿瘤血管新生可抑制肿瘤生长，它可能具有高效、迅速、副作用小，也不会产生抗能具有高效、迅速、副作用小，也不会产生抗药物等优点。药物等优点。
