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1、第第21章章 抗心抗心绞痛痛药主要内容主要内容心心绞痛的病理生理机制痛的病理生理机制心绞痛及其分型心绞痛及其分型硝酸酯类硝酸酯类肾上腺素受体阻断上腺素受体阻断药钙通道阻滞通道阻滞药概概 述述心心绞痛的病理生理机制痛的病理生理机制1.心肌需氧心肌需氧 冠脉供氧，致心肌冠脉供氧，致心肌暂时性缺血缺氧；性缺血缺氧；2.冠脉冠脉痉挛；3.动脉斑脉斑块破裂；破裂；4.血小板聚集、血栓形成。血小板聚集、血栓形成。心心绞痛及其分型痛及其分型稳定型心定型心绞痛痛( (stable angina pectoris) 不不稳定型心定型心绞痛（痛（unstable angina pectoris)变异型心异型心绞痛
2、痛 ( (prinzmetals variant angina pectoris )世界世界卫生生组织分型分型（一）（一）劳累性心累性心绞痛痛1. 稳定型心定型心绞痛痛2. 初初发型心型心绞痛痛3. 恶化型心化型心绞痛痛（二）自（二）自发性心性心绞痛痛1. 卧位型心卧位型心绞痛痛2. 变异型心异型心绞痛痛3. 急性冠状急性冠状动脉功能不全脉功能不全4. 梗死后心梗死后心绞痛痛（三）混合性心（三）混合性心绞痛痛 OO2 2 消耗消耗消耗消耗OO2 2 供应供应心肌的供氧及耗氧心肌的供氧及耗氧心绞痛心绞痛决定心肌供氧及耗氧的因素决定心肌供氧及耗氧的因素供氧供氧：动、静脉氧分、静脉氧分压差差冠状冠状
3、动脉血流量脉血流量耗氧耗氧：心室壁肌心室壁肌张力力心率心率心肌收心肌收缩力力影响心肌供氧和耗氧的主要因素及药物的作用影响心肌供氧和耗氧的主要因素及药物的作用 影响因素影响因素药物作用物作用供氧供氧氧的氧的摄取率取率 冠脉血流量冠脉血流量扩张冠脉，增加供血冠脉，增加供血耗氧耗氧心室壁心室壁张力力扩张外周血管，外周血管，心心脏负荷荷心率心率抑制心抑制心脏，减慢心率，减慢心率 心肌收心肌收缩力力减弱心肌收减弱心肌收缩力力抗心抗心绞痛痛药的基本作用的基本作用1.增加供氧：增加供氧：舒舒张冠状冠状动脉，解除脉，解除痉挛，促，促进侧支循支循环形成。形成。2.降低耗氧：降低耗氧：舒舒张动、静脉，、静脉，心心
4、脏负荷，荷，室壁室壁张力；力；心率；心率；心收心收缩力。力。3.抗血小板，抗血栓形成。抗血小板，抗血栓形成。第一第一节硝酸硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）硝酸异山梨硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate）单硝酸异山梨硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate） 硝酸硝酸酯类（nitrate esters） 体内体内过程程口服生物利用度低于口服生物利用度低于10%20%，故常用舌下，故常用舌下给药。硝酸甘油和硝酸异山梨硝酸甘油和硝酸异山梨酯含服后数分含服后数分钟即可达有效即可达有效浓度。硝酸甘油度。硝酸甘油疗效持效持续2030min，t1/2
5、为为24min。 硝酸甘油在肝内硝酸甘油在肝内经谷胱甘谷胱甘肽- -有机硝酸有机硝酸酯还原原酶还原原成水溶性成水溶性较高的二硝酸代高的二硝酸代谢物，少量物，少量为一硝酸代一硝酸代谢物物及无机及无机亚硝酸硝酸盐，最后与葡糖，最后与葡糖醛酸酸结合由合由肾脏排出。排出。 药物物给药方法方法一次用量一次用量起效起效时间持持续时间(mg) （分）（分）（小（小时） 硝酸甘油硝酸甘油舌下舌下 0.30.30.6 10.6 12 202 203030分分 口服口服 2.5 30 8 2.5 30 8 气气雾吸入吸入 0.40.40.8 20.8 25 105 103030分分 贴片片 101020 3020
6、 3060 2460 24硝酸异山梨硝酸异山梨酯舌下舌下 5 510 1510 1530 230 24 4 口服口服 10 1510 1530 230 24 4单硝酸异山梨硝酸异山梨酯口服口服 20 4520 4560 860 81010 硝酸酯类药代动力学特点比较硝酸酯类药代动力学特点比较药理作用药理作用 硝酸硝酸酯类的基本作用是松弛平滑肌。的基本作用是松弛平滑肌。硝酸硝酸酯类是一氧化氮（是一氧化氮（NO）供体，在平滑肌）供体，在平滑肌细胞内胞内经谷胱甘谷胱甘肽转移移酶的催化的催化释放出放出NO。NO的受体是可溶的受体是可溶性性鸟苷酸苷酸环化化酶活性中心的活性中心的Fe2+，二者，二者结合后
7、可激活合后可激活鸟苷酸苷酸环化化酶（GC），增加），增加细胞内第二信使胞内第二信使cGMP的的含量，含量，进而激活而激活cGMP依依赖性蛋白激性蛋白激酶（cGMP dependent protein kinase），减少），减少细胞内胞内Ca2+释放放和外和外Ca2+内流，内流，细胞内胞内Ca2+减少使肌球蛋白减少使肌球蛋白轻链去磷去磷酸化而松弛血管平滑肌。酸化而松弛血管平滑肌。 药理作用药理作用 1降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。 2扩张冠状冠状动脉，增加缺血区血液灌注。脉，增加缺血区血液灌注。 3降低左室充盈降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左心，增加心内膜供血，改善左心室室顺应性。性。
8、 4保保护缺血的心肌缺血的心肌细胞减胞减轻缺血缺血损伤 。临床应用临床应用 可迅速可迅速缓解心解心绞痛，适用于各种痛，适用于各种类型心型心绞痛的痛的治治疗。既可用于。既可用于缓解急性解急性发作，又可在作，又可在发作前作前用用药预防防发作。作。对稳定型心定型心绞痛痛为首首选药。可用于心衰和急性呼吸衰竭及肺可用于心衰和急性呼吸衰竭及肺动脉高脉高压的治的治疗。不良反应及注意事项不良反应及注意事项 1急性不良反急性不良反应 由其血管舒由其血管舒张作用所引起，作用所引起，如如暂时性面性面颊部皮肤潮部皮肤潮红、搏、搏动性性头痛、眼内痛、眼内压升高等。大升高等。大剂量可出量可出现直立性低血直立性低血压及及晕
9、厥。厥。 2耐受性。耐受性。 药物相互作用药物相互作用 硝酸酯类使抗高血压药的降血压作用显著增强；硝酸酯类使抗高血压药的降血压作用显著增强；阿司匹林引起硝酸甘油血药浓度升高；硝酸甘阿司匹林引起硝酸甘油血药浓度升高；硝酸甘油可减弱肝素的抗凝血作用。由于硝酸酯类耐油可减弱肝素的抗凝血作用。由于硝酸酯类耐受性的产生与体内巯基的消耗有关，而乙酰半受性的产生与体内巯基的消耗有关，而乙酰半胱氨酸为巯基供体，可减少硝酸酯类的耐受性胱氨酸为巯基供体，可减少硝酸酯类的耐受性而提高疗效。而提高疗效。第二节第二节 肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药可使心绞痛患者心绞痛肾上腺素受体阻断药可使心绞痛
10、患者心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围。现已作为一线防治心绞痛缩小心肌梗死范围。现已作为一线防治心绞痛的药物。的药物。抗心绞痛作用抗心绞痛作用 1 1降低心肌耗氧量。降低心肌耗氧量。2 2改善心肌缺血区供血。改善心肌缺血区供血。 临床应用临床应用 主要用于主要用于对硝酸硝酸酯类不敏感或不敏感或疗效差的效差的稳定型定型心心绞痛，可使痛，可使发作次数减少程度减作次数减少程度减轻，缩短心短心肌缺血持肌缺血持续时间，提高运，提高运动耐量，改善生活耐量，
11、改善生活质量，量，对伴有心律失常及高血伴有心律失常及高血压者尤者尤为适用。适用。 药物相互作用药物相互作用 西咪替丁提高普西咪替丁提高普萘洛洛尔、美托洛、美托洛尔的生物利用的生物利用度，度，维拉帕米增拉帕米增强普普萘洛洛尔等等受体阻断受体阻断药的的负性肌力作用和性肌力作用和对房室房室结的抑制作用，的抑制作用，吲哚美美辛和阿司匹林减弱辛和阿司匹林减弱受体阻断受体阻断药的降的降压作用。作用。 第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药钙通道阻滞通道阻滞药通通过阻滞阻滞Ca2+通道，抑制通道，抑制Ca2+内内流而流而产生抗心生抗心绞痛作用。痛作用。抗心绞痛作用及机制抗心绞痛作用及机制 1降低心肌耗氧量降
12、低心肌耗氧量（1 1）抑制心肌收）抑制心肌收缩力，减慢心率，降低心肌耗力，减慢心率，降低心肌耗氧。氧。（2 2）松弛血管平滑肌，外周阻力降低，血）松弛血管平滑肌，外周阻力降低，血压下下降，减降，减轻心心脏负荷，从而使心肌耗氧减少。荷，从而使心肌耗氧减少。（3 3）拮抗交感神）拮抗交感神经活性。活性。 抗心绞痛作用及机制抗心绞痛作用及机制2 2舒舒张冠状血管。冠状血管。3 3保保护缺血心肌缺血心肌细胞。胞。4 4抑制血小板聚集。抑制血小板聚集。临床应用临床应用 常用于治常用于治疗变异型心异型心绞痛、伴支气管哮喘患者等。痛、伴支气管哮喘患者等。硝苯地平：硝苯地平：对变异型心异型心绞痛最有效，适用伴
13、高血痛最有效，适用伴高血压患者。患者。对稳定型心定型心绞痛也有效，痛也有效，对急性心肌梗死患急性心肌梗死患者能促者能促进侧支循支循环，缩小梗死区范小梗死区范围。维拉帕米：拉帕米：对稳定型心定型心绞痛有效。痛有效。地地尔硫硫： 对变异型、异型、稳定型和不定型和不稳定型心定型心绞痛都痛都可可应用用 。药物相互作用药物相互作用 维拉帕米、地尔硫维拉帕米、地尔硫 、尼卡地平等可降低卡马、尼卡地平等可降低卡马西平的代谢，西咪替丁可降低钙通道阻滞药的西平的代谢，西咪替丁可降低钙通道阻滞药的代谢，利福平促进钙通道阻滞药的代谢，而尼代谢，利福平促进钙通道阻滞药的代谢，而尼卡地平和地尔硫卡地平和地尔硫 可降低环孢素的代谢。可降低环孢素的代谢。
