促性腺激素类似物与子宫内膜异位症肿瘤

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1、促性腺激素类似物与子宫内膜异位症、肿瘤促性腺激素类似物与子宫内膜异位症、肿瘤（GnRH-a，Endometriosis and tumor ）GnRH-a 1971年年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖分离、合成获诺贝尔奖稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然是天然100100倍倍GnRH-AGnRH-A国际会议国际会议19881988、19901990、19931993、19961996、19991999、20012001、20032003诺雷德 Zoladex 作用机理 下 丘 脑 垂 体 卵 巢GnRH雌二醇 黄体酮LH

2、FSH诺雷德诺雷德诺雷德诺雷德(LHRHa)(LHRHa)促性腺激素释素类似物（1）GnRH - analoguesv GnRHGnRH激动剂（激动剂（GnRH-agonistsGnRH-agonists） Goserelin Goserelin 戈舍瑞林戈舍瑞林 诺雷德诺雷德 Leuprorelin Leuprorelin 亮丙瑞林亮丙瑞林 抑那通抑那通 Triptorelin Triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 达菲林达菲林 Triptorelin Triptorelin 曲普瑞林曲普瑞林 达必佳达必佳 Buserelin Buserelin 普舍瑞林普舍瑞林 Nefarelin N

3、efarelin 纳法瑞林纳法瑞林GnRH-a的作用及应用（1） 抑制（抑制（SuppressSuppress）性激素）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌GnRH-a的作用及应用（2） 阻止（Inhibit）中枢性性早熟中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前， 8岁，10岁，年龄提前，性激素，

4、 GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速 GnRH-a的作用及应用（3） 控制（控制（controlcontrol）促性腺激素分泌的动）促性腺激素分泌的动力学力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART-提供足够数量的、良好质量的卵子GnRH-a的作用及应用（4） 开发（开发（exploitexploit）对外周组成细胞及细胞因）对外周组成细胞及细胞因子的作用子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 末次

5、用药恢复排卵的日数末次用药恢复排卵的日数末次用药恢复排卵的日数末次用药恢复排卵的日数平均为平均为平均为平均为平均为平均为868686868686天（天（天（天（天（天（3 3 3 3 3 3个月左右个月左右个月左右个月左右个月左右个月左右）给药量给药量病例数病例数 20 40 60 80 100 120（天）（天）1.88mg44 3.75mg11179.5+ 56.786.4+ 26.9诺雷德Zoladex-适应症子宫内膜异位症子宫内膜异位症子宫肌瘤子宫肌瘤辅助生育辅助生育内膜变薄内膜变薄前列腺癌前列腺癌乳腺癌乳腺癌子宫内膜异位症子宫内膜异位症( Endometriosis )( Endom

6、etriosis )子宫内膜异位症定义经典：子宫内膜在子宫腔以外的部经典：子宫内膜在子宫腔以外的部 位位 生生长长新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外的部位为生理现象，当异位的内膜反复的部位为生理现象，当异位的内膜反复周期性出血，形周期性出血，形 成成 疾病并出现症状时，疾病并出现症状时，方能称为子宫内膜异位症方能称为子宫内膜异位症子宫内膜异位症病变的广泛性子宫内膜异位症病变的广泛性身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠胱切口、膀胱

7、壁、子宫颈、输卵管、肠壁、外阴阴道、其他壁、外阴阴道、其他三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型子宫内膜异位症给患者的生活带来许多痛苦83%出血经期疼痛，其中4%是剧痛。58%性生活时发生疼痛。60%每个月出现不规则疼痛。83%正常生活，如工作、社交，受到了负面影响。不育与异位症有相关性。不育妇女中有近40%患子宫内膜异位症。子宫内膜异位症与不孕子宫内膜异位症与不孕子宫内膜异位症与不孕子宫内膜异位症与不孕EMSEMS患者中，患者中，患者中，患者中，30%30%5050 发生不孕发生不孕发生不孕发生不孕不孕症患者中，不孕症患者中，不孕症患者中，不孕症患者中，303058

8、58合并合并合并合并EMSEMS( (曹泽毅曹泽毅曹泽毅曹泽毅中华妇产科学中华妇产科学中华妇产科学中华妇产科学北京北京北京北京: :人民卫生出社人民卫生出社人民卫生出社人民卫生出社,1999,1264),1999,1264) EMS伴不孕的可能病因一、一、解剖异常解剖异常盆腔粘连腹膜炎性反应及细胞因子损伤大量纤维素和血性浆液渗出盆腔粘连输卵管变形、阻塞或功能障碍EMS伴不孕的可能病因一、一、解剖异常解剖异常盆腔粘连腹膜炎性反应及细胞因子损伤大量纤维素和血性浆液渗出盆腔粘连输卵管变形、阻塞或功能障碍二、卵巢功能障碍二、卵巢功能障碍（一）卵泡发育异常卵细胞质量下降卵巢微环境异常 VEGF IL-6

9、 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降 （二）EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（LUFS） （三）EMS常伴黄体功能不全 （四）EMS常伴高泌乳素血症三、子宫内膜异常三、子宫内膜异常（一）子宫内膜结构异常（二）“着床窗”细胞因子、粘附分子和免疫系统异常 整合素整合素 抗层粘连蛋白抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体抗子宫内膜抗体 C3C3补体补体四、腹腔免疫系统异常四、腹腔免疫系统异常（一）细胞免疫 巨噬细胞（巨噬细胞（5050）、淋巴细胞、）、淋巴细胞、NKNK细胞细胞巨噬细胞吞噬精子巨噬细胞吞噬精子巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖: :趋化因子、氧化物、趋化因子

10、、氧化物、IL-1IL-1、TNFTNF、PGPG（二）体液免疫 非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ） 器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体）器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体） 抗透明带抗体、抗精子抗体抗透明带抗体、抗精子抗体子宫内膜异位症的治疗目的和方针v 减缩及去除病灶v 减轻及控制疼痛v 治疗及促进生育v 预防及减少复发治疗方法治疗方法手术手术手术手术药物药物药物药物手术手术手术手术+ + + +药物药物药物药物 腹腔镜手术是最好的治疗v 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估v 分离粘连、恢复解

11、剖、造口v 创伤小，痛苦少，恢复快v 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）v 反复手术不可取(卵巢损害)手术治疗（1）手术目的：恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率。 (2)手术时机术后妊娠率与术前不孕的年限相关 5年 妊娠率 5mm)被遗留被遗留 EM深、隐、被忽略深、隐、被忽略 镜下病变导致复发镜下病变导致复发 新病变的产生新病变的产生药物与手术联合治疗术前用药(GnRH-a)，减少盆腹腔充血，易于 手术清除病灶。术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发。尤其期E

12、MS,应选择药物与手术联合治疗 或ART,多数手术后妊娠于术后12个月内。药物治疗常用药物常用药物 作用机制作用机制 E2水平水平 主要副反应主要副反应孕激素孕激素 假孕疗法假孕疗法 早卵泡期早卵泡期 突破出血突破出血 孕三烯酮孕三烯酮 （丹那唑、（丹那唑、 假绝经疗法假绝经疗法 早卵泡期早卵泡期 男性化男性化 内美通内美通 ） 肝损肝损 GnRH-a 垂体降调节垂体降调节 绝经期绝经期 绝经症状绝经症状 骨质疏松骨质疏松药物选择：个体化孕激素（孕激素（ProgestinProgestin）通过抑制垂体促性腺激素分泌通过抑制垂体促性腺激素分泌, 并且并且使得子宫内膜由增生期进入分泌期使得子宫内

13、膜由增生期进入分泌期.诱导诱导EM蜕膜化、萎缩蜕膜化、萎缩治疗微小病灶有效治疗微小病灶有效主要副反应主要副反应: 水滞留水滞留, 体重增加体重增加, 油性油性皮肤皮肤, 痤疮和偶发的轻度多毛症痤疮和偶发的轻度多毛症. 抑郁抑郁和不规则出血和不规则出血口服避孕药口服避孕药可引发无月经，造成假孕可引发无月经，造成假孕可引发无月经，造成假孕可引发无月经，造成假孕选用低剂量雌激素避孕药选用低剂量雌激素避孕药选用低剂量雌激素避孕药选用低剂量雌激素避孕药优点是价廉，缓解疼痛优点是价廉，缓解疼痛优点是价廉，缓解疼痛优点是价廉，缓解疼痛缺点是对大病灶无效缺点是对大病灶无效缺点是对大病灶无效缺点是对大病灶无效,

14、 , 副作用包括抑郁副作用包括抑郁副作用包括抑郁副作用包括抑郁, , 体重增加体重增加体重增加体重增加, , 以及危险的血栓风险增加以及危险的血栓风险增加以及危险的血栓风险增加以及危险的血栓风险增加孕三烯酮（孕三烯酮（GestrinoneGestrinone）一种中等强度的合成甾体一种中等强度的合成甾体, 具有雄激素具有雄激素, 抗雌激抗雌激素和抗孕激素活性素和抗孕激素活性.诱导子宫内膜萎缩、闭经诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长，可一周两次半衰期长，可一周两次2.5mg副作用包括副作用包括: 起斑起斑, 痤疮痤疮, 油性皮肤油性皮肤, 液体滞留液体滞留, 体体重增加重增加, 多毛症多毛症, 嗓

15、音改变嗓音改变, 短暂的肝脏氨基转移短暂的肝脏氨基转移酶升高酶升高, 头痛头痛, 胃肠道功能紊乱胃肠道功能紊乱, 性欲改变性欲改变, 潮热潮热, 乳房缩小乳房缩小, 紧张紧张, 抑郁抑郁, 痉挛性疼痛痉挛性疼痛, 食欲改变食欲改变达那唑（Danazol）20世纪世纪70年代标准治疗药物年代标准治疗药物至至 90年代已被年代已被GnRH-a取代取代缺点：雄激素作用缺点：雄激素作用, 包括包括痤疮、油性皮肤、痤疮、油性皮肤、多毛症多毛症, 声音改变声音改变, 男性化和体重增加男性化和体重增加对血脂有影响对血脂有影响 HDL LDL药物的疗效的比较药物的疗效的比较药物的疗效的比较药物的疗效的比较达那

16、唑：达那唑：达那唑：达那唑：卵巢内膜样囊肿仅卵巢内膜样囊肿仅卵巢内膜样囊肿仅卵巢内膜样囊肿仅30303030萎缩，对腹膜表萎缩，对腹膜表萎缩，对腹膜表萎缩，对腹膜表面和卵巢表面的病灶疗效更优。面和卵巢表面的病灶疗效更优。面和卵巢表面的病灶疗效更优。面和卵巢表面的病灶疗效更优。孕三烯酮：孕三烯酮：孕三烯酮：孕三烯酮：疗效与达那唑相似。疗效与达那唑相似。疗效与达那唑相似。疗效与达那唑相似。GnRH-aGnRH-aGnRH-aGnRH-a：对中重度内异症的疗效显著优于前两者，对中重度内异症的疗效显著优于前两者，对中重度内异症的疗效显著优于前两者，对中重度内异症的疗效显著优于前两者，治疗后治疗后治疗后

17、治疗后AFSAFSAFSAFS评分下降，肿块直径缩小评分下降，肿块直径缩小评分下降，肿块直径缩小评分下降，肿块直径缩小50505050，但停药仍可能复发。其应用以但停药仍可能复发。其应用以但停药仍可能复发。其应用以但停药仍可能复发。其应用以6 6 6 6个月疗效优个月疗效优个月疗效优个月疗效优于于于于3 3 3 3个月，且早期治疗可明显减少复发个月，且早期治疗可明显减少复发个月，且早期治疗可明显减少复发个月，且早期治疗可明显减少复发。临床上临床上临床上临床上GnRHGnRH激动剂种类激动剂种类激动剂种类激动剂种类化学名化学名化学名化学名化学名化学名商品名商品名商品名商品名商品名商品名半衰期半衰

18、期半衰期半衰期半衰期半衰期相对生物强度相对生物强度相对生物强度相对生物强度相对生物强度相对生物强度戈那瑞林戈那瑞林戈那瑞林戈那瑞林高乐肽高乐肽高乐肽高乐肽2424分钟分钟分钟分钟11GonadorelinGonadorelin阿拉瑞林阿拉瑞林阿拉瑞林阿拉瑞林丙乐肽丙乐肽丙乐肽丙乐肽2323小时小时小时小时1515AlaelinAlaelin戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林诺雷德诺雷德诺雷德诺雷德1212小时小时小时小时100100GoserelinGoserelin(长效长效长效长效)醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林醋酸亮丙瑞林抑那通抑那通抑那通抑那通33小时小时小时小时50805080L

19、euprorelinLeuprorelin(长效长效长效长效)曲普瑞林曲普瑞林曲普瑞林曲普瑞林达必佳达必佳达必佳达必佳(长效长效长效长效)5050分钟分钟分钟分钟7010070100TryptorelinTryptorelin达菲林达菲林达菲林达菲林那法瑞林那法瑞林那法瑞林那法瑞林44小时小时小时小时200200NatarelinNatarelin布舍瑞林布舍瑞林布舍瑞林布舍瑞林7575分钟分钟分钟分钟100100BaserelinBaserelin可抑制雌激素产生可抑制雌激素产生, 将血清雌激素浓度降低将血清雌激素浓度降低并维持至绝经后水平并维持至绝经后水平轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状轻

20、松缓解子宫内膜异位症的临床症状优点优点: 无雄激素副作用无雄激素副作用 无孕激素副作用无孕激素副作用 对血脂无影响对血脂无影响副作用低雌激素所致副作用低雌激素所致潮热、阴道干燥潮热、阴道干燥失眠、情绪改变，头痛失眠、情绪改变，头痛诺雷德诺雷德( (戈舍瑞林戈舍瑞林) )GnRHaGnRHa激动剂副作用的处理激动剂副作用的处理激动剂副作用的处理激动剂副作用的处理低雌激素症状低雌激素症状ll夜间潮热出汗夜间潮热出汗舒乐安定舒乐安定ll阴道干燥，影响性生活阴道干燥，影响性生活倍美力软膏倍美力软膏欧维亭欧维亭(E3(E3栓栓) )ll骨痛骨痛阿法骨化醇阿法骨化醇骨化三醇骨化三醇GnRH-a治疗EM引起

21、的盆腔粘连机制与用途vE 减少粘连形成v生长激素释放素vVEGF Basic-FGF（成纤维生长因子） v降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降v改变血管的耐受性和免疫反应v抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质v减少盆腔炎症程度ll排除妊娠排除妊娠排除妊娠排除妊娠ll用药时间用药时间用药时间用药时间黄体中期用药黄体中期用药黄体中期用药黄体中期用药卵泡期用药卵泡期用药卵泡期用药卵泡期用药( ( ( (月经第月经第月经第月经第1-31-31-31-3天用药天用药天用药天用药) ) ) )( ( ( (为避免无排卵月经过多可加用孕激素为避免无排卵月经过多可加用孕激素为避免无排卵月经过

22、多可加用孕激素为避免无排卵月经过多可加用孕激素) ) ) )ll疗程疗程疗程疗程 3-63-63-63-6个月个月个月个月ll骨密度监护骨密度监护骨密度监护骨密度监护应用诺雷德应用诺雷德应用诺雷德应用诺雷德(Zoladex)(Zoladex)(Zoladex)(Zoladex)的一般原则的一般原则的一般原则的一般原则诺雷德 (戈舍瑞林):在世界各地有统一标准剂量 诺雷德诺雷德诺雷德诺雷德 ll3.6 3.6 毫克每月一次毫克每月一次毫克每月一次毫克每月一次 或或或或 10.8 10.8 毫克每三月一次毫克每三月一次毫克每三月一次毫克每三月一次 亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林ll美国、澳大利亚

23、、西班牙美国、澳大利亚、西班牙美国、澳大利亚、西班牙美国、澳大利亚、西班牙: : 7.57.5毫克每月一次毫克每月一次毫克每月一次毫克每月一次 或或或或 22.5 22.5 毫毫毫毫克每三月一次克每三月一次克每三月一次克每三月一次ll世界其他地方世界其他地方世界其他地方世界其他地方: 3.75 7.5: 3.75 7.5毫克毫克毫克毫克每月一次每月一次每月一次每月一次 或或或或 11.25 11.25毫克每三毫克每三毫克每三毫克每三月一次月一次月一次月一次l儿童：儿童： 不推荐使用不推荐使用l过量：没有发现过量：没有发现诺雷德诺雷德在在体内蓄积的证据。体内蓄积的证据。l月经恢复：月经恢复：诺雷

24、德诺雷德3.6mg治治疗的病人中疗的病人中,80%到第到第8周闭经周闭经,大多数病人在最后大多数病人在最后1次注射后第次注射后第23到第到第142天之间天之间(中位数中位数47.4天天)重新恢复月经重新恢复月经.禁忌症和注意事项 已知对药过敏的病人已知对药过敏的病人已知对药过敏的病人已知对药过敏的病人 哺乳哺乳哺乳哺乳 妊娠妊娠妊娠妊娠妊妊妊妊娠娠娠娠期期期期不不不不宜宜宜宜使使使使用用用用 诺诺诺诺雷雷雷雷德德德德 3.63.63.63.6mgmgmgmg，因因因因为为为为在在在在妊妊妊妊娠娠娠娠期期期期使使使使用用用用GnRHGnRHGnRHGnRH激激激激动动动动剂剂剂剂，理理理理论论论

25、论上上上上有有有有引引引引起起起起流流流流产产产产和和和和导导导导致致致致胎胎胎胎儿儿儿儿畸畸畸畸形形形形的的的的危危危危险险险险。在在在在GnRHGnRHGnRHGnRH激激激激动动动动剂剂剂剂治治治治疗疗疗疗期期期期间间间间应应应应采采采采用用用用非非非非激激激激素的避孕方法。素的避孕方法。素的避孕方法。素的避孕方法。药物治疗时可以有效的抑制病变但不能妊娠，手术治疗复发率高，因此目前有人提出一种不抑制排卵的非激素治疗：细胞因子和免疫调节剂。人重组INF-a2b?目前很多免疫调节剂和细胞因子调节剂都只限于动物实验，在人体的研究有待进一步进行。免疫治疗子宫腺肌病子宫腺肌病Adenomyosis

26、定义（1）19251925年年FranklFrankl首先采用子宫腺肌病首先采用子宫腺肌病(adenomyosis uteri)(adenomyosis uteri)一词。一词。19271927年年BirdBird定义为定义为“子宫内膜良性侵入肌层，子宫内膜良性侵入肌层，引起子宫弥慢性肿大。显微镜下见有异引起子宫弥慢性肿大。显微镜下见有异位的，但不属新生物的子宫内膜腺体和位的，但不属新生物的子宫内膜腺体和间质，其外包围增生的子宫肌层。间质，其外包围增生的子宫肌层。”此定义仍沿用至今。此定义仍沿用至今。定义（2）由于正常子宫内膜和肌层接界处常常不规则，由于正常子宫内膜和肌层接界处常常不规则，因此

27、，必须区别正常内膜基底层的轻微下陷和子因此，必须区别正常内膜基底层的轻微下陷和子宫腺肌病对内膜的侵入。宫腺肌病对内膜的侵入。1. 1. 关键是深度不同关键是深度不同2. 2. 子宫腺肌病灶周围有子宫肌层肥大，而正常接子宫腺肌病灶周围有子宫肌层肥大，而正常接界处没有界处没有3. 3. 测量子宫内膜、肌层接界处和最邻近病灶之间测量子宫内膜、肌层接界处和最邻近病灶之间的距离，应该为子宫肌层总厚度的的距离，应该为子宫肌层总厚度的25%25%流行病学（1）根据子宫切除标本，子宫腺肌病发生率为根据子宫切除标本，子宫腺肌病发生率为5.7%-69.6%5.7%-69.6%，幅度大的原因有：幅度大的原因有：1.

28、 1. 组织学定义不一组织学定义不一2. 2. 切面数：有报告切面数：有报告200200连续病例的子宫切除标本，连续病例的子宫切除标本， 取取3 3切面（子宫肌层）为腺肌病有切面（子宫肌层）为腺肌病有31%31% 取取6 6切面（前后壁）为腺肌病有切面（前后壁）为腺肌病有61.5%61.5%3. 3. 只以子宫切除妇女作评估，有偏差只以子宫切除妇女作评估，有偏差流行病学（2）根据尸体解剖资料，子宫腺肌病的根据尸体解剖资料，子宫腺肌病的发生率有发生率有2 2个研究，分别为个研究，分别为50%50%和和53.7%53.7%（已经子宫切除的病例除外）（已经子宫切除的病例除外）流行病学（3）v生育与子

29、宫腺肌病相关，因生育与子宫腺肌病相关，因93%93%的腺肌病的腺肌病为已生育妇女为已生育妇女v生育可以保护异位症，但又为腺肌病的生育可以保护异位症，但又为腺肌病的危险因素危险因素v人种和肥胖未见与腺肌病有明显相关性人种和肥胖未见与腺肌病有明显相关性发病机理v一般认为基底层内膜向下生长进入肌层，常可一般认为基底层内膜向下生长进入肌层，常可见到基底层内膜和其下方肌层中腺肌病灶直接见到基底层内膜和其下方肌层中腺肌病灶直接相连相连v子宫肌层对基底层内膜侵入有易感性子宫肌层对基底层内膜侵入有易感性 原发性：在新生儿期子宫内膜周围间叶层损原发性：在新生儿期子宫内膜周围间叶层损害，可激发子宫间质、平滑肌的异

30、常发育害，可激发子宫间质、平滑肌的异常发育 继发性：创伤如刮宫、肌瘤切除或剖宫产，继发性：创伤如刮宫、肌瘤切除或剖宫产，可引起子宫内膜的可引起子宫内膜的“良性侵入良性侵入”肌层肌层子宫内膜侵入肌层的激发机理（1）1. 1. 组织学研究组织学研究v子宫内膜功能层的细胞增殖（有丝分裂、核的子宫内膜功能层的细胞增殖（有丝分裂、核的DNADNA合成）最明显，是胚胎种植处；合成）最明显，是胚胎种植处； 子宫内膜基底层是功能层变性脱落后内膜再生的来子宫内膜基底层是功能层变性脱落后内膜再生的来源。源。v在再生阶段，基底层腺体上皮细胞直接与内膜间质在再生阶段，基底层腺体上皮细胞直接与内膜间质的纺锤状细胞接触。

31、从超微结构可见细胞内微丝的纺锤状细胞接触。从超微结构可见细胞内微丝/ /柱状系统和细胞浆伪足突出，形成阿米巴样收缩和柱状系统和细胞浆伪足突出，形成阿米巴样收缩和伸展性移位。伸展性移位。子宫内膜侵入肌层的激发机理（2）2. 2. 免疫学研究免疫学研究v腺肌病肌层中巨噬细胞增加，激活腺肌病肌层中巨噬细胞增加，激活ThTh和和B B细细胞产生抗体，抗磷脂自身抗体存在；胞产生抗体，抗磷脂自身抗体存在；IgSIgS或补或补体成分沉积体成分沉积v内膜肌层交界处富含活化内膜肌层交界处富含活化ThTh细胞，其最大抑细胞，其最大抑制此处内膜生长，可能腺肌症子宫由于缺少制此处内膜生长，可能腺肌症子宫由于缺少活化活

32、化T T细胞，促使基底层内膜生长细胞，促使基底层内膜生长子宫内膜侵入肌层的激发机理（3）3. 3. 内分泌研究内分泌研究v腺肌症肌层中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高腺肌症肌层中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高于邻近的正常肌层，并较平滑肌瘤中高于邻近的正常肌层，并较平滑肌瘤中高v腺肌症组织产生雌激素，腺肌症病例月经血腺肌症组织产生雌激素，腺肌症病例月经血中中E E2 2浓度（浓度（30pg/ml30pg/ml），高于无腺肌症的正），高于无腺肌症的正常排卵周期妇女常排卵周期妇女v动物模型证明：高浓度催乳素、雌激素和孕动物模型证明：高浓度催乳素、雌激素和孕酮均可诱发鼠子宫腺肌症酮均可诱发鼠子宫腺肌症子宫内膜侵

33、入肌层的激发机理（4）4. 4. 激素受体激素受体v用免疫组化痕迹技术测定基底层内膜和腺肌用免疫组化痕迹技术测定基底层内膜和腺肌症内膜均存在高水平的症内膜均存在高水平的ERER和和PRPR。 雌激素介导的子宫内膜生长必需有雌激素介导的子宫内膜生长必需有ERER为先决为先决条件条件v用原位杂交和免疫组化研究，发现腺肌症内用原位杂交和免疫组化研究，发现腺肌症内膜腺体表达膜腺体表达HCG/LHHCG/LH受体受体mRNAmRNA和免疫反应和免疫反应受体蛋白高于非腺肌症内膜腺体，而受体表受体蛋白高于非腺肌症内膜腺体，而受体表达增加与形成腺肌症病灶有关。达增加与形成腺肌症病灶有关。子宫内膜侵入肌层的激发

34、机理（5）5. 5. 体外研究体外研究v子宫内膜细胞侵入指数（子宫内膜细胞侵入指数（invasion indexinvasion index）与转）与转移性膀胱细胞株相似，此种侵入能力有利于移性膀胱细胞株相似，此种侵入能力有利于基底层内膜扩展伸入肌层基底层内膜扩展伸入肌层v子宫内膜间质中成纤维细胞产生子宫内膜间质中成纤维细胞产生tenascintenascin，是，是一种纤连蛋白（一种纤连蛋白（fibronectinfibronectin）抑制剂，有利上）抑制剂，有利上皮细胞游走，提示内膜向肌层生长过程的可皮细胞游走，提示内膜向肌层生长过程的可能性能性组织病理学（1）1. 1. 肉眼观肉眼观v

35、子宫呈球形，重量子宫呈球形，重量80-200g80-200g，大小很少，大小很少1212孕周，子孕周，子宫壁充血、增厚，后壁病变较前壁更常见宫壁充血、增厚，后壁病变较前壁更常见v病灶可为弥漫型或局限型病灶可为弥漫型或局限型 弥漫型（弥漫型（diffuse adenomyosisdiffuse adenomyosis）：切面见不规则分）：切面见不规则分布的肥大肌肉柱包绕腺肌病病灶。灶内可含棕色陈布的肥大肌肉柱包绕腺肌病病灶。灶内可含棕色陈旧血，溶血后有含铁血黄素沉积旧血，溶血后有含铁血黄素沉积 局限型局限型(focal adenomyosis, adenomyoma)(focal adenomy

36、osis, adenomyoma)：因与周围：因与周围正常肌层混杂，故无明确界线，不能挖除正常肌层混杂，故无明确界线，不能挖除组织病理学（2）2. 2. 免疫组化免疫组化v腺肌病病灶中内膜腺体和间质与基底层内腺肌病病灶中内膜腺体和间质与基底层内膜相似，对激素刺激反应少，周期性变化膜相似，对激素刺激反应少，周期性变化差差v非妊娠子宫腺肌病病灶中有非妊娠子宫腺肌病病灶中有30%-50%30%-50%发生孕发生孕酮变化酮变化组织病理学（3）3. 3. 增生或恶变增生或恶变v腺肌病病灶可发展为内膜增生。腺肌病病灶可发展为内膜增生。MolitorMolitor报告报告281281例腺肌病中例腺肌病中10

37、10例伴非典型增生，占例伴非典型增生，占3.5%3.5%v腺肌病病灶增生腺上皮可发生管状、鳞状或腺肌病病灶增生腺上皮可发生管状、鳞状或粘液化生粘液化生v病灶中也可发生腺癌，限于粘膜内者预后较病灶中也可发生腺癌，限于粘膜内者预后较好。好。MarcusMarcus报告报告100100例内膜癌中例内膜癌中60%60%伴腺肌病，伴腺肌病，FranklFrankl为为10%-33%10%-33%组织病理学（4）4. 4. 伴存妇科病理伴存妇科病理v子宫腺肌病很少单独存在子宫腺肌病很少单独存在v伴存子宫平滑肌瘤伴存子宫平滑肌瘤57%57%v伴存盆腔子宫内膜异位症伴存盆腔子宫内膜异位症28%28%v伴存结节

38、性输卵管峡部炎伴存结节性输卵管峡部炎1.4%-19.8%1.4%-19.8%临床表现（1）v发病年龄多为发病年龄多为30-5030-50岁岁v约约35%35%病例无症状病例无症状v最常见为三联征：即最常见为三联征：即 异常子宫出血异常子宫出血 50%50% 继发痛经继发痛经 30%30% 子宫增大、压痛子宫增大、压痛v其他症状：性交困难、慢性盆腔疼痛少见其他症状：性交困难、慢性盆腔疼痛少见v症状频率和严重度与病变范围和深度相关症状频率和严重度与病变范围和深度相关临床表现（2）v腺肌病异常出血的病因腺肌病异常出血的病因 子宫收缩不良子宫收缩不良 粘膜下腺肌瘤压迫内膜粘膜下腺肌瘤压迫内膜 前列腺素

39、前列腺素F F22增加（周甲芬那酸可减少出血）增加（周甲芬那酸可减少出血） 无排卵周期、子宫内膜增生无排卵周期、子宫内膜增生 碱性成纤维细胞生长因子受体上调和细胞增殖碱性成纤维细胞生长因子受体上调和细胞增殖 症状与相伴病理如平滑肌瘤有关症状与相伴病理如平滑肌瘤有关 子宫腺肌症与不孕v可引起不孕和早期流产（可引起不孕和早期流产（OliveOlive等）等）v机理与一氧化氮机理与一氧化氮(Nitric acid)(Nitric acid)（强力血管扩张（强力血管扩张剂）有关剂）有关vTelferTelfer报告，子宫内膜腺体上皮细胞中存在一报告，子宫内膜腺体上皮细胞中存在一氧化氮合成酶氧化氮合成酶

40、vZiniZini体外研究指出，一氧化氮影响人体精子功体外研究指出，一氧化氮影响人体精子功能和大鼠胚胎发育能和大鼠胚胎发育 诊断（1）v漏诊率漏诊率75%75%，误诊率，误诊率35%35%v最易与子宫肌瘤混淆诊断最易与子宫肌瘤混淆诊断v错误的诊断将导致错误的治疗错误的诊断将导致错误的治疗诊断（2）v确诊取决于病理学检查确诊取决于病理学检查v临床诊断率约临床诊断率约50%50% 1. 1.病史：进行性痛经、月经过多病史：进行性痛经、月经过多 2. 2.体征：子宫增大（均匀性或局限性）体征：子宫增大（均匀性或局限性） 质硬质硬 压痛压痛诊断（3） 3. 3. 超声超声 弥漫型弥漫型-子宫腺肌病不易

41、误诊为子宫肌痛子宫腺肌病不易误诊为子宫肌痛 局灶型局灶型-很难与肌壁间肌瘤鉴别很难与肌壁间肌瘤鉴别诊断（4）vMRIMRI诊断腺肌病有较大价值诊断腺肌病有较大价值vMarkMark用用T2T2权重影象诊断权重影象诊断2020例腺肌病例腺肌病 结果：结果：8 8例例 正确诊断有腺肌病正确诊断有腺肌病 1010例例 正确诊断无腺肌病正确诊断无腺肌病 2 2例例 诊断不能确定诊断不能确定vMRIMRI影象独特，在弥漫型腺肌病，可见宽的影象独特，在弥漫型腺肌病，可见宽的低信号强度带包围高信号强度带正常子宫内低信号强度带包围高信号强度带正常子宫内膜膜诊断（5）vCA 125 CA 125 测定测定 各家

42、报告不一各家报告不一 TakahasiTakahasi报告报告7 7例腺肌病中，例腺肌病中，6 6例血清例血清CA 125CA 125轻度升高，术后轻度升高，术后1 1月皆回复正常月皆回复正常 HalilaHalila报告报告2222例腺肌病中，例腺肌病中，1111例例CA 125CA 125为正为正常常诊断（6）v子宫肌层穿刺活栓子宫肌层穿刺活栓 对腺肌病广泛侵入肌层病例可提供可靠的对腺肌病广泛侵入肌层病例可提供可靠的组织学证据组织学证据 可在超声指引下进行可在超声指引下进行 盆腔疼痛病例不宜常规穿刺活栓盆腔疼痛病例不宜常规穿刺活栓治疗（1）v根据患者的年龄、生育要求和症状来选择治根据患者的

43、年龄、生育要求和症状来选择治疗方式、药物或手术疗方式、药物或手术治疗（2）1. 1. 药物治疗（临床应用）药物治疗（临床应用）v含含Danazol IUD: Danazol IUD: 治疗腺肌病后，痛经明显减治疗腺肌病后，痛经明显减轻，血清轻，血清CA125CA125下降，内膜增生消失下降，内膜增生消失vGnRHaGnRHa：用药有效，可使子宫缩小，症状消：用药有效，可使子宫缩小，症状消失，但常在停药失，但常在停药6 6个月内复发，故多用于年轻、个月内复发，故多用于年轻、要求生育及近绝经期症状较重者要求生育及近绝经期症状较重者GnRH-a治疗子宫腺肌症v子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，

44、80%CPP，80%合并肌瘤v治疗棘手，无论是手术或是药物vGnRH-a 可减缩体积（14天，30%；8周，50%） 可改善症状（80% 缓解）vGnRH-a 血管减少，坏死，病变层次趋于清晰，可保子宫，可ARTv美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、EM，20%出血，耗资20.5亿。可否用药物？治疗（3）2. 2. 药物治疗（动物实验）药物治疗（动物实验）vRU486RU486：是抗孕酮制剂，有抑制子宫受体部：是抗孕酮制剂，有抑制子宫受体部位位 孕酮的作用孕酮的作用 用药用药3030天后证明可明显抑制小鼠子宫腺肌病的天后证明可明显抑制小鼠子宫腺肌病的发展发展v溴隐亭：小鼠模型中对腺肌病有抑制

45、作用溴隐亭：小鼠模型中对腺肌病有抑制作用治疗（4）3. 3. 药物治疗（新药）药物治疗（新药） 基质金属蛋白抑制酶基质金属蛋白抑制酶ONO-4817:ONO-4817: 建小鼠模型，作垂体移植实验性诱发子宫建小鼠模型，作垂体移植实验性诱发子宫腺肌病，口服活性该药后有抑制作用腺肌病，口服活性该药后有抑制作用 Mori T. Exp Biol Med 2001, 226; 429Mori T. Exp Biol Med 2001, 226; 429治疗（5）4. 4. 手术治疗手术治疗v子宫切除术子宫切除术v病灶切除术病灶切除术 腹腔镜切除腹腔镜切除Adenomyoma 3Adenomyoma 3

46、例例 无术中术后并发症无术中术后并发症 术后第一次月经来潮痛经消失，月经量减少术后第一次月经来潮痛经消失，月经量减少Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876治疗（6）5. 5. 子宫动脉栓塞治疗子宫动脉栓塞治疗 4343例子宫腺肌病，无肌瘤伴存例子宫腺肌病，无肌瘤伴存 术前、术后术前、术后MRIMRI比较结果：比较结果： 子宫体积平均缩小子宫体积平均缩小32.5%32.5% 腺肌病发生凝血坏死腺肌病发生凝血坏死 72.1%72.1% 腺肌病体积缩小腺肌病体积缩小 25.6

47、%25.6% 无改变无改变 2.3%2.3% Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876 Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876子宫腺肌病GnRHa治疗后妊娠首例报道美国Michigan报告1例继发不孕，开腹行肌瘤切除术时发现伴有重度子宫腺肌病，用Nafarelin 6个月，使痛经消失，子宫缩小，并很快妊娠，但自发性流产。 Hirata JD. Fertil Steril 1993,59(2):444GnRHa治疗重度子宫腺肌病后获得活产首例报道美国美国WisconsinWisconsin报道报道1 1例继发不

48、孕例继发不孕1010年，经腹年，经腹腔镜诊断为重度子宫腺肌病，用腔镜诊断为重度子宫腺肌病，用GnRHaGnRHa5 5个月，个月，停药后很快妊娠，足月后行剖宫产。停药后很快妊娠，足月后行剖宫产。Silva PD. Fertil Steril.1994,61(1):171Silva PD. Fertil Steril.1994,61(1):171我院用GnRHa治疗子宫腺肌病的体会适应症：适应症：v子宫腺肌病伴不孕子宫腺肌病伴不孕v严重子宫腺肌病不愿切除子宫严重子宫腺肌病不愿切除子宫v严重子宫腺肌病近绝经年龄严重子宫腺肌病近绝经年龄典型病例（3）王某，王某，4848岁，月经量多岁，月经量多1 1

49、+ +年，年，B B超提示子宫超提示子宫腺肌瘤。子宫腺肌瘤。子宫9.77.68.7cm9.77.68.7cm，后壁，后壁5.65.4cm5.65.4cm光团，因室性早搏不能耐受手术，光团，因室性早搏不能耐受手术，遂于遂于0303年年4 4月月1010日起用诺雷德日起用诺雷德6 6个月，一直无个月，一直无出血，子宫缩小至出血，子宫缩小至7.06.26.4cm7.06.26.4cm，后壁，后壁3.73.4cm3.73.4cm低回声，停药后进入绝经。低回声，停药后进入绝经。GnRH-a对肿瘤的治疗（1）GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH-）GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R

50、“第二GnRH系统”（Second GnRH System）卵巢癌、子宫内膜异位症多表达GnRH- R不同细胞中GnRH-R （Xenopue）和GnRH-R（Sheep）表达不同GnRH-a对肿瘤的治疗（2）vGnRH-a 可以通过垂体抑制，间接作用肿瘤，抑制细胞增生vGnRH-a 也可以连接作用于肿瘤，引起细胞凋亡GnRH-a对肿瘤的治疗（3）明显缩小子宫及子宫肌瘤体积v抑制E2血流EGFR v用药3-6月缩小52% - 77%v改变术者概念简单、微创、美观v增加可行性小切口、横切口、腹腔镜GnRH-a对肿瘤的治疗（4） 减少子宫出血、提高血红蛋白v用药3-6月出血量减少50%v用药6月

51、56%贫血者Hbv术前用药 纠正贫血，改善症状， 减少术后并发症v停药后 4个月肌瘤恢复如初， 不能完全取代手术GnRH-a对肿瘤的治疗（5）80%的卵巢上皮癌有GnRH-R269例 - 78例进展性晚期及半年内复发者 GnRH-a 3.75mg/4w + Toxal 20%缓解率GnRH-a对肿瘤的治疗（6）vGnRH-a 抑制绒癌细胞生长、促进生殖细胞凋亡 U.S.A. .2003vGnRH-a 治疗卵巢支持间质细胞肿瘤，4个月残余病灶小时，睾酮（-） Iran.2003vGnRH-a 治疗晚期子宫内膜癌 183例 22例（13%）完全缓解 Germany.2003GnRH-a对肿瘤的治疗

52、（7）v乳癌内分泌治疗的3个里程碑： 切除卵巢、Tomoxifen、GnRH-av达到药物绝经是提高生存率的重要因素，是一般化疗达不到的；若ER（+），则效果可提高20%vTAM、 GnRH-a、TAM+ GnRH-a三组比较， TAM+ GnRH-a效果好而安全v芳香化酶抑制剂Anastroge（1mg/日）代替TAM，提高疗效，改善生活治疗，BMD下降可恢复GnRH-a对肿瘤的治疗（8）vGnRH-a预防癌症化疗造成的性腺损害化疗性腺损害或衰竭，特别是儿童。 （Premature Ovarian Failire POF） 表现月经少或无月经，阴道干湿等。v解决的办法卵巢组织冷冻、卵巢移植。vGnRH-a可使卵巢处于青春期前“休眠”状态，93%的病儿卵巢功能得以保留。 儿童白血病、淋巴病、绒癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤。v化疗前14天，用GnRH-a，以后GnRH-a（1/4w）+化疗联合应用。谢谢 !