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1、 主讲教师：主讲教师： 李再新副教授李再新副教授 谢万如副教授谢万如副教授 罗容珍讲罗容珍讲 师师第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics1药物药物Medicine(remedy)用用于于预预防防、治治疗疗或或诊诊断断疾疾病病或或调调节节机机体体生生理理功功能能、促促进进机机体体康康复复保保健健的的物物质质，按按作作用用有有4大大类类：预预防防药药、治治疗疗药药、诊诊断断药药和和康康复复保保健健药药。按按来来源源有有3类：化学药物、生物药物与中草药。类：化学药物、生物药物与中草药。2药品药品Drug直接用于临床的药物产品，是特殊商品。直接用于临床的
2、药物产品，是特殊商品。药药品品应应规规定定有有适适应应症症、用用法法与与用用量量和和疗疗程程，说说明明毒毒副副反反应应。还还要要有有使使用用有有效效期期，过过期期药药品品不不准准使用。使用。3中国的三大药源：中国的三大药源：中国药典中国药典2010年版分一部、二部和三部。年版分一部、二部和三部。药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，将药典三部收载生物制品
3、，将中国生物制品中国生物制品规程规程并入药典。并入药典。化学药化学药中药中药生物药生物药生化药物生化药物微生物药物微生物药物生物制品生物制品(P1页页) 生物药物 Biopharmaceutics 是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学等学科的原理与方法加工制成的药物。 特性：1、药理学特性药理活性高针对性强 毒副作用小生理副作用常有 ；2、理化特性：有效含量低结构复杂、稳定性差材料易染菌 制剂特殊要求 (书：P1页)生物制品是指用微生物、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗、和诊断
4、特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。现代生物药物分四大类：现代生物药物分四大类：（1 1）重组）重组DNADNA药物（又称基因工程药物）药物（又称基因工程药物）（2 2）基因药物：以遗传物质）基因药物：以遗传物质DNADNA、RNARNA为物为物 质基础制造的药物质基础制造的药物 一般把采用一般把采用DNADNA重组技术或单克隆抗体技重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物酸类药物统称为生物技术药物(biotech (biotech drug)drug)， 在我国又统称为生物制品。在我国又统称为生物制品。（
5、3 3）天然生物药物）天然生物药物（4 4）合成或半合成生物药物）合成或半合成生物药物1.重组重组DNA药物药物2.基因基因药物药物生物技术药物生物技术药物3.天然生物药物天然生物药物生化生化药物药物微生物微生物药物药物海洋海洋药物药物4.合成半合成半合成生物合成生物药物药物人生长素人生长素人胰岛素人胰岛素干扰素干扰素表皮生长因子表皮生长因子抗癌药物抗癌药物“今又生今又生”(重组人重组人p53腺病毒注腺病毒注射液射液,深圳赛百诺基深圳赛百诺基因技术有限公司因技术有限公司)肝素肝素尿激酶尿激酶香菇多糖香菇多糖维生素维生素氨基酸氨基酸抗生素抗生素氨基酸氨基酸半合抗半合抗书：书：P7页页第一节第一节
6、 生物药物的研究范围生物药物的研究范围一、生物药物的发展简史一、生物药物的发展简史1. 1. 传统生物制药技术阶段传统生物制药技术阶段（Traditional Traditional biopharmaceuticsbiopharmaceutics）指指从从生生物物材料粗加工制成粗制剂阶段。材料粗加工制成粗制剂阶段。（1 1）公元）公元4 4世纪葛洪世纪葛洪肘后良方肘后良方 海藻治瘿病（地方甲状腺肿）海藻治瘿病（地方甲状腺肿）（2 2）公元）公元631631682682，孙思邈，孙思邈 羊肝治羊肝治“雀目雀目”（VA)VA)2. 2. 近代生物制药发展阶段近代生物制药发展阶段 （Recent
7、BiopharmaceuticsRecent Biopharmaceutics）（1 1）脏器制药与微生物制药时期）脏器制药与微生物制药时期 2020世世纪纪2020年年代代：胰胰岛岛素素、甲甲状状腺腺素素、EAAEAA、EFAEFA、Vit CVit C 20 20世纪世纪4040年代：青霉素年代：青霉素 2020世纪世纪5050年代：皮质激素、垂体激素年代：皮质激素、垂体激素 2020世纪世纪6060年代：酶制剂、维生素年代：酶制剂、维生素（2 2）生化制药工业时代）生化制药工业时代 6060年代后，生物分离工程技术年代后，生物分离工程技术 与设备广泛应用。生化产品达与设备广泛应用。生化产
8、品达 600600多种。多种。3. 3. 3. 3. 现代生物制药阶段现代生物制药阶段现代生物制药阶段现代生物制药阶段（Modern BiopharmaceuticsModern BiopharmaceuticsModern BiopharmaceuticsModern Biopharmaceutics） 特特特特点点点点是是是是以以以以基基基基因因因因工工工工程程程程为为为为主主主主导导导导，包包包包括括括括细细细细胞胞胞胞工工工工程程程程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。
9、1982.10重组Ins上市，迄今已有160多种生物技术药物投放市场，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。二、二、生物制药工艺学生物制药工艺学的内容的内容生物制药工艺学生物制药工艺学Biopharmaceuticalprocess1生化制药与微生物制药工艺；2生物技术药物与生物制品制造工艺；3相关生物医药产品生产工艺。课程含三大部分内容：（1）基础篇：生物制药工艺技术基础；（2）技术篇：生物分离工程技术；（3）品种篇：重要生物药物制造工艺。课程任务：通过学习本门课程应掌握：课程任务：通过学习本门课程应掌握：（1）各各类类生生物物药药物物制制造造的的工工艺
10、艺技技术术基基础础理理论论、原原理理、工工艺艺过过程程和和制制剂剂技技术术及及其其质量控制。质量控制。（2）各各类类生生物物药药物物的的来来源源、结结构构、性性质质与临床用途。与临床用途。生物制药工艺学主要参考书1.齐香君：现代生物制药工艺学第二版化学工业出版社， 20042.吴梧桐:中国药科大学,教授,生物药物研究实用生物制药和现代生化药物学3 3朱朱宝宝全全: :化化学学工工业业出出版版社社微微生生物物制制药药技技术术，熊熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究生物技术制药生物技术制药，高等教育出版社，高等教育出版社， 19991999 4 4褚志义褚志义 ：
11、上海医科大学，教授，生物合成药物：上海医科大学，教授，生物合成药物生物合成药物学生物合成药物学，化学工业出版社，化学工业出版社， 2000.2000.4马清钧：军事医学科学院生物工程研究所生物技术药物，中国医药科技出版社 “人重组白细胞介素-2 ”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。5吴梧桐现代生物制药工艺学 6王军志：中国药品生物制品检定所副所长 生物技术药物研究开发和质量控制，科学出版社，2002年杂志杂志1中国抗生素杂志中国抗生素杂志2药物生物技术药物生物技术3生物工程学报生物工程学报
12、4中国生化药物杂志中国生化药物杂志5中国医药工业杂志中国医药工业杂志第二节第二节生物药物的性质与类别生物药物的性质与类别一、生物药物的特性一、生物药物的特性（CharacterizationofBiopharmaceutics）（一）药理学（一）药理学(pharmacology)特性：特性：1、活性强、活性强:体内存在的天然活性物质。体内存在的天然活性物质。2、治疗针对性强、治疗针对性强,基于生理生化机制。基于生理生化机制。3、毒副作用一般较少，营养价值高。、毒副作用一般较少，营养价值高。4、可能具免疫原性或产生过敏反应。、可能具免疫原性或产生过敏反应。(二二)、理化特性：、理化特性：1.含量
13、低、杂质多、工艺复杂、收率低、含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；技术要求高；2.组成结构复杂，具严格空间结构，才组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。学因素不稳定。3.活性高，有效剂量小，对制品的有效活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。制订）。二、生物药物的类别二、生物药物的类别（一）天然生物药物（一）天然生物药物1微生物药物微生物药物microbialmedicine（1）抗生素）抗生素（2）酶抑制剂）酶抑制剂（3）免疫抑制剂）免疫抑
14、制剂(书书P11页页)2生化药物（含海洋药物）生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物）氨基酸类药物（2）多肽类药物）多肽类药物（3）蛋白质类药物）蛋白质类药物（4）酶类药物）酶类药物（5）辅酶类药物）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物）多糖类药物（8）脂类药物）脂类药物（书（书P13页）页）（二）生物技术药物（新生物制品）（二）生物技术药物（新生物制品）1.DNA重重组组药药物物（DNArecombinantmedicine）基基因因工工程程与与蛋蛋白白质质工工程程药物药物（1）细胞因子干扰素）细胞因子干扰素(IFN)类药物类药物（2）细胞因子白介素类和肿
15、瘤坏死因子）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物）造血功能药物（4）生长因子类药物）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体）重组疫苗与治疗性抗体基因工程基因工程(genetic engineering)(genetic engineering)是将不同来源的基因是将不同来源的基因(DNA(DNA分子分子) )，按预先设计的蓝图，按预先设计的蓝图， 在体在体外构建杂种外构建杂种DNADNA分子，分子， 然后导入活细胞，然后导入活细胞， 以改变生物原有的以改变生物原有的遗传特性、获得新
16、品种、遗传特性、获得新品种、 生产新产品。生产新产品。蛋白质工程蛋白质工程(protein engineering)(protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。2.基因药物（基因药物（genemedicine）(1)基因治疗基因治疗(P10页页)(2)反义核酸药物反义核酸药物(P10页页)（三）合成或半合成生物药物第三节第三节生物药物的发展与展望生物药物的发展与展望1生物技术药物研究进入
17、蛋白质工程药物时代生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代第一代重组药物：一级结构与功能和天然第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样；活性蛋白质完全一样；第二代重组药物：对天然产物表达物进行第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如简单修饰，如PEG化或糖基化；化或糖基化；第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在在DNA水平上，合理设计、改造、创制新型水平上，合理设计、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。特
18、性。猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro）门冬胰岛素门冬胰岛素（诺和诺德公司、速效（诺和诺德公司、速效Ins,aspart）甘精胰岛素甘精胰岛素(安万特公司、长效安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素地特胰岛素(诺和诺德公司、长效诺和诺德公司、长效Ins）人胰岛素（人胰岛素（InsulinInsulin）B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除；B29修饰 3D Structure of Insulin胰岛素二聚体（胰岛素二聚体（dimer）胰岛素六聚体（
19、胰岛素六聚体（hexamer ）2.治疗性抗体发展迅猛治疗性抗体发展迅猛3.FDA已批准已批准17种治疗性抗体，在抗肿种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临种进入临床试验的生物技术药物中有床试验的生物技术药物中有75种是抗体类种是抗体类产品，产品，2008年有年有10余种上市。如抗余种上市。如抗TNF嵌嵌合抗体，合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。融合蛋白。4.抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。 （2）人源化抗体:可变区中仅CDR
20、（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。3.哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加2000年已批准创新生物技术药物：酵母表年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品达产品2种，种，E.coli表达产品表达产品4种，分子量均在种，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统过动物细胞表达系统22种（包括抗体、酶、种（包括抗体、酶、凝血因子）如：凝血因子）如：TNKase(组织纤溶酶原激活剂组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）；突变体）；EPO（促红细胞生成素（促红细胞生成素)4、RNA干涉（
21、干涉（RNAi）RNAinterference是指在生物体细胞内，是指在生物体细胞内，dsRNA(双链双链RNA)引起同源引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。应基因表达的过程。一种转录后水平的基因沉默一种转录后水平的基因沉默生物体内普遍存在生物体内普遍存在抵御外在感染的重要保护机制抵御外在感染的重要保护机制siRNA(smallinterferingRNA)：是一种小：是一种小RNA分子（分子（21-25核苷酸），由核苷酸），由Dicer（RNAase家族中对双链家族中对双链RNA具有具有特异性的酶）加工而成。特异性的酶）加工而成。siRNA是是s
22、iRISC(RNA-inducedsilencingcomplex,由核酸内由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。的沉默。RNAi引发的基因沉默机制RNAi引发的基因沉默机制Gisela Storz, Science, 296(5571):1263-1265, 2002.ssRNA: 单链RNAdsRNA: 双链RNARdRP: 依赖RNA的RNA聚合酶Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）RISC: R
23、NA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体5、基因治疗剂：、基因治疗剂：DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。瘤产生有效清除作用。
