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1、慢性乙型肝炎的治疗目标: 前瞻性思考BAR/JAN/2009/SL10 Date of Prep Jan 09治疗药物及相关重要研究的时间1992IFN 被批准CHB 治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年1.ZoulimF,et al. J Hepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,et al. N Engl J Med2004;351:1521153
2、1.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,et al. JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,et al. Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9
3、TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展42新药物和诊断技术的进步新药物和诊断技术的进步: : 临床指南的更新临床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9美国专家组治疗指南10APASL11美国专家组治疗指南8美国专家组治疗指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.J Gastroenterol Hepatol2000;15:825841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology
4、2001;34:1225-1241.3.LiawYF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2004;2:87106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857861.7.LiawYF,et al.Liver Int2005;25:472489;8.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2006;4:936962.9.LokA
5、S&McMahonBJ.Hepatology 2007;45:507539.10.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.12.EASL.J Hepatol2009;50:227242.13.SorrellMF,et al. Ann Intern Med2009;150:104-110.3各指南推荐的治疗终点各指南推荐的治疗终点AASLD 20071APASL 20082EASL 20093HBeAg(+) CHB 患者HBeAg 血
6、清转换对 IFN 未作定义HBeAg 血清转换和/或 HBV DNA 转阴HBsAg 转阴(“理想终点”)HBeAg 血清转换(“满意终点”)HBeAg(-) CHB 患者HBsAg 转阴HBV DNA 转阴和ALT复常HBsAg 转阴 (“理想终点”)HBV DNA转阴1. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 3. EASL. J Hepatol 2009;50:227242.4目前的证据显示 HBeAg 血清转换不应是主要的治疗终点过去对
7、HBeAg 血清转换的重视，是因为观察到HBeAg(+) 患者比 HBeAg(-) 患者，有较高的肝硬化比率1及较快速的病情进展21.LinSM,et al. J Hepatol 2007;46:4552.2.HsuYS,et al. Hepatology2002;35:15221527.各治疗药物的各治疗药物的 HBeAg HBeAg 血清转换率相似血清转换率相似现有数据显示，大部分 HBeAg(+) 患者不会在短期治疗后，达到 HBeAg 血清转换。在一年的口服抗病毒疗法后，HBeAg 血清转换比率为 1222%。KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hep
8、atol2008;6:13151341.60204060801003022342127321920HBeAgHBeAg转阴转阴HBeAgHBeAg血清转换血清转换4848周周7272周周4848周周7272周周患者比率患者比率 (%)(%)多数 HBeAg(+) 患者不能于短期疗程中达到 HBeAg 血清转换HBeAg HBeAg 血清学转换作为临床终点血清学转换作为临床终点: :Peg-IFN alfa-2a Peg-IFN alfa-2a 对比对比 LVDLVDPeg-IFN alfa-2a 180 g/wk (n = 271)LVD 100 mg/daily (n = 271)n = 7
9、2 n = 55n = 87 n = 52n = 91n = 57n = 81 n = 59HBeAg(+) (87% 亚裔) 患者在经过 48 周治疗后，接受另外 24 周的随访LauGK,et al. N Engl J Med2005;352:26822695.7HBeAg HBeAg 血清学转换作为临床终点血清学转换作为临床终点: :ETV ETV 对比对比 LVDLVD02040608010022202118HBeAg HBeAg 转阴转阴HBeAg HBeAg 血清转换血清转换48 48 周之周之 患者反应比率患者反应比率 (%)(%)多数 HBeAg(+) 患者不能通过短期治疗达到
10、 HBeAg 血清转换ETV0.5mg/dayLVD100mg/dayAdaptedfromKeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:13151341.8治疗诱导治疗诱导 HBeAg HBeAg 血清转换后的肝炎复发血清转换后的肝炎复发亚洲地区的研究显示1,2， LVD 诱导 HBeAg 血清转换后的复发率明显高于西方国家3若采用 HBeAg 血清转换作为临床终点研究研究复发率复发率韩国;YoonSK,et al.52.0%(1年)55.7%(2年)台湾;LeeCM,et al.45.4%(48周)56.3%(72周)印度;Alexand
11、erG,et al.35.0%(6个月)大约超过 50% 血清转换后的患者出现复发，显示这些患者需要接受长期治疗1,21.YoonSK,et al. Intervirology 2005;48:341349.2.LeeCM,et al. J Hepatol2002;37:669674.3.AlexanderG,et al. BMC Gastroenterol2005;5:29.9目前认为，目前认为，HBeAg HBeAg 血清转换血清转换并非最佳的治疗终点并非最佳的治疗终点随访期随访期 39 39 个月个月 (n = 298)(n = 298)治疗诱导血清转换治疗诱导血清转换n = 116n
12、= 116自发性血清转自发性血清转换换n = 182n = 182p p值值ALT ALT 缓解缓解( (月数月数) )14.114.122.522.50.03700.0370HBeAg(-) HBeAg(-) 肝炎复发肝炎复发率率: :96 96 个月个月* *44.0%44.0%25%25%0.04600.0460HBeAg HBeAg 逆转率逆转率: :48 48 个月个月* *24.1%24.1%11.3%11.3% ULN，并有可测 HBV DNA来定义治疗诱导的血清转换明显不及自发性血清转换有效：HBeAg(-) 肝炎复发率较高且快血清转换较不持久LimSG,et al. Hepa
13、tol Int 2008;2:A217A218(AbstractPE1049),andposterpresentationatAPASL 2008.10HBV HBV 感染各阶段感染各阶段血清血清 HBV DNA HBV DNA 水平的变化水平的变化ChuChu et al.et al. 200220021 1HBeAgHBeAg血清转换血清转换仅仅 HBeAg HBeAg 转阴转阴p p值值患者患者数目数目37371212HBV DNA logHBV DNA log10 10 (copies/mL)(copies/mL)(Mean (Mean SEM) SEM)病发时病发时HBeAg HBe
14、Ag 转阴时转阴时最后随访最后随访8.12 (0.23)8.12 (0.23)5.11 (0.26)5.11 (0.26)3.78 (0.20)3.78 (0.20)7.68 (0.69)7.68 (0.69)4.55 (0.55)4.55 (0.55)3.92 (0.46)3.92 (0.46)NSNSNSNSNSNSHBeAg HBeAg 血清转换及转阴均不代表血清转换及转阴均不代表 HBV DNA HBV DNA 转阴转阴1.ChuC-J,et al. Hepatology2002;36:14081415.2.YuenMF,et al. Hepatology2001;34:139145.
15、11年龄中位数Anti-HBe (%)HBeAg 血清转换35.035.0-所有并发症57.257.273.573.5腹水57.768.8自发性细菌性腹膜炎60.076.7静脉曲张54.376.3脑病变58.565.0肝细胞性肝癌59.081.1疾病进展与疾病进展与 HBeAg HBeAg 状态状态年龄中位数及肝硬化并发症/肝细胞性肝癌发生时之 HBeAg / anti-HBe 状态持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤；持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤；对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的最可能途径。对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的最可能途径。肝硬化
16、并发症与 肝细胞性肝癌 的发生情况3,233 位华人患者，随访期平均 46.9 个月Yuen MF, et al. Gut 2005;54:16101614.12基于现有的证据，HBsAg 转阴是否适用于临床实践上的治疗终点?作为 HBV 感染缓解的指标，HBsAg 转阴且血清转换至 anti-HBs，是显示肝炎缓解及康复的最可取终点11. Hoofnagle JH, et al. Hepatology 2007;45:10561075.HBeAg(-)HBeAg(-) 患者长期随访期间患者长期随访期间之之 HBsAgHBsAg 转阴转阴比率比率Peg-IFN alfa-2a Peg-IFN
17、alfa-2a n = 116n = 116Peg-IFN alfa-2a + LVDPeg-IFN alfa-2a + LVDn = 114n = 114LVDLVDn = 85n = 85治疗后年数治疗后年数1 12 23 31 12 23 31 12 23 3HBsAg HBsAg 转阴转阴3%4/1166%7/1168%9/1164%5/1145%6/1148%9/1140%0/850%0/850%0/85HBsAgHBsAg 转阴转阴+ + anti-HBsanti-HBs3%3/1164%5/1164%5/1163%3/1142%2/1143%3/1140%0/850%0/850%
18、0/85MarcellinP,et al. Hepatology2007;46(Suppl.1):673A(Abstract979),andoralpresentationat AASLD 2007.14HBeAg(+) HBeAg(+) 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 患者经患者经 ETV ETV 或或 LVD LVD 治疗后治疗后120 120 周内之周内之 HBsAg HBsAg 转阴率转阴率ETV-022研究: 709 位核苷初治患者接受 ETV 或 LVD 治疗达最少 52 周最多 96 周在 120 周内检测 HBsAg 是否转阴 (治疗期间或其后 24 周随访期间)0123456ETV
19、 0.5 mgLVD 100 mg5.1%2.8%120 周内之 HBsAg 转阴率 (%)18/35410/355GishR,et al. Hepatology2006;44(Suppl.1):558A(Abstract992),andoralpresentationatAASLD 2006.15口服口服抗病毒药物治疗期间抗病毒药物治疗期间HBsAg HBsAg 转阴率偏低转阴率偏低报告指出，在口服抗病毒药物治疗达一年期间，HBsAg 转阴率偏低( 13%)1Yuen, et al.：在 HBsAg 转阴后，HBV 复制及转录持续处于低水平2HBsAg 血清转换不代表不代表 HBV 的根除1
20、.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:268274.2.YuenMF,et al. Gastroenterology2008;135:11921199.16EASLEASL临床指南临床指南20092009对于 HBeAg(+) 及 HBeAg(-) 患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg 转阴 (不论是否伴随血清转换至 anti-HBs)对于 HBeAg(+) 患者，持久的 HBeAg 血清转换是令人满意的终点对于对于尚尚未达到未达到 HBeAg HBeAg 血清转换的血清转换的 HBeAg(+) HBeAg(+) 患者、及患者、及
21、 HBeAgHBeAg(-) (-) 患者，患者，其次的理想终点是其次的理想终点是 HBV DNA HBV DNA 持续处于不可测持续处于不可测水平水平EASL.J Hepatol2009;50:227242.17HBV DNA处于不可测水平 (采用最敏感的方法)，是临床研究及临床实践的共同目标HBV 持续复制是导致病情进展的关键1,21.LiawYF.Antivir Ther2006;11:669679.2.LiawYF,et al.Hepatol Int2008;2:263283.强效的强效的病毒抑制病毒抑制避免耐药+预防病情进展预防病情进展治疗策略的发展治疗策略的发展: : 长期持久病毒
22、抑制的必要性长期持久病毒抑制的必要性降低病毒载量至不可测水平维持对病毒复制的抑制双重保护长期持久的长期持久的病毒抑制病毒抑制CHB CHB 最终最终治疗目标治疗目标1 13 31.LiawYF, et al. Hepatol Int2008;2:263283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507539.3.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterology Hepatol2008;6:268274.19“高耐药基因屏障高耐药基因屏障” 等于等于 “低耐药低耐药”耐药基因屏障定义为：出现原发性耐药所需的突变数目1,2耐药的发生率，
23、与抗病毒药物的效力及基因屏障有关采用中度效力、基因屏障低的药物，较可能会导致耐药3预防耐药的最佳方法，是采用基因屏障高的药物进行单药或联合疗法41.PolyakSJ.Future Virol2008;3:221224.2.LokAS,et al. Hepatology2007;46:254265.3.ZoulimF,et al. J Viral Hepat2007;14:2936.4.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:268274.20指南指南对于抗病毒药物选择对于抗病毒药物选择建议建议美国专家组治疗指南 20081“可行之下，应
24、采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类似物，作为核苷初治患者的起始治疗选择”1APASL 2008 共识声明2“在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑的因素”2EASL 2009 治疗指南2“应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为第一线的单药疗法。无论采用何种药物，宜维持 HBV DNA 于不可测水平 (实时 PCR)”21.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:13151341.2.LiawYF, et al. Hepatol Int2008;2:263283.3.EASL.J Hepa
25、tol2009;50:227242.21治疗策略从短期向长期治疗的转变治疗策略从短期向长期治疗的转变在短期治疗期间，大多数 HBeAg(+) 患者不会达到 HBeAg 血清转换1亚洲的患者在疗程终止后，复发率偏高24即使HBsAg转阴是理想目标，但通过短期抗病毒疗法却难以达成5相反，长期病毒抑制的优点包括肝脏组织学的改善6肝纤维化的逆转7,8疾病进展的减缓81.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2006;4:936962.2.YoonSK,et al. Intervirology 2005;48:341349;3.LeeCM,et al. J
26、Hepatol2002;37:669674;4.AlexanderG,et al. BMC Gastroenterol2005;5:29.5.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008.6:13151341.6.LiawY-F,et al. Hepatology2008;48(Suppl.1):706A(Abstract894)andposterpresentationatAASLD 2008.7.HadziyannisSJ, et al.Gastroenterology2006;131:17431751.8.LiawYF,et al. N Eng J Med2004;351:15211531.22总结总结: : 慢性乙型肝炎临床管理的前瞻性思考慢性乙型肝炎临床管理的前瞻性思考主要治疗目标主要治疗目标持续抑制 HBV 复制至可行的最低水平13采用强效、基因型耐药性低的抗病毒药物1.LokA&McMahonB.Hepatology 2007;45:507549.2.LiawYFet al.Hepatol Int 2008;2:263283.3.KeeffeEB,et al. Clin Gastroenterol Hepatol2008;6:13151341. 短期与长期目标的达成 疾病进展的逆转 预防初治患者出现耐药23
