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1、 药品国际注册药品国际注册ANDA申报要求与实战分析申报要求与实战分析徐徐 坚坚2010-12-212010-12-211药品国际注册ANDA申报要求与实战分析恒瑞的两大战略目标恒瑞的两大战略目标n创新创新n国际化国际化2药品国际注册ANDA申报要求与实战分析药品欧美注册药品欧美注册n原料的注册：原料的注册：（1）美国）美国DMF或或（2）欧洲）欧洲EDMF、COS（CEP）n制剂（成品药）的注册：制剂（成品药）的注册：（1）NDA即即505(b)(1)：即全新药申请：即全新药申请（2）ANDA (即即505 j)：仿制药申请：仿制药申请（3）505(b)(2)：介于上述两者之间：介于上述两者
2、之间3药品国际注册ANDA申报要求与实战分析Three types of NDAsFDA新药申请的主要类型包括：新药申请的主要类型包括：nFull NDA: 505(b)(1): “An application that contains full reports of investigations of safety and effectiveness”.nANDA (An abbreviated NDA): 505(j):“An application for a proposed drug that is identical to a reference listed drug and
3、must demonstrate its bioequivalence”. nHybrid of the full NDA and an ANDA: 505(b)(2): An application for a proposed drug with a limited change to a previously approved product”. 4药品国际注册ANDA申报要求与实战分析ANDA 申请（申请（505 j）nANDAANDA：Abbreviated New Drug ApplicationAbbreviated New Drug Application（简略新药申（简略新药
4、申请）：请）：即仿制药申请，针对成品药即仿制药申请，针对成品药，相关法规，相关法规505(j) (see 505(j) (see 21 CFR 314.101)21 CFR 314.101)n“简略新药申请简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性n作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BEBE研究研究（2424至至3636个健康志愿受
5、试者），如果饱腹空腹均可服用，个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用，则要两两交叉（则要两两交叉（four-period single dose crossover four-period single dose crossover design studydesign study，both products fed and fastedboth products fed and fasted）5药品国际注册ANDA申报要求与实战分析ANDA 申请（申请（505 j）n相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少润也相对较少n在中国，有
6、利于在中国，有利于政府招标政府招标n获获FDA批准后，该仿制药就会被加入批准后，该仿制药就会被加入已批准药品已批准药品名录（名录（Orange Book）中，该公司就可以生产）中，该公司就可以生产和销售这种药物了和销售这种药物了n欧盟类似，具体要求上有些差异欧盟类似，具体要求上有些差异n全球有很多非常成功的仿制药公司：全球有很多非常成功的仿制药公司：TevaTeva、ApotexApotex、Sun Pharm. Co. Ltd., RanbaxySun Pharm. Co. Ltd., Ranbaxy、Dr. ReddysDr. Reddys等等6药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药
7、的市场份额仿制药的市场份额n美国仿制药约占整个处方药的一半左右美国仿制药约占整个处方药的一半左右n仿制药的价格约为品牌药的仿制药的价格约为品牌药的20%50%之间之间n仿制药销售总额约占整个处方药的仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右左右n为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如制订了很多相关政策、法规，如Hatch- Waxman Act（药品价格竞争和专利期修正案，（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，简化申请，
8、并且可在品牌药专利到期前开始研究并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条修正条款）款）n在在1984年以后，仿制药产业得以快速发展年以后，仿制药产业得以快速发展7药品国际注册ANDA申报要求与实战分析DMF和和ANDA之间的关系之间的关系n制剂是真正意义上的制剂是真正意义上的药品药品n有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求n有效、速效、长效是优良制剂的更高要求有效、速效、长效是优良制剂的更高要求n药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关n申报申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包的目的是确保
9、生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。材等符合要求，以确保药品质量。8药品国际注册ANDA申报要求与实战分析申报批需要使用具有申报批需要使用具有DMF的物料的物料n在研发开始阶段可以不使用具有在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料的原辅料n申报批（申报批（ANDA批）一般需要使用具有批）一般需要使用具有DMF的原的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评审评n假如申报批使用的原辅包材需要但尚无假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则，则DMF
10、应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。9药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药研发基本要求仿制药研发基本要求n仿制药必须与仿制药必须与RLD（Reference Listed Drug）化）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效n批间质量稳定批间质量稳定n在在cGMP标准下生产标准下生产n仿制药：对于注射剂，因为无需做仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处研究，所以处方必须与方必须与RLD一致，只能在一致
11、，只能在pH调节剂、抗氧剂和调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要有差别，但要justify。对。对于口服固体制剂，处方工艺可以与于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅不相同（辅料种类、用量和片重等可以与料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但不一致），但BE研究要等效研究要等效10药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药研发基本要求仿制药研发基本要求n仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致可以一致n如果品牌药片剂有刻痕（如果品
12、牌药片剂有刻痕（“-”或或“+”），），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。仿制药也一定要增加刻痕。11药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药研发基本要求仿制药研发基本要求nRLD由由FDA指定，在指定，在FDA网站上可以查到网站上可以查到n当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采用等比放大的方式，对于特别小规格的制剂，用等比放大的方式，对于
13、特别小规格的制剂，也可以采用等片重的方式，目的是申请某些也可以采用等片重的方式，目的是申请某些规格（通常是小规格）的规格（通常是小规格）的BE研究豁免研究豁免12药品国际注册ANDA申报要求与实战分析RLD（Reference Listed Drug）n仿制药申请必须采用仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进指定的参照药品进行对比实验行对比实验n注射剂：配方比较注射剂：配方比较n口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性口服固体制剂：进行体外溶出和生物等效性研究研究n目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，目的是使所有的仿制药都与同一标准比较，以避免可能出现的仿制药之间、以及与品牌以避免可能出现的
14、仿制药之间、以及与品牌药间仿制再仿制的差异不断叠加药间仿制再仿制的差异不断叠加13药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药有效成分和辅料仿制药有效成分和辅料n有效成分：必须含有同样的活性成分（同样有效成分：必须含有同样的活性成分（同样的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则的晶型、同样的含水物、同样的盐型，否则就属于就属于505b2）n辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效辅料：可以不一样，只要能够证实生物等效性即可：性即可： -尽量使用列入尽量使用列入IIG数据库的辅料数据库的辅料 -所用辅料的检测标准规范必须符合所用辅料的检测标准规范必须符合FDA的要求的要求 -用量一般不能超出用量一般
15、不能超出FDA所规定的上限。所规定的上限。14药品国际注册ANDA申报要求与实战分析非活性成分数据库非活性成分数据库nIIG（Inactive Ingredient Guide）：非活性成）：非活性成分数据库分数据库 -如果使用了不在数据库的辅料如果使用了不在数据库的辅料 -如果用量超出了上限如果用量超出了上限 申报者必须进行分析，确定其合理性。申报者必须进行分析，确定其合理性。n如有确切的科学依据（例如已有如有确切的科学依据（例如已有FDA审批产品曾用审批产品曾用此辅料或此用量），也可以使用此辅料或此用量），也可以使用n如不肯定，应事先咨询如不肯定，应事先咨询FDA，必要时可进行毒理试，必要
16、时可进行毒理试验。验。15药品国际注册ANDA申报要求与实战分析辅料安全性评价的指导文件辅料安全性评价的指导文件nFDA在在2005年年5月月18日颁布了一个指导文件日颁布了一个指导文件Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients（评价制药辅料安全性的非临床（评价制药辅料安全性的非临床研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非研究），详细阐明了在创新药、仿制药、非处方药和生物药制剂中使用新颖性辅料或非处方药和生物药制剂中使用新颖性辅料或非寻常含量的普通辅料的安全性要求。寻常含量的普通辅料的安全性
17、要求。16药品国际注册ANDA申报要求与实战分析如何开展如何开展ANDA工作？工作？第一部分：发展战略第一部分：发展战略第二部分：处方前研究第二部分：处方前研究第三部分：处方研究第三部分：处方研究第四部分：工艺优化和注册第四部分：工艺优化和注册第五部分：工艺验证第五部分：工艺验证第六部分：批准前的第六部分：批准前的cGMP审计审计（PAI）17药品国际注册ANDA申报要求与实战分析ANDA申请程序申请程序(2-3年的时间年的时间 )18药品国际注册ANDA申报要求与实战分析研发阶段（未含正式研发阶段（未含正式BE研究）研究）No.ProjectMilestones2 wks2 wks1.Lit
18、eratureandpatentsearch4 wks4 wks2.SourcingRM(DMFholder)5 wks5 wks3.SourcingReferenceStandard5 wks5 wks4.PurchasingReferenceproduct5 wks5 wks5.ChoosingandpurchasinganalysisReagent，HPLCcolumnandrelatedreferencestandard4 wks4 wks6.ConfirmandpurchasePackage1 wk1 wk7.Analysisandevaluationonreferencetabs1
19、 wk1 wk8.CompatibilitystudyofAPIandexcipients6 months6 months9.FormulationDevelopment6 months6 months10.Analyticalmethoddevelopment4 wks4 wks11.AnalyticalmethodValidation3 months3 months12.PrimaryStabilityStudy6 months6 months13.PrimaryBEStudy2 wks2 wks14.Processoptimization&scale-up3 wks3 wks15.Tra
20、nsfertheanalyticalmethodtoStabilityLabandQC3 wks3 wks16.MakespecificationforAPI,excipientsandfinishedProduct2 wks2 wks17.3PivotalBatches2 wks2 wks18.CleaningValidation3 wks3 wks19.Analysisofsamplesfromprocessvalidation1 wk1 wk20.PivotalBatchesAuditbyQA1 wk1 wk21.StabilityProtocolPreparation3.5 mths3
21、.5 mths22.Accelerate,intermediate,andlong-termstudy23.SubmissiondossierPreparation24.Pre-submissionAudit19药品国际注册ANDA申报要求与实战分析Docetaxel制剂研发制剂研发20药品国际注册ANDA申报要求与实战分析一个完整的研发过程举例一个完整的研发过程举例21药品国际注册ANDA申报要求与实战分析一个完整的研发过程举例一个完整的研发过程举例22药品国际注册ANDA申报要求与实战分析品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战 仿制药在递交仿制药在递交ANDA申请
22、时，必须做两件事：申请时，必须做两件事：n递交专利申明书递交专利申明书 -Paragraph I：申明：申明RLD无专利无专利 -Paragraph II：申明所有专利已经全部过期：申明所有专利已经全部过期 -Paragraph III：列出所有未过期专利号及有效期，并：列出所有未过期专利号及有效期，并申明不在专利过期前上市销售申明不在专利过期前上市销售 -Paragraph IV：申明所涉及的专利不成立，即专利挑：申明所涉及的专利不成立，即专利挑战（战（不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利不侵犯黄皮书中所列专利或认为黄皮书中所列专利无效或不可执行无效或不可执行）23药品国际注册AND
23、A申报要求与实战分析品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战品牌药与仿制药生产商之间的拉锯战n如果递交了如果递交了Paragraph IV certification，ANDA申请者必须在递交后的申请者必须在递交后的20天内通天内通知品牌药持有者知品牌药持有者n 如果是前三段申明，一般会有很多竞争者，如果是前三段申明，一般会有很多竞争者，如果是第四段申明，就要做好法律诉讼准如果是第四段申明，就要做好法律诉讼准备。备。24药品国际注册ANDA申报要求与实战分析专利和行政保护期专利和行政保护期n美国医药专利的注册隶属于美国医药专利的注册隶属于Patent Trade Office（PTO，专利商标局）管理
24、，而不是，专利商标局）管理，而不是FDA管理管理nFDA要求品牌药公司向要求品牌药公司向FDA登记其有关药品登记其有关药品的专利（列在橙皮书内）是为了便于对仿制的专利（列在橙皮书内）是为了便于对仿制药的审批药的审批25药品国际注册ANDA申报要求与实战分析FDA的的Orange Book（橙皮书）（橙皮书）nApproved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations（经治疗等同性评价批（经治疗等同性评价批准的药品名单，书皮颜色为橙红色，准的药品名单，书皮颜色为橙红色，1984开始，开始，按月更新）按月更新）n按治疗等同性分类，
25、并提供专利和保护期信息按治疗等同性分类，并提供专利和保护期信息n品牌药公司必须在品牌药公司必须在FDA新药批准的新药批准的30天内登记所天内登记所有相关的专利，并可随时加列新专利有相关的专利，并可随时加列新专利nFDA并不审查专利的合理合法性，被并不审查专利的合理合法性，被FDA登记不等登记不等于专利就是成立的。于专利就是成立的。26药品国际注册ANDA申报要求与实战分析美国专利局授予的专利保护期美国专利局授予的专利保护期nUruguay Round Agreements Act（乌拉圭回合（乌拉圭回合协议法，协议法，1994年年12月月8日签署）：日签署）： -将专利从被批准日算起的将专利从
26、被批准日算起的17年保护期变更为从最年保护期变更为从最早申报日算起的早申报日算起的20年保护期年保护期 -1995年年6月月8日以后注册的专利按新规定执行日以后注册的专利按新规定执行 -在此之前注册的专利，按旧法和新法规定中专利期在此之前注册的专利，按旧法和新法规定中专利期算法中较长的数字生效算法中较长的数字生效 -专利的实际有效期远小于专利的实际有效期远小于20年，毒理试验、年，毒理试验、I、II、III期临床试验，资料整理、审批上市平均需要约期临床试验，资料整理、审批上市平均需要约8年的时间，故专利实际生命只有年的时间，故专利实际生命只有12年左右年左右27药品国际注册ANDA申报要求与实
27、战分析药品价格竞争和专利期恢复法药品价格竞争和专利期恢复法nDrug Price Competition and Patent Term Restoration Act（1984） -允许药品专利获得长达允许药品专利获得长达5年的专利期延长年的专利期延长 -目的是鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研目的是鼓励新药的研发、补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程中所失去的时间发和等候审批过程中所失去的时间 -但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年，年，如果药品在批准上市时仍持有如果药品在批准上市时仍持有14年以上的专利保护年以上的专利保护期，该药品
28、边不具专利延长资格期，该药品边不具专利延长资格28药品国际注册ANDA申报要求与实战分析FDA授予的市场专营保护期种类授予的市场专营保护期种类n新化学实体（新化学实体（NCE）-5年保护期年保护期n外加的临床研究外加的临床研究-3年保护期年保护期n罕见病药品罕见病药品-7年保护期年保护期n儿科实验儿科实验-6个月保护期个月保护期n首次仿制药（专利第四段申明）首次仿制药（专利第四段申明）-180天保护天保护期期29药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药生产商挑战专利获胜能仿制药生产商挑战专利获胜能得到得到180天市场独占期天市场独占期n第一家专利挑战获胜的仿制药申报者可获得第一家专利挑战获
29、胜的仿制药申报者可获得180天市场专营天市场专营行政保护期行政保护期n获胜包括两方面：品牌药生产商未申诉，或仿制药公司法律获胜包括两方面：品牌药生产商未申诉，或仿制药公司法律胜诉。还有一种情况就是在胜诉。还有一种情况就是在30个月内官司未了但专利已经到个月内官司未了但专利已经到期了，期了，FDA也会批准该仿制药上市也会批准该仿制药上市n180天：从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜天：从该仿制药上市的第一天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，两者取其早诉的当天，两者取其早n180天内仿制药价格可高达品牌药的天内仿制药价格可高达品牌药的80%，并获取较大的市，并获取较大的市场份额场份额n在在
30、180天内，天内，FDA不再批准相同的仿制药上市，直至不再批准相同的仿制药上市，直至180天天期满后。期满后。30药品国际注册ANDA申报要求与实战分析品牌药生产商的反击品牌药生产商的反击n30个月专利诉讼遏止期：品牌药持有者在接到专个月专利诉讼遏止期：品牌药持有者在接到专利挑战法律文本后，可在利挑战法律文本后，可在45天向法院提起诉讼，天向法院提起诉讼，同时同时FDA对对ANDA的批准自动延期的批准自动延期30个月个月n在此期间在此期间FDA并不停止对并不停止对ANDA的评审，如资料合的评审，如资料合格，格，FDA会发给会发给Tentatively Approvedn如果如果30个月到期后诉
31、讼未结案，则个月到期后诉讼未结案，则FDA可以批准可以批准仿制药上市（官司还可以继续打）仿制药上市（官司还可以继续打）n如果如果30个月内有判决，则按判决结果决定个月内有判决，则按判决结果决定ANDA批准与否。批准与否。31药品国际注册ANDA申报要求与实战分析30个月专利诉讼个月专利诉讼遏止期遏止期n如果仿制药生产商胜诉，则获得如果仿制药生产商胜诉，则获得180天市场独占期天市场独占期n如果品牌药生产商胜诉，如果品牌药生产商胜诉，FDA不会批准仿制药上市不会批准仿制药上市nHatch-Waxman Act法案条款并不适用于生物制法案条款并不适用于生物制品，到目前为止美国还没有任何批准仿制生物
32、药品品，到目前为止美国还没有任何批准仿制生物药品的法规政策，因而美国目前还没有仿制生物药品上的法规政策，因而美国目前还没有仿制生物药品上市，但预计相关法规会很快制订并颁布。市，但预计相关法规会很快制订并颁布。32药品国际注册ANDA申报要求与实战分析授权上市的仿制药授权上市的仿制药nAuthorised Generics：指品牌药公司以合：指品牌药公司以合同形式授权某仿制药公司生产销售其专利产同形式授权某仿制药公司生产销售其专利产品，并以仿制药价格销售。为打击品，并以仿制药价格销售。为打击“敌视性敌视性仿制药公司仿制药公司”专利挑战的积极性，在挑战者专利挑战的积极性，在挑战者180天市场独占期
33、之前，签署合同允许某仿天市场独占期之前，签署合同允许某仿制药公司以其品牌药抢占仿制药市场，这样制药公司以其品牌药抢占仿制药市场，这样在既成事实上使专利挑战者不据任何价格优在既成事实上使专利挑战者不据任何价格优势。势。33药品国际注册ANDA申报要求与实战分析联手互利联手互利-180天保护期交易天保护期交易n180天保护期（天保护期（market exclusivity）：从仿制）：从仿制药上市的第一天或专利官司胜诉的那天算起，两药上市的第一天或专利官司胜诉的那天算起，两者取其早者取其早n经常出现经常出现30个月的遏止到期了但官司还未了结，个月的遏止到期了但官司还未了结，FDA也批准了仿制药上市
34、，但仿制药生产商未必也批准了仿制药上市，但仿制药生产商未必选择立即上市，首位仿制药产品迟迟不上市，其选择立即上市，首位仿制药产品迟迟不上市，其它各公司的仿制品就全部不能开始销售，品牌药它各公司的仿制品就全部不能开始销售，品牌药公司与仿制药公司订立私下协议，前者以某种形公司与仿制药公司订立私下协议，前者以某种形式付款给后者以作为拖延该仿制药上市的报酬式付款给后者以作为拖延该仿制药上市的报酬（垄断市场，但很难被起诉，患者买单）（垄断市场，但很难被起诉，患者买单）n可见专利的到期并不能保证仿制药立即上市可见专利的到期并不能保证仿制药立即上市34药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药的审批仿制药
35、的审批n由由FDA医药评审与研究中心（医药评审与研究中心（CDER）属下的仿制药）属下的仿制药办公室（办公室（Office of Generic Drugs,简称简称OGD）审）审批批n如果仿制药参照药不在橙皮书上所列，则按如果仿制药参照药不在橙皮书上所列，则按NDA途途径申报径申报n审批时间一般为审批时间一般为12个月至几年不等（受申请资料的个月至几年不等（受申请资料的质量和专利因素的影响）质量和专利因素的影响）n审查重点是：生物等效性、化学生产审查重点是：生物等效性、化学生产/微生物控制、微生物控制、标签说明、现场检查标签说明、现场检查35药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药的批准
36、原则仿制药的批准原则n“先报者先审评先报者先审评”36药品国际注册ANDA申报要求与实战分析注册文件要求注册文件要求CMC：Chemistry、Manufacturing、 ControlCTD：Common Technical Document37药品国际注册ANDA申报要求与实战分析ANDA内容和形式要求内容和形式要求nANDA申请格式申请格式 -FDA不直接与外国公司联络，所有外国公不直接与外国公司联络，所有外国公司需指定在美国的代理人司需指定在美国的代理人 -ANDA申请表（申请表（FDA 356h）需由代理人）需由代理人签字签字 -FDA交流函件也均由代理人转交外国公司交流函件也均由
37、代理人转交外国公司 -ANDA Checklist包括包括18个部分的内容。个部分的内容。38药品国际注册ANDA申报要求与实战分析ANDA审查审查n初步完整性检查初步完整性检查 -初步审查合格，初步审查合格，FDA会向申报者发函会向申报者发函（Acknowledgment Letter），通知正式），通知正式受理日期，并给予受理日期，并给予ANDA申请编号（任何与申请编号（任何与FDA的交流均应引用该号）的交流均应引用该号） -如有一项或多项最基本资料遗漏，申报者如有一项或多项最基本资料遗漏，申报者会收到拒收通知，并注明如不补齐，会收到拒收通知，并注明如不补齐，ANDA将不被接受。将不被接受
38、。39药品国际注册ANDA申报要求与实战分析ANDA审查审查n受理受理-评审开始评审开始 -ANDA主要审查内容包括八大部分主要审查内容包括八大部分 -重点是其中的四个部分重点是其中的四个部分（1）CMC评审（化学评审（化学/微生物学）微生物学）（2）生物等效性（）生物等效性（BE研究）研究）（3）标签）标签（4）PAI（批准前现场检查）（批准前现场检查） 前三项同时进行，一般约在前三项同时进行，一般约在6个月左右先后收到三个月左右先后收到三个部门的评审意见。如评审通过，或个部门的评审意见。如评审通过，或FDA对缺陷信对缺陷信回复满意，回复满意，FDA即安排现场检查（即安排现场检查（PAI）。
39、）。40药品国际注册ANDA申报要求与实战分析FDA生物药学分类系统生物药学分类系统（BCS）nWaiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System nBiopharmaceutics Classification System （BCS，生物药学分类系统），生物药学分类系统）n将药物按可溶性和渗透性大小分为四类，然后确将药物按可溶性和渗
40、透性大小分为四类，然后确定是否可以申请生物等效性试验的减免，如果不定是否可以申请生物等效性试验的减免，如果不能减免，应提供能减免，应提供BE研究资料研究资料41药品国际注册ANDA申报要求与实战分析文件递交后还有什么工作要做？文件递交后还有什么工作要做？n大生产的工艺验证大生产的工艺验证n资料补充资料补充n为为FDA检查做准备检查做准备42药品国际注册ANDA申报要求与实战分析PAI和和cGMP认证认证nPAI：Pre-Approval Inspection（批准前检查），检查与申（批准前检查），检查与申报品种有关的各场地设施的报品种有关的各场地设施的cGMP、GLP和和GCP法规遵从情况法规
41、遵从情况 以及研发真实性、可靠性等以及研发真实性、可靠性等n涉及到参与涉及到参与ANDA活动的各个场所：原料、制剂的生产、包装、活动的各个场所：原料、制剂的生产、包装、测试（测试（QC Lab）、库房（）、库房（Warehouse）、临床试验基地等）、临床试验基地等n第一次评审针对体系：对六大系统特别是质量系统进行全面检第一次评审针对体系：对六大系统特别是质量系统进行全面检查查n后续品种评审：主要是针对品种，重点是检查真实性、可靠性后续品种评审：主要是针对品种，重点是检查真实性、可靠性n原则是：原则是：“说你做的说你做的”，“做你说的做你说的”nFDA自己承担检查官的交通和住宿费用，由美国国会
42、拨款，欧自己承担检查官的交通和住宿费用，由美国国会拨款，欧盟需要申报单位付费。盟需要申报单位付费。43药品国际注册ANDA申报要求与实战分析PAI和和cGMP认证认证n厂房及空调系统、水系统等厂房及空调系统、水系统等n公用设施和生产设备公用设施和生产设备n人员培训、岗位职责人员培训、岗位职责nSOPn质量系统质量系统 （包括（包括 OOS/OOT， 偏差调查和变更控制）偏差调查和变更控制）n验证系统验证系统n生产运营生产运营n实验室和仪器校正实验室和仪器校正n文件控制和原始记录文件控制和原始记录n采购和供应商的选择和确认采购和供应商的选择和确认nOrganization Chart44药品国际
43、注册ANDA申报要求与实战分析评审结果评审结果nFDA根据现场检查满意报告作决定：根据现场检查满意报告作决定： -一次通过（零一次通过（零483），对第一次申请审评的中国企业几乎不），对第一次申请审评的中国企业几乎不可能可能 -不满意建议报告（不满意建议报告（483）：必须在）：必须在15个工作日内对个工作日内对483进行进行回复，明确整改的时间表，在改正回复，明确整改的时间表，在改正483所列不足之处后，要所列不足之处后，要求求FDA再次进行检查再次进行检查nANDA批准件批准件 -批准件（批准件（Approval） -条件性批准件（条件性批准件（Tentative Approval）：技术
44、或）：技术或cGMP审审评合格，仅等待专利问题解决或保护期到期后正式颁布上市评合格，仅等待专利问题解决或保护期到期后正式颁布上市批准件。批准件。45药品国际注册ANDA申报要求与实战分析批准后辅料用量的调整批准后辅料用量的调整nSUPAC（Scale-up post approved change）：详细规定了各类辅料的调整范）：详细规定了各类辅料的调整范围和相应的申报级别围和相应的申报级别46药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药丑闻仿制药丑闻n欺骗和贿赂欺骗和贿赂FDA评审官员评审官员n伪造数据进行不实申报伪造数据进行不实申报n以品牌药代替仿制药送检以品牌药代替仿制药送检47药品国际
45、注册ANDA申报要求与实战分析Generic Drug Enforcement Act（仿制药实施法，（仿制药实施法，1992.5.13签发）签发）n涉及仿制药申请的任何贿赂、作假申明或其它不法涉及仿制药申请的任何贿赂、作假申明或其它不法行为，对企业的罚款可高达一百万美元行为，对企业的罚款可高达一百万美元n药品申报者必须向药品申报者必须向FDA递交宣言书，承诺本公司及递交宣言书，承诺本公司及参与所申报药品的研发、生产和实验的所有有关单参与所申报药品的研发、生产和实验的所有有关单位不曾用过、目前没有录用、将来也永远不会录用位不曾用过、目前没有录用、将来也永远不会录用列在列在“黑名单黑名单”上的人
46、员上的人员nDebarment (禁令禁令)：规定了强制性永久撤销作弊人：规定了强制性永久撤销作弊人员在制药行业的职业生涯，如果被下了禁令（也就员在制药行业的职业生涯，如果被下了禁令（也就是上了黑名单），任何从事上市美国的药品申报主是上了黑名单），任何从事上市美国的药品申报主办者及其有关单位都不可以雇用此人办者及其有关单位都不可以雇用此人-当厨师和清洁当厨师和清洁工也不行，因为有机会接触公司管理层。工也不行，因为有机会接触公司管理层。48药品国际注册ANDA申报要求与实战分析“禁令禁令”在在Federal Register（联邦公报）公布（联邦公报）公布n如果制药公司雇用被禁人员，罚款可高达一
47、百如果制药公司雇用被禁人员，罚款可高达一百万美元万美元n非法在制药业工作的被禁人员本身会被罚款高非法在制药业工作的被禁人员本身会被罚款高达二十五万美元达二十五万美元n禁令分两种：开放式禁止（禁令分两种：开放式禁止（Permissive Debarment）和永久性绝对禁止）和永久性绝对禁止（Mandatory Debarment）n不仅对个人，也针对公司（不仅对个人，也针对公司（PD-个人个人5年，公年，公司司10年，如果再犯，即列入年，如果再犯，即列入MD）49药品国际注册ANDA申报要求与实战分析后继处罚后继处罚n吊销产品：如发现有事实或潜在安全性或有效性问吊销产品：如发现有事实或潜在安全
48、性或有效性问题，题，FDA有权在调查过程中吊销该产品有权在调查过程中吊销该产品或该公司所或该公司所有产品有产品的市场销售（此与的市场销售（此与SFDA不同）不同）n暂时性拒绝批准：如果发现药品申报涉及不诚实活暂时性拒绝批准：如果发现药品申报涉及不诚实活动，例如贿赂或资料误导，在违法调查期间动，例如贿赂或资料误导，在违法调查期间FDA有有权暂时停止对该药的批准权暂时停止对该药的批准n撤销批准：对已批准的仿制药，如发现企业通过作撤销批准：对已批准的仿制药，如发现企业通过作假或行贿得到药品的上市批准，或公司不能按照要假或行贿得到药品的上市批准，或公司不能按照要求正确地生产药品，求正确地生产药品，FD
49、A有权撤回其药品批准。有权撤回其药品批准。50药品国际注册ANDA申报要求与实战分析仿制药的竞争和发展趋势仿制药的竞争和发展趋势n向专利挑战提早上市向专利挑战提早上市n生物药品仿制将是仿制药公司下一个黄金时代生物药品仿制将是仿制药公司下一个黄金时代 -市场巨大：全球市场销售额超过二百亿美元，单市场巨大：全球市场销售额超过二百亿美元，单品种销售额超过品种销售额超过10亿美元的品种有亿美元的品种有20多个多个 -生物药品特点是：生产工艺复杂、质量控制难、生物药品特点是：生产工艺复杂、质量控制难、很难进行生物等效性评价很难进行生物等效性评价 -很多地区已有仿制的生物药品上市，但美国和英很多地区已有仿
50、制的生物药品上市，但美国和英联邦国家尚缺乏相应的管理规定联邦国家尚缺乏相应的管理规定 -FDA受到的压力越来越大受到的压力越来越大51药品国际注册ANDA申报要求与实战分析先做稳定性还是先做先做稳定性还是先做BE？n原则上，正式稳定性研究和正式原则上，正式稳定性研究和正式BE研究均须用注册批研究均须用注册批来做，也就是说可以同时进行来做，也就是说可以同时进行n实际上初步稳定性总是要最先做实际上初步稳定性总是要最先做n有些产品中试批可以做正式稳定性，以及预有些产品中试批可以做正式稳定性，以及预BE研究研究n正式正式BE研究一定要用注册批来做研究一定要用注册批来做 （严格（严格GMP条件下生产）条
51、件下生产）n由于由于BE研究花费巨大，所以一定要在有充分把握时才研究花费巨大，所以一定要在有充分把握时才考虑做考虑做n也就是说只有在已有部分稳定性研究数据，处方、工也就是说只有在已有部分稳定性研究数据，处方、工艺均已确定时才考虑做艺均已确定时才考虑做Full BE Study。52药品国际注册ANDA申报要求与实战分析FDA、欧盟同时申报的可能性、欧盟同时申报的可能性FDAFDA欧盟欧盟中国中国原辅料来源（申报批原辅料来源（申报批的原辅料）的原辅料）DMFEDMF或或COS进口许可证进口许可证原辅料及成品检验原辅料及成品检验（质量标准）（质量标准）USP或或PF(有些非常复杂有些非常复杂) E
52、PCP或其它法定标或其它法定标准准包装包装常用瓶装常用瓶装 常用铝塑包装常用铝塑包装常用铝塑包装常用铝塑包装 稳定性研究稳定性研究1批，批，3个月数据个月数据3批，批，6个月数据个月数据3批，批，3个月数据个月数据参比制剂参比制剂从美国市场购买从美国市场购买从欧盟市场购买从欧盟市场购买BE研究研究如果从美国和欧盟市场购买到的参比制剂溶出行如果从美国和欧盟市场购买到的参比制剂溶出行为相似，为相似，BE研究符合研究符合FDA要求的一般能符合欧盟要求的一般能符合欧盟的要求，但反之不一定的要求，但反之不一定,可能要做三三交叉可能要做三三交叉cGMP欧盟与欧盟与FDA有有20%左右的差别左右的差别申报要
53、求申报要求要求是单一的，所有文要求是单一的，所有文件以英文或中英双语准件以英文或中英双语准备备是在某个国家申报还是是在某个国家申报还是欧盟普通申报是有差别欧盟普通申报是有差别的的53药品国际注册ANDA申报要求与实战分析药政部的部门职能药政部的部门职能n药政部主要负责面向国际市场的原料药和药政部主要负责面向国际市场的原料药和非专利成品药的研发及注册工作非专利成品药的研发及注册工作n恒瑞的国际化由药政部承担。恒瑞的国际化由药政部承担。54药品国际注册ANDA申报要求与实战分析药政部科室及人员组成药政部科室及人员组成2010年年2011年年合成室合成室1417制剂室制剂室1316分析室分析室324
54、0注册室注册室1214研发研发QA室室23 合计合计73人人90人人55药品国际注册ANDA申报要求与实战分析原料药的申报情况原料药的申报情况n原料药销往欧美高端市场，或者用于本公原料药销往欧美高端市场，或者用于本公司制剂产品申请司制剂产品申请ANDA，均需要申报，均需要申报DMF、EDMF或或COSn恒瑞从恒瑞从1995年即开始申请美国年即开始申请美国FDA认证认证n至今已在美国申报至今已在美国申报10个（其中活跃类个（其中活跃类8个）个），在欧洲已经申报，在欧洲已经申报4个，目前在研项目个，目前在研项目10项，计划项，计划2011年递交年递交6个个DMF申请。申请。56药品国际注册ANDA
55、申报要求与实战分析ANDA申报情况申报情况n从从2006年底开始进行选题立项和研发工作年底开始进行选题立项和研发工作n至今已经递交至今已经递交6个个ANDA申请（申请（1个片剂、一个胶囊个片剂、一个胶囊剂、剂、2个注射液、两个冻干制剂）个注射液、两个冻干制剂）n目标是在目标是在3-5年内递交年内递交15-20个左右的个左右的ANDA申请。申请。n2010年年6月月28日日-2010年年7月月13日，日，FDA对对2008年申报的品种之一盐酸伊立替康注射液进行了年申报的品种之一盐酸伊立替康注射液进行了PAIn恒瑞无疑将成为中国在恒瑞无疑将成为中国在FDA获得注射剂批准的第一获得注射剂批准的第一家制剂生产厂家。家制剂生产厂家。57药品国际注册ANDA申报要求与实战分析结束语结束语n信心、耐心、良心信心、耐心、良心是是FDA申报成功的基础申报成功的基础n为者常成、行者常至为者常成、行者常至n成功不是将来才有的，而是从决定去做的那成功不是将来才有的，而是从决定去做的那一刻起，持续积累而成一刻起，持续积累而成n选择正确的方向，即使目标还很遥远，但总选择正确的方向，即使目标还很遥远，但总能达到能达到 -END-58药品国际注册ANDA申报要求与实战分析
