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1、 肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成 刘泽旺刘泽旺刘泽旺刘泽旺血管血管生生成成(angiogenesis) 是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新是指活体组织在已存在的微血管床上芽生出新的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可的以毛细血管为主的血管系统的过程。血管生成可发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心发生在伤口愈合、子宫内膜周期性变化、肿瘤、心肌梗塞后和糖尿病。肌梗塞后和糖尿病。 肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是肿瘤生长转移中最
2、基本的因素血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积散获取营养时，体积不超过不超过2mm2mm3 3，处于静，处于静息期息期肿瘤细胞分泌大量肿瘤细胞分泌大量VEGFVEGF，促使供应，促使供应肿瘤的血管生成肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤拥有血供的肿瘤迅速生长并可发迅速生长并可发生侵袭、转移生侵袭、转移 随着对肿瘤发生机制研究的不断深入,肿瘤血管形成在肿瘤发展中的地位逐渐提高，抗血管生成治疗成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效手段。 血管生成过程是受严密调控的过程，该过程处于血管生成过程是
3、受严密调控的过程，该过程处于促促血管生血管生成成活性的内源性分子活性的内源性分子与与抗抗血管生成血管生成分分子的共同调控之下子的共同调控之下，这些分子之间的动态平衡构成了血管生成这些分子之间的动态平衡构成了血管生成“开关开关”，决定，决定着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子着肿瘤的血管生成。当促血管生成因子与抗血管生成因子活性达到平衡时，此开关处于活性达到平衡时，此开关处于“关关”的状态；若促血管生的状态；若促血管生成的活性占优势，此开关处于成的活性占优势，此开关处于“开开”的状态。的状态。 肿瘤血管生成的机制肿瘤血管生成的基本过程v血管生成（平衡被打破）v（1）微血管周围基底膜
4、及细胞外基质（ECM）的局部降解，产生基底膜缝隙；v（2）内皮细胞通过基底膜缝隙侵入周围基质；v（3）内皮细胞的朝向肿瘤细胞迁移和增殖；v（4）毛细血管的成熟器官化构建。肿瘤血管形成的特征肿瘤血管形成的特征 失控性失控性 肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10 %10 %20 20 % %的肿瘤血管内皮细胞始终处于的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNADNA合成状态合成状态, ,这种持续的血管这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放造成的。 不成熟性不成熟性 不规则、窦状壁薄、
5、断裂、碎片或缺乏不规则、窦状壁薄、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微内皮细胞超微结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的不具收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用物质对该血管不起作用( (乙酰胆碱、血管紧张素乙酰胆碱、血管紧张素、温度）。、温度）。 血管异常生长血管异常生长 肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了肿瘤生长不肿瘤不同区域的血管有不同的形态，反映了
6、肿瘤生长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关。新生的新生的CapCap网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤长网直接进入肿瘤中央，呈树状向外分支，随肿瘤长大血管不断地向外延伸，并与外围大血管不断地向外延伸，并与外围CapCap网相连。网相连。 肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中血供与血流速度不同 肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非坏死区血流速度可以快于正常组织。大
7、肿瘤血流速度的均值坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤中实际增加的效应血管管径小，血流慢。中实际增加的效应血管管径小，血流慢。 癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死癌细胞更新速度快于内皮细胞发生乏氧性坏死 在肿瘤周围内皮细胞增生指数为在肿瘤周围内皮细胞增生指数为2.22.2，肿瘤细胞增，肿瘤细胞增生指数为生指数为7.37.3。同样小鼠瘤细胞。同样小鼠瘤细胞2222小时更新一代，血管小时更新一代，血管内皮细胞的增殖是内皮细胞的增殖是5050小时更新一代。小时更新一代。 瘤细
8、胞无氧酵解产生大量瘤细胞无氧酵解产生大量H+H+，使肿瘤中存在着不同程使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低度的低营养、低PHPH值、低氧的三低细胞群。值、低氧的三低细胞群。 肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。组织特别是中心部位常常因为缺血、缺氧而坏死。 血管内皮细胞的异质性血管内皮细胞的异质性 异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细异质性是其突出的生物学特性，主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官胞的结构、功能、抗原成分与代谢特点上。在某些器官的肿瘤组织中，其血管
9、内皮细胞仍保留着该器官的抗原的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移性，说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或时的选择性粘附、体液因子的区域性释放中发挥作用或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。 拟血管生成拟血管生成 研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管研究人的黑色素瘤微循环发现了一种与经典的肿瘤血管生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生生成途径完全不同的、不依赖内皮细胞的全新的肿瘤血管生成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相
10、互作成模式。黑色素瘤细胞通过自身变形并与细胞外基质相互作用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿用模仿血管壁结构形成可输送血液的管道系统，从而重建肿瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液瘤的微循环，并在某个环节与宿主血管相连使肿瘤获得血液供应，并将这个过程命名为血管生成拟态供应，并将这个过程命名为血管生成拟态( (vasculogenic vasculogenic mimicry)mimicry)。 血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和血管生成拟态特点为：肿瘤细胞通过自身变形和基质重塑产生血管样通道基质重塑产生血管样通道, ,通道内无内皮细胞衬覆，通道内无内皮细
11、胞衬覆，通道外基底膜通道外基底膜PASPAS染色为阳性。染色为阳性。 肿瘤血管形成的影响因素及调控机制肿瘤血管形成的影响因素及调控机制肿瘤血管形成是一个复杂的多步骤过程，受多种因子调节，是刺激因素和抑制因素失衡的结果。 已经报道的有30多种血管生成因子： VEGF、bFGF、pDGF 、HGF 、TNF、IL8等。其中bFGF、pDGF 、HGF 等通过刺激VEGF的表达或募集相关的细胞而间接发挥促血管生成，而 VEGF及受体家族成员、Ang及受体家族成员（主要为Tie-2）及Notch信号途径对血管生成起直接作用。 促肿瘤血管生成的生长因子促肿瘤血管生成的生长因子 血管内皮细胞生长因子血管内
12、皮细胞生长因子( (vascular endothelial growth factor,VEGF) vascular endothelial growth factor,VEGF) 一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂一种可以促进内皮细胞和血管发生的促有丝分裂因子因子 。VEGFVEGF家族家族的的简介简介1、VEGF家族包括6大成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、 VEGF-E和PIGF，其全部为二聚体糖蛋白，其中VEGF-A是发现最早，通常文献中的VEGF即指的是VEGF-A；2、VEGF的mRNA经过不同的剪接可形成5种VEGF异构体，即VEGF121、
13、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206。VEGFVEGF的受体（的受体（VEGFRVEGFR）家族家族 VEGF和特异性受体结合后才能发挥生物学功能，迄今为止人类已发现5种VEGF-R：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）、Neuropilin-1、Neuropilin-2，其中，VEGFR-2（Flk-1）是介导相应生物学功能的主要受体，主要分布在血管内皮细胞，少量分布在造血干细胞、巨噬细胞等。VEGFVEGF的作用的作用 增加肿瘤血管通透性增加肿瘤血管通透性 VEGF VEGF增加局部血循环大分子的通透性，血浆蛋白
14、在组织中的增加局部血循环大分子的通透性，血浆蛋白在组织中的沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞的长入提供临时性基质。沉积，为成纤维细胞和血管内皮细胞的长入提供临时性基质。 VEGF VEGF主要靶器官是毛细血管后静脉和小静脉，因这些血管的主要靶器官是毛细血管后静脉和小静脉，因这些血管的内皮细胞表面均有内皮细胞表面均有VEGFR-1VEGFR-1和和VEGFR-2VEGFR-2，VEGFVEGF与其受体结合，形与其受体结合，形成有利于大分子渗透的通道。成有利于大分子渗透的通道。 VEGFVEGF促血管生成的作用促血管生成的作用 VEGFVEGF以旁分泌方式特异地作用于内皮细胞，促其分裂、增以旁分泌方
15、式特异地作用于内皮细胞，促其分裂、增殖、趋化；殖、趋化； 诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成, ,增加血管通透性，增加血管通透性，促使血浆蛋白外渗，提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微促使血浆蛋白外渗，提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微环境；环境； 诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶, ,对降解血管基底膜和对降解血管基底膜和ECMECM具有重要的意义；具有重要的意义； 通通过过诱诱导导Bcl-2Bcl-2、survivinsurvivin等等抗抗凋凋亡亡分分子子的的表表达达，抑抑制制内内皮皮细胞凋亡细胞凋亡, ,促进血管的生成；
16、促进血管的生成； 诱导内皮细胞生成和释放诱导内皮细胞生成和释放bFGF ,bFGF ,和增强多种促血管生成因和增强多种促血管生成因子效应。子效应。 VEGF VEGF 的作用过程的作用过程 VEGFVEGF是一种促内皮细胞有丝分裂原，肿瘤细胞分泌的是一种促内皮细胞有丝分裂原，肿瘤细胞分泌的VEGFVEGF通过旁分泌方式与特异性分布在内皮细胞表面的受体结通过旁分泌方式与特异性分布在内皮细胞表面的受体结合，促进血管内皮细胞的增殖、分离和迁移，诱导内皮细胞合，促进血管内皮细胞的增殖、分离和迁移，诱导内皮细胞增加表达组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活剂和基质金增加表达组织因子、尿激酶、组织血浆酶原激活
17、剂和基质金属蛋白酶，这些物质可引起凝血、促发纤溶、降解胶原，诱属蛋白酶，这些物质可引起凝血、促发纤溶、降解胶原，诱导肿瘤血管形成，新生的肿瘤血管为肿瘤生长提供营养，并导肿瘤血管形成，新生的肿瘤血管为肿瘤生长提供营养，并间接促进肿瘤细胞的增殖，而且为肿瘤提供了转移的通道，间接促进肿瘤细胞的增殖，而且为肿瘤提供了转移的通道，促进肿瘤的恶性进展。促进肿瘤的恶性进展。肿瘤细胞产生VEGF释放EC表面受体结合EC活化定向迁移管形成攀形成血管建立血管生成素（Ang）与Tie-2受体vTie-2受体是由血管内皮细胞表达的另一种酪氨酸激酶受体，其配体主要有血管生成素1（Ang-1）和血管生成素2（Ang-2）
18、；vAng-1可激活配体，Ang-2拮抗配体，但后者其能与VEGF协同，促进血管生成。vHIF、Her-2及VEGF等调控血管生成素的水平。功能v血管生成素不能直接促进内皮细胞增值；v两者的功能是稳定新生血管，增强内皮细胞的存活，增加周细胞覆盖新生血管，促进血管成熟。作用机理v由于Tie-2受体既存在激活配体，又存在拮抗配体，作用机制复杂，具体途径还需进一步研究v研发特异性靶向Tie-2受体或血管生成素的药物较难。Notch信号途径vNotch受体位于细胞表面，包括4个成员（Notch1-4）,其广泛表达于多种细胞，与造血、胰腺、神经、和生殖系统干细胞的增值分化有关，主要传递细胞分化抑制信号。
19、其配体是相邻细胞跨膜蛋白，包括jagged1、jagged2、Dll1、Dll2、Dll4。作用途径vNotch途径的活化受到多个水平调节，包括配体的活化、受体的活化、Notch受体的蛋白水解和泛素介导的Notch降解；vNotch与配体结合后，胞内段（具有Notch活性）在蛋白酶作用下裂解释放并进入细胞核内，与转录因子结合，激活拮抗基因的表达，阻碍分化基因的表达。焦点问题 Notch-Dll4途径是血管生成的一个主要刺激信号，肿瘤血管高表达Dll4分子；靶向Dll4的抗血管生成药物受到广泛关注，焦点问题在于是否需要与化疗、放疗、其他抗血管生成治疗联合。一方面，靶向Dll4的治疗能引起肿瘤血管复杂的功能改变，肿瘤缺氧状态增加，抵消化疗、放疗的疗效；另一方面，靶向Dll4的治疗增加内皮细胞增值，增强了化疗、放疗的血管靶向效应。v肿瘤血管生成的意义；v肿瘤血管生成的过程；v肿瘤血管生成的特征；v肿瘤血管生成的分子机制小结 谢谢！
