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1、Lecture 7Antigen presenting cell and Antigen presentation（抗原提呈细胞与抗原提呈）（抗原提呈细胞与抗原提呈）第十一章第十一章 其他免疫细胞其他免疫细胞第十二章第三节第十二章第三节 抗原提呈抗原提呈OutlinesvAntigen presenting cells(APC)Concepts and classificationDendritic cells(DC) Mononuclear phagocyte system (innate immunity)B lymphocytes (lymphocyte)vAntigen present
2、ation(AP)第一节第一节Antigen Presenting Cell, APC( (抗原提呈细胞抗原提呈细胞) 能能摄摄取取、加加工工处处理理抗抗原原，并并将将抗抗原原以以抗抗原原肽肽-MHC-MHC分分子子复复合合物物的的形形式式提提呈呈给给T T淋淋巴巴细细胞胞的的一一类类免免疫疫细细胞胞，在在机机体体免免疫疫应应答答中中发发挥挥重重要要 作作 用用 ， 也也 称称 辅辅 佐佐 细细 胞胞（accessory cell）。）。抗原提呈细胞抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC)APCs: antigen presenting cellsProfess
3、ional APCs: They can capture and process antigens, express MHCI and MHCII molecules and co-stimulatory molecules. Non-professional APCs: They can be induced to express class II MHC molecules or co-stimulatory molecules, such as endothelial cells, epithelial cells, and fibroblasts. 广义上讲：体内的有核细胞均表达广义上
4、讲：体内的有核细胞均表达MHC类分子，能将内源性类分子，能将内源性蛋白抗原降解、处理为多肽片断，以抗原肽蛋白抗原降解、处理为多肽片断，以抗原肽-MHC类分子复类分子复合物的形式表达于细胞表面，提呈给合物的形式表达于细胞表面，提呈给CD8+T细胞，辅助其活化细胞，辅助其活化后分化为后分化为CTL（cytotoxic T lymphocyte）。因此所有能表达）。因此所有能表达MHC类分子的细胞均可成为类分子的细胞均可成为APC。Professional APC DC由加拿大学者由加拿大学者Steinman于于1973年年首次在小鼠淋巴结中首次在小鼠淋巴结中发现，因其在成熟时发现，因其在成熟时伸出
5、许多树突状或伪足状突起而得名，是迄伸出许多树突状或伪足状突起而得名，是迄今所知的今所知的以抗原提呈为主要功能，且提呈能以抗原提呈为主要功能，且提呈能力最强大力最强大的抗原提呈细胞，主要活化初始的抗原提呈细胞，主要活化初始T细胞。细胞。(Steinman获获2011年诺贝尔医学奖年诺贝尔医学奖) 简简 介介一一 树突状细胞树突状细胞 (dendritic cell，DC)（一）（一）DCDC的来源、分布与表面标志的来源、分布与表面标志（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移（三）（三）DCDC的功能的功能 主要内容1. 来源来源GM-CSFTNF-a aIL-4（一）（一）DC的
6、来源、分布与表面标志的来源、分布与表面标志2 2 . DC的分布与分类的分布与分类按照谱系来源分类按照谱系来源分类*髓样树突状细胞（髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，MDC）*淋巴样树突状细胞（淋巴样树突状细胞（lymphoid-derived dendritic cell，LDC） 2 2 . DC的分布与分类的分布与分类*未成熟未成熟DC (Immature DC): 广泛分布于机体内，广泛分布于机体内，如上皮下及多数组织器官如上皮下及多数组织器官, 例如心脏、肾脏，但大脑例如心脏、肾脏，但大脑除外。除外。*成熟成熟DC (Mature DC): 淋巴组织。淋巴
7、组织。按照细胞的成熟状态分类按照细胞的成熟状态分类按照分布分类按照分布分类1）淋巴样组织中的）淋巴样组织中的DC（成熟（成熟DC ） 并指状并指状DC (interdigitating DC，IDC)： 外周淋巴组织外周淋巴组织 胸腺依赖区胸腺依赖区 滤泡样滤泡样DC (follicular DC，FDC)、淋巴滤泡、淋巴滤泡 胸腺胸腺DC (thymic DC，TDC ) ：胸腺髓质：胸腺髓质2）非淋巴样组织中的）非淋巴样组织中的DC（未成熟（未成熟DC） 郎罕细胞（郎罕细胞（Langerhans cell）: 表皮和上皮表皮和上皮 间质性间质性DC （interstitial DC）: 心
8、肺肾肝胃间质心肺肾肝胃间质3）体液中的）体液中的DC 隐蔽隐蔽DC (veiled cell)：输入淋巴管和淋巴液：输入淋巴管和淋巴液 血液血液DC （peripheral blood DC）：外周血）：外周血3. DC3. DC的表面标志的表面标志与淋巴细胞不同的是，与淋巴细胞不同的是，DCDC尚未发现特征性的表面标志尚未发现特征性的表面标志。对。对DCDC的鉴定除了在细胞形态上加以区别外，常用细胞表面标志的鉴定除了在细胞形态上加以区别外，常用细胞表面标志组合等进行鉴别。组合等进行鉴别。常见的常见的DCDC表面标志有表面标志有MHCIMHCI、MHCMHC、CD1aCD1a、CD11CD11
9、、ICAM-1ICAM-1、CD58CD58、CD40CD40、CD44CD44、CD83CD83、CD80CD80、CD86CD86、整合素（、整合素（11、22）、）、DC-SIGNDC-SIGN、FcRFcR、C3bRC3bR及各种趋化因子受体等。及各种趋化因子受体等。DCDC的表面标志具有很大的差异性，并随细胞分化发育程度的表面标志具有很大的差异性，并随细胞分化发育程度的变化而变化，其详细的分化发育调控机制还鲜为人知。的变化而变化，其详细的分化发育调控机制还鲜为人知。（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移 目前对于髓系目前对于髓系DCDC的分化发育过程已基本清楚。的分
10、化发育过程已基本清楚。一般来说将一般来说将DCDC的发育分为四个阶段：前体阶段、未的发育分为四个阶段：前体阶段、未成熟期、迁移期、成熟期，各阶段成熟期、迁移期、成熟期，各阶段DCDC有不同的功能有不同的功能特点。特点。 未成熟未成熟DC是体内是体内DC的主要存在状态的主要存在状态 ，其高表，其高表达达FcR、补体受体、补体受体、Toll样受体、甘露糖受体等。样受体、甘露糖受体等。未成熟未成熟DC主要以吞噬主要以吞噬 、胞饮和受体介导的内吞的、胞饮和受体介导的内吞的方式摄取抗原方式摄取抗原 ，其主要功能以摄取和加工处理抗原，其主要功能以摄取和加工处理抗原为主为主 。 v迁移期迁移期DC主要存在于
11、输入淋巴管、外周血、肝血液主要存在于输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管及淋巴组织，经过淋巴和血液循环，从输入淋巴管进入淋巴结。从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔进入淋巴结。从外周血进入脾脏或从肝窦进入腹腔淋巴结，从而启动淋巴结，从而启动T 细胞产生免疫应答。未成熟细胞产生免疫应答。未成熟DC在迁移过程中逐渐成熟。在迁移过程中逐渐成熟。v成熟成熟DC具有典型的树突状形态，主要存在于淋巴结、具有典型的树突状形态，主要存在于淋巴结、脾及派氏结的脾及派氏结的T细胞区，其捕获和处理抗原的能力细胞区，其捕获和处理抗原的能力逐渐降低，提呈抗原的能力则明显增强。逐渐降低，提呈
12、抗原的能力则明显增强。（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移（二）（二）DCDC的分化、发育与迁移的分化、发育与迁移未成熟未成熟DCDC广泛分布于外周非淋巴组织，如皮肤、广泛分布于外周非淋巴组织，如皮肤、呼吸道与消化道的上皮组织及多种脏器等，这些部呼吸道与消化道的上皮组织及多种脏器等，这些部位也是病原体入侵的主要场所。上皮组织中的未成位也是病原体入侵的主要场所。上皮组织中的未成熟熟DCDC主要为郎罕细胞（主要为郎罕细胞（LangerhanscellsLangerhanscells，LCLC），），尽管数量少，但在表皮和上皮组织分布广泛。与尽管数量少，但在表皮和上皮组织分布广泛
13、。与MM一样，一样，DCDC处于机体防御外环境病原体入侵的第一线，处于机体防御外环境病原体入侵的第一线，迅速捕获抗原，诱导机体产生免疫应答。迅速捕获抗原，诱导机体产生免疫应答。郎罕细胞的迁移郎罕细胞的迁移 皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达成熟，高表达MHCMHC类分子及协同刺激分子类分子及协同刺激分子(B7)(B7)，活化初始，活化初始T T细胞。细胞。 皮肤LC摄取抗原LC离开皮肤进入淋巴系统LC进入淋巴结成为表达B7分子的DC B7阳性的DC刺激初始T细胞 外周未成熟外周未成熟DCDC从皮肤、各
14、种脏器及血从皮肤、各种脏器及血液等处捕获抗原后移行到液等处捕获抗原后移行到淋巴结或脾脏淋巴结或脾脏等等淋巴器官的过程，伴随着淋巴器官的过程，伴随着DCDC的成熟，表面的成熟，表面标志发生一系列的变化。其过程受到诸多标志发生一系列的变化。其过程受到诸多因素的影响，包括抗原的种类、各种细胞因素的影响，包括抗原的种类、各种细胞因子、与其它细胞间的相互作用等，形成因子、与其它细胞间的相互作用等，形成复杂的调控机制。复杂的调控机制。 DCDC的成熟的成熟组织中未成熟组织中未成熟DCDC-强吞噬和吞饮作用强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强处理抗原能力强 -低水平的低水平的MHC-缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激
15、分子(B7-1,B7-2)(B7-1,B7-2)-递呈抗原能力弱递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟淋巴组织中成熟DCDC-不再有吞噬能力不再有吞噬能力-表达协同刺激分子表达协同刺激分子(B7-1,B7-2)(B7-1,B7-2)-高表达高表达MHCMHC和黏附分子和黏附分子-抗原递呈能力强抗原递呈能力强未未成成熟熟DC与与成成熟熟DC的的比比较较 未成熟未成熟DC 成熟成熟DC主要功能主要功能 抗原捕抗原捕获、加工、加工处理理 提呈抗原提呈抗原Fc受体和甘露糖受体的表达受体和甘露糖受体的表达(PRR) + - -DC-SIGN 高表达高表达 低表达低表达DC-CK - + - +胞胞浆内内MHC数量
16、数量 多多 少少表面表面MHC-类分子的数量分子的数量 106 7 7106表面表面MHC-类分子的半衰期分子的半衰期 10hr 10hr 100hr100hr共刺激分子（共刺激分子（B7等）的表达等）的表达 - -或低表达或低表达 + +黏附分子黏附分子(LFA-3,ICAM-1等等)的表达的表达 - -或低表达或低表达 +活化初始活化初始T T细胞的能力胞的能力 无无 强强未成熟与成熟未成熟与成熟DCDC的比较的比较备注：备注：PRR：pattern recognition receptors，模式识别受体，模式识别受体影响影响DCDC成熟的因素成熟的因素 1、抗原的刺激：抗原的刺激是、抗
17、原的刺激：抗原的刺激是DC成熟的早期事件，成熟的早期事件， 简言之，凡能被简言之，凡能被DC捕获并内化的抗原均能激活捕获并内化的抗原均能激活DC 并导致其成熟。并导致其成熟。 2、细胞因子：影响、细胞因子：影响DC成熟的细胞因子种类较多，包括成熟的细胞因子种类较多，包括 GM-CSF、IL-4、TNF-、TGF-、IL-10等等 。 目前得到公认的是目前得到公认的是GM-CSF为为DC成熟所必需的细胞成熟所必需的细胞 因子，但单独使用因子，但单独使用GM-CSF并不能诱导并不能诱导DC完全成熟，完全成熟， 只有联合运用只有联合运用IL-4、TNF-或或IFN-等细胞因子，才等细胞因子，才 能得
18、到具有典型形态、表型及功能的能得到具有典型形态、表型及功能的DC。 （三）（三）DC的生物学功能的生物学功能1.1.抗原提呈，激活初始抗原提呈，激活初始T T细胞，启动免细胞，启动免疫应答；疫应答；2.2.参与参与T T细胞分化成熟；细胞分化成熟；3.3.参与细胞发育、分化及激活参与细胞发育、分化及激活 。4.4.免疫调节免疫调节5.5.参与免疫耐受参与免疫耐受1 1、提呈抗原及活化、提呈抗原及活化T T细胞细胞皮肤中的皮肤中的DC在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达熟，高表达MHC-类分子及共刺激分子类分子及共刺激分子B7，活化初
19、始，活化初始T细胞。细胞。 2 2、参与、参与T T细胞分化成熟细胞分化成熟 外周淋巴器官细胞依赖区的外周淋巴器官细胞依赖区的FDCFDC不表达不表达MHCMHC类类分子分子, ,而表达大量的而表达大量的FcRFcR和和CR,CR,这些受体可结合免疫复这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞合物但不发生内吞, ,免疫复合物可在免疫复合物可在FDCFDC表面长期保表面长期保存，并向存，并向B B细胞提供抗原信号及共刺激信号细胞提供抗原信号及共刺激信号, ,诱导诱导IgIg类别转换类别转换, ,亲和力成熟和免疫记忆。亲和力成熟和免疫记忆。3 3、参与细胞发育、分化及激活、参与细胞发育、分化及激活FDC
20、FDC表达表达CR1CR1、CR2CR2、CR3CR3结合结合Ag/Ab/C3bAg/Ab/C3b复合物复合物长期滞留在长期滞留在FDCFDC表面表面维持记忆性维持记忆性B B细胞形成细胞形成 FDCFDC参与参与B B细胞记忆形成细胞记忆形成DC可分泌多种细胞因子可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。调节免疫功能。人人DC：IL-1、IL-1、IL-8、INF-、 TNF-和和GM-CSF等；等；小鼠小鼠DC：可分泌：可分泌IL-6和和IL-12等。等。DC还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的趋化作用。4 4、免、免 疫疫 调调 节节5、参与
21、免疫耐受、参与免疫耐受v胸腺胸腺DC还参与胸腺内还参与胸腺内T细胞的阴性选择，通过细胞的阴性选择，通过清除自身反应性清除自身反应性T细胞而参与细胞而参与T细胞的细胞的中枢耐中枢耐受受。（详见淋巴细胞）（详见淋巴细胞）v未成熟未成熟DC不表达协同刺激分子，因此不能有不表达协同刺激分子，因此不能有效激活效激活T细胞，并诱导细胞，并诱导T细胞无能，引起免疫细胞无能，引起免疫耐受，从而参与耐受，从而参与外周耐受外周耐受的形成。的形成。（详见免疫（详见免疫耐受）耐受）二、单核巨噬细胞（一）单核（一）单核- -巨噬细胞的来源和主要特征巨噬细胞的来源和主要特征（二）表面标志（二）表面标志（三）单核（三）单核
22、- -巨噬细胞的生物学功能巨噬细胞的生物学功能(monocyte/macrophage)（详见固有免疫）（详见固有免疫） 骨骨 髓髓 血血 液液 组组 织织多能干细胞多能干细胞髓样干细胞髓样干细胞单核母细胞单核母细胞前单核细胞前单核细胞单核细胞单核细胞 单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞 结缔组织：组织细胞结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞骨：破骨细胞 关节：滑膜关节：滑膜A型细胞型细胞
23、单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布单核巨噬细胞系统细胞的分化和分布（二）表面标志1. MHC I/类分子类分子2.FcR和和CR1/3/43.趋化因子受体趋化因子受体4.其他分子其他分子 黏附分子（黏附分子（LFA-1,ICAM-1) 协同刺激分子协同刺激分子(B7,CD40) LPS受体受体(CD14)等各类等各类PRR （详见固有免疫）（详见固有免疫） CKR等等（三）单核巨噬细胞的生物学功能（三）单核巨噬细胞的生物学功能1.1.吞噬杀伤作用吞噬杀伤作用2.2.抗原提呈作用抗原提呈作用 3.3.免疫调节免疫调节 ：通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子，通过提呈抗原、产生和分泌各种细胞因子，产
24、生补体系统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞内酶产生补体系统分子及凝血因子、组织修复因子等；生成胞内酶类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。类；产生某些神经肽及激素等发挥作用。-正调：产生正调：产生IL-1/12IL-1/12，TNF-TNF-负调：前列腺素、负调：前列腺素、TGF-TGF-4.4.抗肿瘤作用：直接杀伤、抗肿瘤作用：直接杀伤、ADCCADCC、激发抗瘤免疫、激发抗瘤免疫5.5.其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织修复其他：致炎症、调节生血、止血、参与组织修复和再生等和再生等 巨噬细胞吞噬杀伤细菌巨噬细胞吞噬杀伤细菌抗原提呈作用抗原提呈作用可通过可通过BCR途径和非特异性胞饮
25、摄取抗原途径和非特异性胞饮摄取抗原三、三、B 细细 胞胞 （详见第九讲淋巴细胞）（详见第九讲淋巴细胞）细胞的生物学功能细胞的生物学功能v体液免疫的主要执行细胞：体液免疫的主要执行细胞：B2B2细胞介导了适应性免细胞介导了适应性免疫疫- -体液免疫的发生。体液免疫的发生。v参与固有免疫：参与固有免疫：B1B1细胞是固有免疫的组成细胞。细胞是固有免疫的组成细胞。v抗原提呈：抗原提呈：B B细胞作为专职细胞作为专职APCAPC，提呈抗原，辅助适，提呈抗原，辅助适应性免疫应性免疫- -细胞免疫应答的发生，是细胞免疫应答的细胞免疫应答的发生，是细胞免疫应答的辅佐细胞。辅佐细胞。v免疫调节：免疫调节：B
26、B细胞通过分泌各种细胞因子，调节免疫细胞通过分泌各种细胞因子，调节免疫应答。应答。三种专职三种专职APCAPC的特性比较的特性比较DC巨噬细胞巨噬细胞B细胞细胞Ag摄取摄取 吞噬、胞饮吞噬、胞饮吞噬、胞饮吞噬、胞饮受体介导内吞受体介导内吞MHC表达表达组成性表达组成性表达+诱导表达诱导表达-+组成性表达，活化后组成性表达，活化后增加，增加，+共刺激共刺激作用作用组成性表达组成性表达+诱导表达诱导表达-+诱导表达诱导表达-+Ag提呈提呈 颗粒性颗粒性Ag、胞内外病原体胞内外病原体颗粒性颗粒性Ag、胞、胞内外病原体内外病原体可溶性可溶性Ag、毒素、毒素、病毒病毒组织组织定位定位上皮、淋巴组上皮、淋
27、巴组织织淋巴组织、结淋巴组织、结缔组织、体腔缔组织、体腔淋巴组织、外周血淋巴组织、外周血第二节第二节 抗原提呈抗原提呈（Antigen Presentation,AP） 抗抗原原提提呈呈细细胞胞将将抗抗原原加加工工处处理理、降降解解为为抗抗原原肽肽片片段段并并与与胞胞内内MHCMHC分分子子结结合合，以以抗抗原原肽肽-MHC-MHC分分子子复复合合物的形式递呈给物的形式递呈给T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。递呈抗原的来源*外源性抗原外源性抗原(exogenousantigen)(exogenousantigen)：来源于来源于APCAPC外的抗原，通过外的抗原，通过溶酶体途径溶酶体途径由
28、由MHC类分子递呈给类分子递呈给CD4+T细胞。细胞。*内源性抗原内源性抗原(endogenousantigen)(endogenousantigen)：细胞内合成的抗原，通过细胞内合成的抗原，通过胞质溶胶胞质溶胶途径途径由由MHC类分子递呈给类分子递呈给CD8+T细胞。细胞。Exogenous /Endocytosed Pathway(溶酶体途径溶酶体途径)Endogenous /Cytosolic Pathway(胞质溶胶途径胞质溶胶途径)CD1 Pathway: 脂类抗原的提呈脂类抗原的提呈Three Pathways 外外源源性性抗抗原原被被APCAPC摄摄取取、加加工工、处处理理为为
29、抗抗原原肽肽，与与MHCMHC类类分分子子形形成成抗抗原原肽肽/MHC/MHC类类分分子子复复合合物物，表表达达于于APCAPC表表面面，供供CD4CD4+ +T T细细胞胞识识别别的的过过程。程。（一）溶酶体（一）溶酶体（MHC类分子类分子) )途径途径外源性抗原的提呈过程外源性抗原的提呈过程外源性抗原的提呈外源性抗原的提呈v主要过程分为三大阶段：主要过程分为三大阶段：外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取外源性抗原的处理外源性抗原的处理外源性抗原的提呈外源性抗原的提呈v提呈细胞：各类表达提呈细胞：各类表达MHC分子的分子的APC（主要为专职（主要为专职APC）v参与的参与的MHC分子：分子：MH
30、Cv抗原加工处理部位：抗原加工处理部位：endosome（内体）及（内体）及lysosome（溶酶体）（溶酶体）v荷肽（荷肽（peptide loading）部位）部位 ：MHC类小室（类小室（MC）v提呈对象：提呈对象：CD4+T细胞细胞v其他参与分子：其他参与分子：Ii（invariant chain，恒定链），恒定链），CLIP（Class II associated invariant chain peptide ，II类分子相关的恒定链类分子相关的恒定链肽段）肽段）, HLA-DMYYPinocytosisPhagocytosisMembrane Igreceptor mediate
31、duptakeYUptake of exogenous antigensComplement receptormediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonizationProteases produce 24 amino acid long peptides from antigens Drugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesExogenous pathwayIncreasein acidityCell surfac
32、eTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin（组织蛋白酶）（组织蛋白酶） B, D and L proteases are activated by the decrease in pHNeed to prevent newly synthesised, unfolded self proteins from binding to immature MHC Invariant chain stabilises MHC class II by non- covalently binding to the immature MHC
33、class II molecule and forming a complexIn the endoplasmic reticulumMHC class II maturation and invariant chain（Ii）F 参与参与II类分子的组装和折叠，形成（类分子的组装和折叠，形成（Ii）3九聚体；九聚体；F 封闭封闭II类分子的肽结合槽类分子的肽结合槽 阻止阻止II类分子与胞浆中内源性抗原结合类分子与胞浆中内源性抗原结合F 引引导导组组装装后后的的MHC类类分分子子转转运运至至吞吞噬噬溶溶酶酶体体内内，形形成成富富含含MHC类类分分子子的的溶溶酶酶体体样样细细胞胞器器，称称为为M
34、HC类类小小室室(MHC class compartment，M C)F吞吞噬噬溶溶酶酶体体内内的的蛋蛋白白酶酶将将Ii链链逐逐级级降降解解形形成成CLIP (class II-associated invariant chain peptide, II类相关的恒定链肽段）类相关的恒定链肽段）恒定链恒定链 （ invariant chain，Ii ）的作用）的作用EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide (CLIP)(Ii)3 complexesdirected towardsendosomes
35、 byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesiclesRemoval of CLIP?How can the peptide stably bind to a floppy binding site?Competition between large number of peptidesHLA-DM catalyses the removal
36、 of CLIPHLA-DMReplaces CLIP with a peptide antigen using a catalytic mechanism Discovered using mutant cell lines that failed to present antigenHLA-DO may also play a role in peptide exchangeSequence in cytoplasmic tail retains HLA-DM in endosomesHLA-DMHLA-DR溶溶 酶酶 体体 途途 径径外源性抗原外源性抗原 新合成的新合成的MHC类分类分子
37、子 （内质网中）（内质网中） 内体内体 li占据抗原结合槽占据抗原结合槽 溶酶体溶酶体 蛋白酶蛋白酶 内体内体 吞噬溶酶体吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用蛋白酶作用 HLA-DM降解成降解成13 18AA小肽小肽 + CLIP脱落脱落,暴露抗原结合暴露抗原结合槽槽 (相对选择性和包容性相对选择性和包容性) 抗原肽抗原肽/MHC类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD4+T细胞识别细胞识别吞噬、吞饮、受体介导的内吞吞噬、吞饮、受体介导的内吞二、胞质溶胶（二、胞质溶胶（MHC类分子）途径类分子）途径内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分
38、子抗原肽后，与解为小分子抗原肽后，与 MHCIMHCI类分类分子结合，形成抗原肽子结合，形成抗原肽-MHCI-MHCI类分子复合物，类分子复合物，供供CD8CD8+ +T T细胞识别的过程。如病毒抗原、细胞识别的过程。如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。肿瘤抗原，组织抗原等主要经此途径递呈。抗原提呈细胞主要是病毒感染细胞，肿瘤抗原提呈细胞主要是病毒感染细胞，肿瘤细胞等。细胞等。内源性抗原的提呈内源性抗原的提呈v主要过程分为两大阶段：主要过程分为两大阶段：内源性抗原的处理；内源性抗原的处理；内源性抗原的提呈。内源性抗原的提呈。v提呈细胞：各类表达提呈细胞：各类表达MHCI分子的分子
39、的APCv参与的参与的MHC分子：分子：MHCIv抗原加工处理部位：胞浆抗原加工处理部位：胞浆v荷肽（荷肽（peptide loading）部位：内质网）部位：内质网v提呈对象：提呈对象：CD8+T细胞细胞v其他参与分子：蛋白酶体（其他参与分子：蛋白酶体（proteasome），泛素），泛素（ubiquitin）抗原加工相关转运体）抗原加工相关转运体（transporters associated with antigen processing，TAP ）, 热休克蛋白（热休克蛋白（heat shock protein，HSP ）等。）等。抗原的加工处理抗原的加工处理（）泛素化：（）泛素化：内
40、源性抗原泛素内源性抗原泛素去折叠去折叠线状线状泛素泛素脱泛素脱泛素（）（）Degradation in the proteasomeProteasome， 又称为又称为low molecular polypeptide，负责将，负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。溶酶体外的蛋白降解为多肽。Cytoplasmic cellular proteins, including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits低分子量多肽低分子量多肽（low molecular pol
41、ypeptide，LMP）ENDOPLASMIC RETICULUMCYTOSOLPeptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class INewly synthesisedMHC class I moleculesPeptides needaccess to the ER inorder to be loaded onto MHC class I moleculesER membraneLumen of ERCytosol（）（）Transporters a
42、ssociated with antigen processing (TAP1 & 2):抗原加工相关转运体抗原加工相关转运体Transporter has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1
43、TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette(ABC) domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasomeEndoplasmic reticulumCalnexin bindsto nascentclass I chainuntil 2-M bindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP
44、-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptideb b2-M binds and stabilises floppy MHCHSP, calreticulin, TAP 1 & 2 form a complex with the floppy MHCCytoplasmic peptides are loaded onto the MHC molecule and the structure becomes compact（
45、）（）Maturation and loading of MHC class I胞质溶胶途径胞质溶胶途径内源性抗原内源性抗原 新合成的新合成的MHC I类分类分子子 （内质网中）（内质网中） 泛素化泛素化 （泛素）（泛素） 与伴侣分子结合与伴侣分子结合 蛋白酶体蛋白酶体 HSP等等降解成降解成8 13AA小肽小肽 TAP将肽转运至内质网中将肽转运至内质网中 内质网内质网 抗原肽抗原肽/MHC I类分子复合物类分子复合物 转运至转运至APC表面表面,供供CD8+T细胞识别细胞识别胞质胞质抗原的交叉提呈抗原的交叉提呈v交叉提呈现象：交叉提呈现象：MHCMHC类分子也能提呈外源性类分子也能提呈外源性
46、抗原，抗原，MHCMHC类分子也能提呈内源性抗原。即类分子也能提呈内源性抗原。即某些外源性抗原也可从内体中逸出，进入胞某些外源性抗原也可从内体中逸出，进入胞质，从而循胞质溶胶途径被提呈；某些内源质，从而循胞质溶胶途径被提呈；某些内源性抗原在某些特殊情况下，也可循溶酶体途性抗原在某些特殊情况下，也可循溶酶体途径被提呈，称为交叉提呈。径被提呈，称为交叉提呈。CD1分子递呈途径分子递呈途径1.CD11.CD1的特征的特征v分五型：分五型：CD1ACD1A、B B、C C、D D、E,E,与与b b2m2m组成二聚体；组成二聚体；v与与MHCI/IIMHCI/II类分子有类分子有30%30%同源性，无
47、多态性；同源性，无多态性；vCD1CD1表达于专职表达于专职APCAPC表面，还可存在于内体表面，还可存在于内体/ /溶酶体溶酶体腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。腔室中，酸性环境改变其构象，与抗原结合。2.2.抗原递呈特征抗原递呈特征v主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；些成分；v递呈给递呈给CD4CD4+ +T T、CD8CD8+ +T T、CD4CD4- -CD8CD8- -T T（ gdgdT T细胞细胞）、）、NKTNKT细胞。细胞。脂类抗原的CD1分子提呈途径抗原递呈的三条途径抗原递呈的三条途径Antigen prese
48、nting cell ，APCAntigen presentation，APProfessional APCNon-professional APCDendritic cell，DCMyeloid dendritic cell，MDCLymphoid-derived dendritic cell， LDCInterdigitating cell，IDCFollicular DC，FDCThymic DC，TDC Exogenous antigenEndogenous antigenInvariant chain，Ii Class II-associated invariant chain peptide，CLIPLow molecular polypeptide，LMPTransporters associated with antigen processing，TAP下一讲下一讲淋巴细胞淋巴细胞 预习内容预习内容v免疫细胞、淋巴细胞的概念免疫细胞、淋巴细胞的概念vT T细胞表面重要的膜分子细胞表面重要的膜分子vB B细胞表面重要的膜分子细胞表面重要的膜分子
