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1、第十一章第十一章 肝胆生物化学肝胆生物化学1 1肝胆生物化学肝胆生物化学2 2肝胆生物化学肝胆生物化学肝细胞物质代谢区域化肝细胞物质代谢区域化异质性异质性 heterogeneity不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。3 3肝胆生物化学肝胆生物化学肝门管区肝门管区肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉中央静脉中央静脉终末微血管终末微血管箭头表示血流方向箭头表示血流方向以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条三条带带 I 带带 (门管周带门管周带 periportal zone)III 带带 (小叶中心带小叶中心带 centrolobular z
2、one)II 带带 (介于介于I带与带与III带之间带之间)4 4肝胆生物化学肝胆生物化学第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用5 5肝胆生物化学肝胆生物化学一一 肝在肝在糖糖代谢中的作用代谢中的作用6 6肝胆生物化学肝胆生物化学 维维维维持持持持血血血血糖糖糖糖浓浓浓浓度度度度恒恒恒恒定定定定，保保保保障障障障全全全全身身身身各各各各组组组组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。糖异生、糖异生、 肝糖原的合成与分解、肝糖原的合成与分解、糖酵解途径糖酵解途径 肝内进行的糖代谢途径肝
3、内进行的糖代谢途径肝内进行的糖代谢途径肝内进行的糖代谢途径 III带I带7 7肝胆生物化学肝胆生物化学脂肪酸的氧化脂肪酸的氧化脂肪酸的合成及酯化脂肪酸的合成及酯化酮体的生成酮体的生成胆固醇的合成与转变胆固醇的合成与转变脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白的降解脂蛋白的降解 在在脂脂类类的的消消化化、吸吸收收、合合成成、分分解解与与运输均具有重要作用。运输均具有重要作用。二二 肝在脂类代谢中的作用肝在脂类代谢中的作用8 8肝胆生物化学肝胆生物化学在血浆蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质
4、（球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在氨基酸代谢中的作用在氨基酸代谢中的作用在氨基酸代谢中的作用在氨基酸代谢中的作用脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外） 清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。三三 肝在蛋白质代谢中的代谢肝在蛋白质代谢中的代谢9 9肝胆生物化学肝胆生物化学脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收维生素的储存维生素的储存维生素的储存维生素的储存 维生素的运输维生素的运输维生素的运输维生素的运输 维生素的转化维生素的转化维生素的转化
5、维生素的转化 四四 肝在维生素代谢中的作用肝在维生素代谢中的作用1010肝胆生物化学肝胆生物化学 激素主要在肝中转化、降解或失去活激素主要在肝中转化、降解或失去活激素主要在肝中转化、降解或失去活激素主要在肝中转化、降解或失去活性，这个过程称为激素的灭活。性，这个过程称为激素的灭活。性，这个过程称为激素的灭活。性，这个过程称为激素的灭活。五五 肝在激素代谢中的作用肝在激素代谢中的作用1111肝胆生物化学肝胆生物化学第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用1212肝胆生物化学肝胆生物化学 一些一些非营养物质非营养物质在体内的代谢转变在体内的代谢转变过程称为生物转化。过程称为生物转化。一一 生
6、物转化的概念生物转化的概念 1313肝胆生物化学肝胆生物化学内源性：如激素、胺类等内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等外源性：如药物、毒物等非营养物质非营养物质 肝是主要器官肝是主要器官肝是主要器官肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。皮肤也有一定生物转化功能。 对体内的非营养物质进行转化，使其对体内的非营养物质进行转化，使其失活失活失活失活、或或解毒解毒解毒解毒；更为重要的是可使这些物质的溶解度增；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。加，易于排出体外。 1414肝胆生物化学肝胆生物化学 肝的生物转化作用肝的生物转化作用 解毒
7、作用解毒作用 致毒作用致毒作用1515肝胆生物化学肝胆生物化学Phase IPhase I， 第一相反应第一相反应第一相反应第一相反应 Phase IIPhase II， 第二相反应第二相反应第二相反应第二相反应 二二 生物转化反应的主要类型生物转化反应的主要类型氧化、还原、水解反应氧化、还原、水解反应结合反应结合反应1616肝胆生物化学肝胆生物化学有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 物物质质即即使使经经过过第第一一相相反反应应后后，极极性性改改变变仍仍不不大大，必必须须与与某某些些极极性性更更强强的的物物质质结结合合, , 即第二相反应，才最终排
8、出。即第二相反应，才最终排出。1717肝胆生物化学肝胆生物化学 1 氧化反应最多见的生物转化反应1) 1) 微粒体依赖微粒体依赖P P450450的加单氧酶系的加单氧酶系 其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450P450P450P450的加单氧酶。的加单氧酶。的加单氧酶。的加单氧酶。 存在于微粒体内存在于微粒体内存在于微粒体内存在于微粒体内( ( ( (滑面内质网滑面内质网滑面内质网滑面内质网) ) ) ) 催化的基本反应催化的基本反应催化的基本反应催化的基本反应R RHH+ +OO2 2+NADPH+H+NADPH+H+ + R ROHOH+NADP+
9、NADP+ +H+H2 2OO1818肝胆生物化学肝胆生物化学 基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混混合合功功能能氧氧化化酶酶（Mixed Mixed Function Function oxidaseoxidase，MFOMFO）。1919肝胆生物化学肝胆生物化学 2) 2)线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)存在于线粒体内存在于线粒体内 催化的反应催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O
10、2020肝胆生物化学肝胆生物化学 3) 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系存在于胞液中存在于胞液中 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇类氧化成醛。醇类氧化成醛。醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催催化醛类生成酸。化醛类生成酸。2121肝胆生物化学肝胆生物化学2 2 还原反应还原反应 3 3 水解反应水解反应 硝基还原酶类硝基还原酶类 (nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类 (azoreductase)还原产物：相应胺类还原产物：相应胺类多种水解酶类多种水解酶类2
11、222肝胆生物化学肝胆生物化学结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、 毒物或激素均可发生结合反应 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙酰基、甲基等物质或基团 4 4 结合反应结合反应2323肝胆生物化学肝胆生物化学1)1)葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) (UDPGA) 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases, U
12、GT) 2424肝胆生物化学肝胆生物化学2)2)2)2)硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸供体硫酸供体硫酸供体硫酸供体33磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸腺苷55磷酸硫酸磷酸硫酸磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)( PAPS)催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 2525肝胆生物化学肝胆生物化学3)3)谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶 glutathione Stransferase，GST2626肝胆生物化学肝胆生物化学 5)甲基化反应甲基化反
13、应甲基化反应甲基化反应4)4)甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸甲基的供体：甲基的供体：S - S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)(SAM)6)6)6)6)酰基化反应酰基化反应酰基化反应酰基化反应2727肝胆生物化学肝胆生物化学直接致癌物直接致癌物间接致癌物间接致癌物代谢活化代谢活化 解毒系统可活化间接致癌物解毒系统可活化间接致癌物为什么又被称为致毒系统？为什么又被称为致毒系统？2828肝胆生物化学肝胆生物化学生物体解毒生物体解毒/致毒系致毒系统统化学致癌物的生物活化化学致癌物的生物活化起始起始 DNA加合物加合物2929肝胆生物化学肝胆生物化学影响因
14、素：年龄、性别、疾病、诱导物、影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、影响因素：年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等抑制物等抑制物等抑制物等意义：指导用药意义：指导用药意义：指导用药意义：指导用药 三三 影响生物转化作用的因素影响生物转化作用的因素3030肝胆生物化学肝胆生物化学第三节胆汁与胆汁酸的代谢第三节胆汁与胆汁酸的代谢3131肝胆生物化学肝胆生物化学胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩( (肝胆汁肝胆汁) )( (胆囊胆汁胆囊胆汁) )主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐胆汁酸盐胆汁酸盐( (含量最高含量最高) )、多种酶类等、多种酶类等一一 胆汁胆汁
15、3232肝胆生物化学肝胆生物化学肝胆汁与胆囊胆汁组成成分的比较肝胆汁与胆囊胆汁组成成分的比较肝胆汁与胆囊胆汁组成成分的比较肝胆汁与胆囊胆汁组成成分的比较 肝胆汁肝胆汁 胆囊胆汁胆囊胆汁颜色颜色 金黄色，清澈透明金黄色，清澈透明 暗褐色，粘稠不透明暗褐色，粘稠不透明比重比重 1.014 1.040 1.014 1.040pH 7.1-8.5 5.5-7.7pH 7.1-8.5 5.5-7.7H H2 20 0（% %） 9697 80-82 9697 80-82胆汁酸（胆汁酸（% %） 0.2-2 1.5-10 0.2-2 1.5-10胆色素（胆色素（% %） 0.05-0.17 0.2-1.5
16、 0.05-0.17 0.2-1.5胆固醇（胆固醇（% %） 0.05-0.17 0.2-0.9 0.05-0.17 0.2-0.9脂脂 类（类（% %） 0.05-0.08 0.2-0.5 0.05-0.08 0.2-0.5无机盐（无机盐（% %） 0.2-0.9 0.5-1.1 0.2-0.9 0.5-1.1蛋白质（蛋白质（% %） 0.1-0.9 1-4 0.1-0.9 1-43333肝胆生物化学肝胆生物化学胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐 ( (bile
17、salts) )。二二 胆汁酸及分类胆汁酸及分类3434肝胆生物化学肝胆生物化学按结构分按结构分 游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)按来源分按来源分初级胆汁酸初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondary bile acid)牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸3535肝胆生物化学肝胆生物化学初级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸肝细胞以胆固醇胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸胆酸、鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸结合型
18、胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸脱氧胆酸及石胆酸石胆酸及结合型胆汁酸结合型胆汁酸。3636肝胆生物化学肝胆生物化学初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成 部 位：肝细胞的胞液和微粒体中 原 料：胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇 胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路三三 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 限速酶：胆固醇7-羟化酶 3737肝胆生物化学肝胆生物化学 次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成部位：小肠下段和大肠部位：小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟3838肝胆生物化学肝胆生物
19、化学胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，胆汁酸随胆汁排入肠腔后，95 95 以上通以上通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔。合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔。3939肝胆生物化学肝胆生物化学胆汁酸肠肝循环的过程胆汁酸肠肝循环的过程意义意义 将有限的胆汁酸反复利用以将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的生理需要。满足人体对胆汁酸的生理需要。4040肝胆生物化学肝胆生物化学 受胆汁酸反馈调节受胆汁酸反馈调节受胆汁酸反馈调节受胆汁酸反馈调节 7- 7-羟化酶是限速酶羟化酶是限速酶 受胆固醇的调节受胆固醇的调
20、节受胆固醇的调节受胆固醇的调节 胆固醇合成与胆汁酸合成具有协同关系胆固醇合成与胆汁酸合成具有协同关系 受受糖皮质激素和生长激素调节糖皮质激素和生长激素调节糖皮质激素和生长激素调节糖皮质激素和生长激素调节 促进促进7-7-羟化酶活性羟化酶活性胆汁酸代谢的调节胆汁酸代谢的调节HMG CoA还原酶还原酶被胆汁酸抑制；被胆汁酸抑制；高胆固醇膳食抑制此酶而激活高胆固醇膳食抑制此酶而激活7-羟化酶羟化酶胆固醇合成限速酶胆固醇合成限速酶4141肝胆生物化学肝胆生物化学1.1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收2.2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态维持胆汁中胆固醇的溶解状态 四四 胆汁酸的功能胆汁酸的功能4
21、242肝胆生物化学肝胆生物化学第四节第四节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸4343肝胆生物化学肝胆生物化学胆色素胆色素胆色素胆色素(bile pigment)(bile pigment)是体内是体内是体内是体内铁卟啉铁卟啉铁卟啉铁卟啉化化化化合物的主要分解代谢产物，包括合物的主要分解代谢产物，包括合物的主要分解代谢产物，包括合物的主要分解代谢产物，包括胆红素胆红素胆红素胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆绿素、胆素原和胆素等。胆绿素、胆素原和胆素等。胆绿素、胆素原和胆素等。一一 胆色素胆色素 血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶，约70来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。 44
22、44肝胆生物化学肝胆生物化学二二 胆红素胆红素 亲脂疏水，对大脑具有毒性作用亲脂疏水，对大脑具有毒性作用一一)胆红素的生成胆红素的生成4545肝胆生物化学肝胆生物化学胆胆红红素素的的生生成成过过程程4646肝胆生物化学肝胆生物化学二) 胆红素的转运 意义：增加胆红素在血浆中的溶解度，限制意义：增加胆红素在血浆中的溶解度，限制 胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 运输形式：运输形式： 胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体4747肝胆生物化学肝胆生物化学三) 胆红素在肝中的转化摄取摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞。然后在胞浆与配体蛋白结合，
23、转运到滑面内质网。产物产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素结合胆红素。转化转化 结合反应（主要结合物为UDP葡萄糖醛酸）排泄排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。4848肝胆生物化学肝胆生物化学结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素直接胆红素直接胆红素直接胆红素。 游离胆红素游离胆红素游离胆红素游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素间接胆红素间接胆红素间接胆红
24、素。 经肝细胞转化经肝细胞转化未经肝细胞转化未经肝细胞转化4949肝胆生物化学肝胆生物化学两种胆红素性质比较 游离胆红素 结合胆红素 血胆红素 常见其他名称 间接胆红素 肝胆红素 游离胆红素 直接胆红素与葡糖醛酸 未结合 结合与重氮试剂反应 慢、 间接 快、 直接在水中的溶解度 小 大透过细胞膜的能力 大 小通过肾脏随尿排出 不能 能5050肝胆生物化学肝胆生物化学 结合胆红素结合胆红素结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还还原原胆素胆素氧化氧化游离胆红素游离胆红素四)胆红素在肠道中的变化粪便中排出粪便中排出5151肝胆生物化学肝胆生物化学 三 胆素原的肠
25、肝循环肠肠道道中中有有少少量量的的胆胆素素原原可可被被肠肠粘粘膜膜细细胞胞重重吸吸收收，经经门门静静脉脉入入肝肝，其其中中大大部部分分再再随胆汁排入肠道，形成随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环。5252肝胆生物化学肝胆生物化学胆色素的形成及其肠肝循环5353肝胆生物化学肝胆生物化学5454肝胆生物化学肝胆生物化学正常血清胆红素浓度116mol/l (0.1 1mg/dl)4/5为游离胆红素游离胆红素，其余为结合胆红素结合胆红素高胆红素血症高胆红素血症 体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素引起血浆胆红素浓度升高。5555肝胆生物化学肝胆生物化学胆红素的异常
26、代谢 黄疸 黄疸：巩膜、粘膜、皮肤黄染现象。黄疸血清胆红素总量： 2mg/100ml 显性黄疸显性黄疸 2mg/100ml 隐性黄疸隐性黄疸四四 黄疸黄疸5656肝胆生物化学肝胆生物化学按血清胆红素的来源按血清胆红素的来源按血清胆红素的来源按血清胆红素的来源溶血性黄疸溶血性黄疸溶血性黄疸溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive ja
27、undice)(obstructive jaundice)5757肝胆生物化学肝胆生物化学原因：原因：由于红细胞在单核由于红细胞在单核- -吞噬细胞系统破吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。致。 溶血性黄疸溶血性黄疸 肝前性黄疸肝前性黄疸5858肝胆生物化学肝胆生物化学原因：各种原因引起胆道阻塞，胆汁排泄通原因：各种原因引起胆道阻塞，胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大道受阻，使胆小管和毛细血管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血破裂，致使结合胆红素逆流入血, , 造成血造成血清胆红素升高。清胆红素升高。 阻塞性黄疸阻塞性黄疸 肝后性黄疸肝后性黄疸5959肝胆生物化学肝胆生物化学原因：由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄原因：由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄 胆红素能力降低。胆红素能力降低。 肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸6060肝胆生物化学肝胆生物化学各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变6161肝胆生物化学肝胆生物化学
