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1、李运曼李运曼中国药科大学生理心血管药理教研室中国药科大学生理心血管药理教研室l概述概述l老年痴呆的发病机制老年痴呆的发病机制 l治疗老年痴呆的药物研究进展治疗老年痴呆的药物研究进展 l概述概述l老年痴呆分型老年痴呆分型: : 阿尔茨海默痴呆（阿尔茨海默痴呆（AlzheimerAlzheimers dementias dementia，ADAD） 血管性痴呆血管性痴呆(Vascular dementia ,VD)(Vascular dementia ,VD) 混合型痴呆混合型痴呆l发病率：发病率：世界男性为世界男性为3.1%3.1%，女性为，女性为4.8%4.8%。 美国美国8585岁以上的发病
2、率高达岁以上的发病率高达47.2%47.2%。 北北京京老老年年性性痴痴呆呆患患病病率率5555岁岁以以上上者者为为4.6%4.6%，6565岁以上者为岁以上者为7.3%7.3%。 lADVDADVDl地区：农村地区：农村 城市城市l性别：性别：ADAD女性多于男性女性多于男性 VD VD男性多于女性男性多于女性l年龄：年龄：ADAD的发病年龄为的发病年龄为7676岁，岁，VD 66VD 66岁。岁。 l本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然本病要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，然后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。后是肉体上的死亡，给家庭和社会带来沉重负担。一、一、老年痴呆的发
3、病机制老年痴呆的发病机制1.1.阿尔茨海默痴呆（阿尔茨海默痴呆（AlzheimerAlzheimers s dementiadementia，ADAD） 临床表现：临床表现：年龄依赖性整体认知能力的下降年龄依赖性整体认知能力的下降, ,渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍渐进性的神经功能退化，以高级认知功能障碍为特征为特征. .病理改变：病理改变： 老年斑（老年斑（senile plaquessenile plaques，SPSP）; ; 神神经经纤纤维维缠缠结结（neurofibrillary neurofibrillary tanglestangles，NFTNFT）; ; 神经元丢失
4、神经元丢失. .发病因素发病因素l淀淀粉粉样样肽肽（amyloid amyloid proteinprotein，AA）沉沉积积构构成成的的淀淀粉粉样样斑斑块块（amyloid amyloid plaquesplaques，APAP）即）即老年斑老年斑(SP)(SP)l微管相关蛋白（微管相关蛋白（tau tau 蛋白蛋白）异常磷酸化；）异常磷酸化；l血管因素血管因素l细胞凋亡细胞凋亡上述因素在上述因素在ADAD的发生发展过程起着重要的作用。的发生发展过程起着重要的作用。1.1 A1.1 A与与ADADlSPSP的主要成分是：的主要成分是： A A l化学组成：由化学组成：由39-4339-43
5、个氨基酸组成，分子量为。个氨基酸组成，分子量为。l前体：前体：淀粉样前体蛋白（淀粉样前体蛋白（-amyloid precursor -amyloid precursor proteinprotein，APPAPP） 正常情况下，正常情况下，大多数大多数APPAPP由由-分泌酶裂解成可分泌酶裂解成可溶性的溶性的APPAPP肽，后者被肽，后者被-分泌酶裂解为分泌酶裂解为P3P3多肽多肽. .极少极少部分部分APPAPP在溶酶体内经在溶酶体内经-分泌酶分泌酶(-site APP (-site APP cleaving enzymecleaving enzyme，BACE )BACE )和和-分泌酶作
6、用裂解为分泌酶作用裂解为AA； 但在某些病理情况下，但在某些病理情况下，APPAPP主要经主要经-分泌酶和分泌酶和-分泌酶裂解途径，产生过量的分泌酶裂解途径，产生过量的AA，导致，导致ADAD的发的发生和发展。生和发展。 l早早老老素素1 1（presenilin-1presenilin-1，PS1PS1）和和早早老老素素2 2（presenilin-2presenilin-2，PS2PS2）基基因因突突变变，也也可可促促进进AA的的生生成成，其其中中以以PS1PS1突突变变为为主主， PS1PS1可可能能会会影影响响-分分泌泌酶酶的的作作用用，甚甚至至PS1PS1本本身身就就可能为可能为-分
7、泌酶。分泌酶。AA的神经毒性的神经毒性: : l体体外外实实验验证证实实：在在SH-SY5YSH-SY5Y细细胞胞（一一种种神神经经细细胞胞）的的培养基中加入培养基中加入A25-35A25-35可导致可导致细胞凋亡细胞凋亡；l体体内内实实验验证证实实：对对大大鼠鼠基基底底核核注注射射凝凝聚聚肽肽A25-35A25-35或或A1-40A1-40可可导导致致其其记记忆忆功功能能明明显显受受损损。给给大大鼠鼠海海马马内注射内注射AA，可引起，可引起局部神经元损伤及行为学障碍局部神经元损伤及行为学障碍。l神经毒性机制神经毒性机制：细胞内钙稳态的破坏、：细胞内钙稳态的破坏、 活性氧的产生活性氧的产生 线
8、粒体功能紊乱线粒体功能紊乱 这这些些因因素素进进而而使使胆胆碱碱能能神神经经元元和和单单胺胺类类神神经经元元遭遭受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。受破坏，最终导致患者的记忆力、认知能力减退。l细细胞胞内内钙钙和和自自由由基基是是神神经经元元损损伤伤、死死亡亡的的关关键键因因素素。是是急急性性和和慢慢性性神神经经退退行行性性疾疾病病导导致致细细胞胞死死亡亡的的“最最后后共共同同通路通路”（final common pathwayfinal common pathway）。）。l神经细胞的死亡有两种形式：神经细胞的死亡有两种形式： 细胞凋亡：细胞凋亡：是是“死亡基因死亡基因”表达增加所致
9、表达增加所致 细胞坏死：细胞坏死：大量离子内流和细胞溶解所致大量离子内流和细胞溶解所致l死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因：死亡基因的表达增加和大量离子内流入细胞的原因： 钙稳态失调和自由基形成过多所致。钙稳态失调和自由基形成过多所致。l破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素：破坏钙稳态导致细胞内钙超载的因素： 兴兴奋奋性性毒毒性性、能能量量供供应应不不足足和和AA的的作作用用。兴兴奋奋性性谷谷氨氨酸酸增增多多和和能能量量供供应应不不足足导导致致活活性性氧氧成成分分(reactive (reactive oxygen oxygen species, species, ROS ROS ) )
10、如如超超氧氧阴阴离离子子、过过氧氧化化氢氢和和NONO的的大大量量产产生生。AA诱诱导导的的ROSROS产产生生发发生生在在细细胞胞内内钙钙升升高高之之前前，细细胞胞内内钙钙超超载载和和ROSROS产产生生会会造造成成蛋蛋白白质质、脂脂质质和和DNADNA的损伤，最后引起细胞死亡的损伤，最后引起细胞死亡。1.2 tau1.2 tau蛋白与蛋白与ADADl微管：微管：是重要的细胞骨架成分。是重要的细胞骨架成分。 功能：功能：与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有与有丝分裂、细胞内物质转运等多种功能有关。关。 微管的组成：微管的组成：由微管蛋白（由微管蛋白（tubulintubulin）和微管相关
11、蛋）和微管相关蛋白（白（tautau蛋白含量最高）组成。蛋白含量最高）组成。ltautau蛋白的化学组成：蛋白的化学组成：是一种磷酸蛋白。是一种磷酸蛋白。ltautau蛋白的分布：蛋白的分布：人类大脑的额叶、颞叶、海马及内人类大脑的额叶、颞叶、海马及内溴区等部位。溴区等部位。ltautau蛋白的功能：蛋白的功能：正常情况下，正常情况下，tautau蛋白组成神经元蛋白组成神经元的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管的轴索蛋白，在细胞内与微管结合，并起稳定微管装配作用。正常脑内装配作用。正常脑内tautau蛋白磷酸化位点很少，保持蛋白磷酸化位点很少，保持着磷酸化着磷酸化/ /去磷酸化的的动态
12、平衡。去磷酸化的的动态平衡。tautau蛋白在蛋白在ADAD发病中的作用：发病中的作用： 在在ADAD病病人人脑脑中中tautau蛋蛋白白磷磷酸酸化化/ /去去磷磷酸酸化化发发生生失失衡衡，过过度度磷磷酸酸化化的的tautau蛋蛋白白含含量量显显著著增增高高，聚聚集集成成双双螺螺旋旋丝丝（PHFsPHFs）形形式式，丧丧失失了了促促进进微微管管组组装装的的生生物物活活性性，故故导导致致细细胞胞骨骨架架结结构构异异常常和和神经细胞死亡。神经细胞死亡。 研研究究表表明明，海海马马和和内内溴溴区区回回路路的的轴轴浆浆内内的的PHF-PHF-tautau蛋蛋白白的的病病理理变变化化决决定定痴痴呆呆的的
13、临临床床表表现现，是是ADAD发生认知功能障碍的病理生理基础。发生认知功能障碍的病理生理基础。tautau蛋蛋白白异异常常磷磷酸酸化化的的原原因因：可可能能与与促促细细胞胞激激活活的的蛋蛋白白激激酶酶、糖糖原原合合成成酶酶-3-3及及脯脯氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶等有关。等有关。1.3 Ach (1.3 Ach (acetylcholineacetylcholine) )与与ADADlAchAch在在ADAD发病中的作用：发病中的作用：l 胆胆碱碱能能神神经经元元功功能能降降低低是是ADAD发发病病的的主主要要机机制制。乙乙酰酰胆胆碱碱是是与与记记忆忆有有关关的的物物质质，中中枢枢神神经经的的胆
14、胆碱碱能能系系统统在在合合成成乙乙酰酰胆胆碱碱时时需需要要酶酶参参与与，胆胆碱碱乙乙酰酰转转化化酶酶是是合合成成乙乙酰酰胆碱必需的酶。胆碱必需的酶。l在在老老年年性性痴痴呆呆时时胆胆碱碱乙乙酰酰转转化化酶酶水水平平降降低低，乙乙酰酰胆胆碱碱的的合合成成、释释放放减减少少，从从而而影影响响正正常的记忆和认知功能常的记忆和认知功能. .l但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的但有人发现老年性痴呆时分解乙酰胆碱的l酶活性也降低酶活性也降低. .l ADAD患患者者脑脑内内基基底底核核和和前前脑脑的的胆胆碱碱能能神神经经元元最最易易受受损损，随随着着疾疾病病的的进进展展，90%90%胆胆碱碱能能神神经经
15、元元都都会会被被破破坏坏，使使脑脑内内AchAch水水平平降降低低，其其降降低低程程度度与与患患者者认认知知能能力力降降低低呈呈正正相相关关。提提高高脑脑内内AchAch水水平平，患患者者的的记忆力、认知能力就能得到改善。记忆力、认知能力就能得到改善。l 其其他他递递质质异异常常：多多巴巴胺胺（DADA）、5-5-羟羟色色胺胺（5-HT5-HT）、去去甲甲肾肾上上腺腺素素（NANA）减减少少和和兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸异异常常增增多多，这这些些递递质质都与认知功能密切相关。都与认知功能密切相关。1.4 1.4 氧化应激与氧化应激与ADAD l氧氧化化应应激激：是是机机体体产产生生自自由由基基和
16、和氧氧化化防防御御系系统统失衡所致。失衡所致。l氧氧化化应应激激是是与与衰衰老老相相关关的的各各种种退退化化性性疾疾病病的的病病理生理基础。理生理基础。l需需氧氧细细胞胞代代谢谢过过程程中中产产生生的的超超氧氧自自由由基基会会对对脑脑组组织织造造成成损损害害，促促进进脑脑细细胞胞的的衰衰老老和和死死亡亡。氧氧自自由由基基还还能能损损伤伤细细胞胞染染色色体体，使使2121号号染染色色体体（APPAPP基基因因定定位位在在2121号号染染色色体体上上）突突变变而而发发生生ADAD。1.5 1.5 细胞凋亡与细胞凋亡与ADADlADAD病病理理特特征征之之一一是是脑脑内内神神经经元元数数目目明明显显
17、减减少少，尤尤其其是是基基底底前前脑脑和和海海马马区区受受累累最最严严重重，神神经经元元减减少少平平均均达达47%47%。l神经元减少的重要原因神经元减少的重要原因: :细胞凋亡。细胞凋亡。lAA的神经毒性主要表现的神经毒性主要表现: :细胞凋亡。细胞凋亡。lADAD存在多种凋亡病理因素存在多种凋亡病理因素: : 神经营养因子信息传导障碍神经营养因子信息传导障碍 氧化损伤氧化损伤 钙稳态失调钙稳态失调 兴奋性毒性兴奋性毒性 能量代谢低下能量代谢低下 凋亡基因表达凋亡基因表达研研究究者者报报道道，ADAD患患者者脑脑组组织织内内存存在在大大量量的的神神经经元元和和胶胶质质细细胞胞凋凋亡亡，与与正
18、正常常老老年年组组相相比比有有显显著著增增加加，在在这这些些死死亡亡细细胞胞中中可可以以见见到到DNADNA断断裂裂损损伤伤，凋凋亡亡小小体体及及染染色色质质聚聚集集等等。此此外外，ADAD脑脑组组织织中中促促凋凋亡亡基基因因BaxBax明明显显升升高高，以以上上提提示示ADAD脑脑组组织织中中存存在凋亡过程。在凋亡过程。1.6 1.6 血管因素与血管因素与AD l慢慢性性脑脑缺缺血血: :可可能能在在ADAD的的发发生生、发发展展中中起起着着重重要的作用。要的作用。lADAD患患者者尸尸检检发发现现，60%-90%60%-90%患患有有多多种种脑脑血血管管病病变。变。l对对有有认认知知功功能
19、能减减退退的的受受试试者者进进行行随随访访观观察察，发发现现在在这这些些人人群群中中发发生生过过短短暂暂性性脑脑缺缺血血的的患患者者占占26.8%26.8%，明显高于对照组。，明显高于对照组。 这这些些均均提提示示血血管管因因素素可可能能参参与与了了ADAD的的发发病病过过程程，由由于于脑脑部部长长期期供供血血不不足足、不不能能提提供供足足够够的的氧氧和和葡葡萄萄糖糖进进行行能能量量代代谢谢，进进而而导导致致与与认认知知功功能相关神经元变性死亡。能相关神经元变性死亡。1.7 1.7 炎症与炎症与ADAD 大大量量尸尸检检资资料料证证实实，ADAD患患者者脑脑内内存存在在炎炎症症病病理理改改变变
20、，异异常常沉沉积积的的AA可可能能是是脑脑内内炎炎症症反反应应的的激激发发因因子子，后后者者可可诱诱导导海海马马胶胶质质细细胞胞活化增生和致炎物质的产生。活化增生和致炎物质的产生。 异异常常沉沉积积的的AA也也可可以以持持续续性性激激活活炎炎症症修修复复机机制制，使使急急性性炎炎性性反反应应转转变变为为慢慢性性炎炎症症损损伤伤，使患者，使患者脑神经元功能失调。脑神经元功能失调。 AA沉沉积积还还可可以以成成为为免免疫疫原原，激激活活脑脑的的非非特特异异性性免免疫疫反反应应，形形成成神神经经毒毒性性，引引起起胆胆碱碱能能神神经经细细胞胞退退变变、死死亡亡，从从而而出出现现痴痴呆呆的的临临床症状。
21、床症状。2.2.血管性痴呆（血管性痴呆（VDVD）致病因素：致病因素：l脑缺血缺氧低灌注脑缺血缺氧低灌注l脑梗死脑梗死l脑皮质下白质病变脑皮质下白质病变l出血性病变出血性病变 2.1 2.1 缺血缺氧低灌注与缺血缺氧低灌注与VDVDl高血压和小动脉硬化高血压和小动脉硬化所致的小血管病变所致的小血管病变可引起脑内与认知功能有关的重要结构可引起脑内与认知功能有关的重要结构（如皮层、海马等）长期处于缺血性低（如皮层、海马等）长期处于缺血性低灌注状态，使这些部位的大量神经元灌注状态，使这些部位的大量神经元死死亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。亡、丢失，逐渐出现认知功能障碍。l临床上常见于脑动脉硬化等。临
22、床上常见于脑动脉硬化等。 2.22.2脑梗死与脑梗死与VDVDl脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。脑梗死的部位、数目和大小与痴呆密切相关。l脑脑梗梗死死容容积积在在60-80ml60-80ml者者，其其痴痴呆呆的的发发生生率率较较50ml50ml者者明明显显增增加加，当当脑脑梗梗死死容容积积100ml100ml时时，绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。绝大多数的脑梗死患者将发展为痴呆。l角角回回、丘丘脑脑、海海马马等等重重要要部部位位的的梗梗死死容容积积仅仅数毫升就可能发生痴呆。数毫升就可能发生痴呆。2.3 2.3 皮质下白质病变与皮质下白质病变与VDVDl白白质质内内的的小小动动脉脉壁壁
23、发发生生玻玻璃璃样样变变、纤纤维维增增生生和和变变厚厚等等改改变变，可可引引起起皮皮质质下下白白质质供血不足，导致其髓鞘脱失。供血不足，导致其髓鞘脱失。l这这种种损损伤伤可可导导致致皮皮层层与与皮皮层层下下区区域域的的联联系系通通路路中中断断，出出现现不不同同程程度度的的认认知知功功能能障碍。障碍。2.4 2.4 出血病变与出血病变与VDVDl出出血血性性脑脑血血管管病病可可因因直直接接破破坏坏及及间间接接压压迫迫脑脑实实质质而而引引起起脑脑组组织织缺缺血血坏坏死死，导导致致痴呆。痴呆。l主要包括：慢性硬膜下血肿主要包括：慢性硬膜下血肿脑实质内出血脑实质内出血蛛网膜下腔出血等蛛网膜下腔出血等二
24、、治疗老年痴呆的药物研究进展二、治疗老年痴呆的药物研究进展l改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物l抗抗-样淀粉蛋白药物样淀粉蛋白药物l抗氧化剂抗氧化剂l谷氨酸盐受体拮抗剂谷氨酸盐受体拮抗剂l银杏叶提取物银杏叶提取物l雌激素雌激素l神经再生促进药神经再生促进药l血管活性药物血管活性药物 1.改善胆碱能神经功能的药物改善胆碱能神经功能的药物lAD AD 病因中的病因中的“胆碱能损伤假说胆碱能损伤假说”为为 AD AD 的治疗提供了的治疗提供了理论基础。理论基础。l目前，目前，ADAD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经系统。l改善胆碱能神经功能的药
25、物主要分为四类：改善胆碱能神经功能的药物主要分为四类：l乙酰胆碱（乙酰胆碱（acetylcholine,Achacetylcholine,Ach）前体）前体l乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶( (acetylcholinacetylcholinesterase)esterase)抑制剂抑制剂（AchEIAchEI）lM1M1受体激动剂受体激动剂l乙酰胆碱释放调节剂乙酰胆碱释放调节剂1.11.1乙酰胆碱（乙酰胆碱（AchAch）前体）前体 l卵磷脂和胆碱：卵磷脂和胆碱：l有氯化胆碱（有氯化胆碱（Choline chlorideCholine chloride）、重酒石酸胆碱（）、重酒石酸胆碱（Choli
26、ne Choline bitartratebitartrate）、磷脂酸胆碱（）、磷脂酸胆碱（Phosphatidyl cholinePhosphatidyl choline）等。效）等。效果不好。果不好。l盐酸乙酰盐酸乙酰 L- L-肉毒碱肉毒碱（Levacecarnine Levacecarnine hydrochloride,ALCARhydrochloride,ALCAR）: :效果较好。效果较好。l它具有神经保护作用和线粒体保护作用它具有神经保护作用和线粒体保护作用; ;l能主动透过血脑屏障，转化为能主动透过血脑屏障，转化为 Ach; Ach;l还有膜稳定作用还有膜稳定作用; ;l能
27、提高神经生长因子水平。能提高神经生长因子水平。1.21.2乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEIAchEI） lAchEIAchEI是治疗是治疗ADAD的主要药物的主要药物l近年来上市的第二代近年来上市的第二代AchEIAchEI如多奈哌齐（如多奈哌齐（donepezildonepezil）、）、利伐司的明（利伐司的明（rivastigminerivastigmine）和加兰他敏）和加兰他敏（glalantamineglalantamine）已取代了肝毒性较大的他克林）已取代了肝毒性较大的他克林l共同特点：共同特点：对脑组织对脑组织AchEAchE选择性好；选择性好； 几乎无肝毒性
28、；几乎无肝毒性； 基本上不和基本上不和P450P450介导的药物发生相互作用；介导的药物发生相互作用； 耐受性好，口服吸收不受食物干扰。耐受性好，口服吸收不受食物干扰。 l加加兰兰他他敏敏：抑抑制制AchE, AchE, 能能刺刺激激N N受受体体，产产生生AchAch样样作用作用l利利伐伐司司的的明明: :ADAD患患者者常常伴伴有有高高血血压压、型型糖糖尿尿病病等等，该该药药可可与与治治疗疗这这些些疾疾病病的的药药物物一一起起服服用用而而不不发发生生相互作用。相互作用。l多奈哌齐多奈哌齐: :可以减轻可以减轻AA的神经毒性。的神经毒性。l近近年年来来又又对对这这些些药药物物进进行行了了结结
29、构构改改造造，合合成成了了更更新新的的治治疗疗ADAD的的药药物物，如如TAK-147TAK-147、T-82T-82已已在在日日本本进进入入临临床床研研究究。T-82T-82效效果果更更好好一一些些，是是一一个个有有前前途途的药物。的药物。l多奈哌齐多奈哌齐: :商品名为安理申（商品名为安理申（AriceptAricept），）， l特特点点：与与他他克克林林相相比比，该该药药效效果果更更强强，选选择择性性更更高高，且且无无肝肝毒毒性性，口口服服给给药药后后脑脑内内乙乙酰酰胆胆碱碱水水平平升升高高较较快快, ,是是一一种种可可逆逆性性选选择择性性胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂。III III
30、期期临临床床试试验验结结果果显显示示该该品品的的耐耐受受性性良良好好，对对大多数轻、中度大多数轻、中度 AD AD 患者是首选药物患者是首选药物。l利利伐伐司司的的明明，又又称称重重酒酒石石酸酸卡卡巴巴拉拉汀汀（Rivastigmine Rivastigmine hydrogen hydrogen tartratetartrate），商品名为艾斯能商品名为艾斯能 （ExelonExelon）。）。l特点：最显著的效果表现在认知功能上，特点：最显著的效果表现在认知功能上，如记忆力、注意力、方位感等的改善，且如记忆力、注意力、方位感等的改善，且具有安全、耐受性好等优点。具有安全、耐受性好等优点。加
31、兰他敏（加兰他敏（GalantamineGalantamine）l加加兰兰他他敏敏（GalantamineGalantamine）是是石石蒜蒜科科中中的的生生物物碱碱，是从雪花莲等植物中提取出来的。是从雪花莲等植物中提取出来的。l该该药药是是第第二二代代可可逆逆性性竞竞争争性性 AchEIAchEI，临临床床有有效效率率为为 50%-60%50%-60%。初初步步研研究究显显示示疗疗效效与与他他克克林林相相似似，且且该该药在应用时尚无肝毒性的报道。药在应用时尚无肝毒性的报道。石杉碱甲（石杉碱甲（Huperzine AHuperzine A）l从从中中草草药药千千层层塔塔（Huperzia Hu
32、perzia serrataserrata）中中分分离离得得到的石杉碱类生物碱，到的石杉碱类生物碱，l是是一一种种高高效效的的具具有有可可逆逆性性的的竞竞争争性性 AchEIAchEI。其其抑抑制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。制活性和选择性均高于他克林和毒扁豆碱。l目目前前该该药药已已成成为为国国内内较较为为成成功功和和较较有有前前途途的的治治疗疗 ADAD的药物。的药物。l上上海海药药物物研研究究所所的的朱朱大大元元教教授授利利用用我我国国丰丰富富的的中中药药资资源源优优势势，对对石石杉杉碱碱甲甲进进行行化化学学结结构构修修饰饰得得到到 IT-1IT-1，它要比他克林强，它要比他克林强
33、 60 60 倍，比多奈哌齐强倍，比多奈哌齐强8 8倍。倍。1.3 M11.3 M1受体激动剂受体激动剂 AchEI AchEI 的疗效取决于胆碱能神经元的完整的疗效取决于胆碱能神经元的完整程度，随着程度，随着 AD AD 病情的发展，能释放病情的发展，能释放 Ach Ach 的的神经元越来越少，神经元越来越少，AchEI AchEI 的疗效也可能逐渐的疗效也可能逐渐降低。但是降低。但是 AD AD 患者脑内胆碱能神经末梢的患者脑内胆碱能神经末梢的突触后突触后 M1 M1受体受损相对减少，因此，可以用受体受损相对减少，因此，可以用 M1M1受体激动剂来促进胆碱能神经传导。受体激动剂来促进胆碱能
34、神经传导。M1M1受体激动剂的作用受体激动剂的作用 促进胆碱能神经传导促进胆碱能神经传导 阻止阻止AA的形成的形成 降低降低 tau tau 蛋白的异常磷酸化蛋白的异常磷酸化 调节神经营养因子的功能，调节神经营养因子的功能， 抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡M1M1受体激动剂的作用受体激动剂的作用l促进胆碱能神经传导促进胆碱能神经传导l阻止阻止AA的形成的形成l降低降低 tau tau 蛋白的异常磷酸化蛋白的异常磷酸化l调节神经营养因子的功能，调节神经营养因子的功能， l抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡 XanomelineXanomeline（占诺美林，透皮制剂）（占诺美林，透皮制剂） 是甲基哌啶类化合物的
35、衍生物。是甲基哌啶类化合物的衍生物。 口服易透过血脑屏障，作用时间适中；口服易透过血脑屏障，作用时间适中； 对对M2M2M5M5受体作用很弱；受体作用很弱； 与海马、纹状体等部位的与海马、纹状体等部位的M1M1受体有很高亲和力，对受体有很高亲和力，对脑干脑干M2M2受体和外周受体和外周M3M3受体及其他神经递质受体的摄取受体及其他神经递质受体的摄取系统的影响很少。系统的影响很少。 是目前发现的选择性最高的是目前发现的选择性最高的M1M1受体激动剂之一。受体激动剂之一。 lSabcomedine hydrochloricde l是毒蕈碱受体激动剂。l对M1受体的选择性比对M2受体的选择性高100
36、倍以上。l能逆转多巴胺诱导产生的认知缺陷，提高认知能力。l具有安全、耐受性好等优点，患者服用本药4周后即奏效。l常见不良反应为出汗 烟碱型受体激动剂烟碱型受体激动剂 lADAD病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区病人皮层额叶、海马和尾状核等脑区的烟碱（的烟碱（N N）受体数量降低。）受体数量降低。l动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预动物模型显示烟碱能改善记忆障碍和预防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂防神经细胞的缺失，这为烟碱激动剂（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理（胆碱能通道调节剂）的应用提供了理论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有论基础。但烟碱激动剂的选择性低，有严重的外周副作用，极易引起消化和心严
37、重的外周副作用，极易引起消化和心血管系统的不良反应。目前血管系统的不良反应。目前ABT-418ABT-418和和GTS-21GTS-21正在实验研究过程中。正在实验研究过程中。 1.4 1.4 乙酰胆碱释放调节剂乙酰胆碱释放调节剂 M2M2受体拮抗剂：受体拮抗剂： M2 M2受体是受体是 Ach Ach 的自身调节受体，对的自身调节受体，对 Ach Ach 的释放的释放起负反馈调节作用，因此，单用起负反馈调节作用，因此，单用 AchEI AchEI 会造成会造成 Ach Ach 基础释放的减少，而基础释放的减少，而 M2 M2 受体拮抗剂通过抑制受体拮抗剂通过抑制这种负反馈作用而使这种负反馈作
38、用而使 Ach Ach 的释放增加。如：的释放增加。如：BIBN-BIBN-99 99 和和 3- 3- - -氯氯- -帝贝灵（帝贝灵（3-3- -Chlorimperialine-Chlorimperialine）都是亲脂性的都是亲脂性的M2M2受体拮抗剂。受体拮抗剂。2.2.抗抗-样淀粉蛋白药物样淀粉蛋白药物l分泌酶分泌酶抑制剂抑制剂l抑制淀粉样纤维聚集药物抑制淀粉样纤维聚集药物l非甾体抗炎药非甾体抗炎药l他汀类药物他汀类药物 -样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点样淀粉蛋白的形成及药物作用靶点2.12.1分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂lAA对对ADAD的的发发病病起起着着至至关关重重要要的的作作用
39、用，因因此此，减减少少AA的的产产生生，加加快快其其清清除除，阻阻止止其其聚聚集集，对对抗抗其其毒毒性性或或抑抑制其引起的免疫反应，都可以成为治疗制其引起的免疫反应，都可以成为治疗ADAD的有效药物。的有效药物。l用药理学方法干预用药理学方法干预AA的生成将有助于抑制的生成将有助于抑制SPSP的形成，的形成，阻断或逆转阻断或逆转ADAD的病理过程。由于阻断的病理过程。由于阻断、分泌酶的分泌酶的活性可抑制活性可抑制AA的生成，故研究者正致力于寻找其特异的生成，故研究者正致力于寻找其特异性抑制剂，希望通过减少性抑制剂，希望通过减少AA生成而达到防治生成而达到防治ADAD的目的。的目的。2.1.12
40、.1.1分泌酶分泌酶 (-site APP (-site APP cleaving enzymecleaving enzyme，BACE)BACE)抑制剂抑制剂lBACEBACE抑制剂分类：抑制剂分类： 拟肽类拟肽类BACEBACE抑制剂（抑制剂（peptidomimetic BACE peptidomimetic BACE inhibitorsinhibitors）非非拟拟肽肽类类BACEBACE抑抑制制剂剂(nonpeptidomimetic (nonpeptidomimetic BACE BACE inhibitors)inhibitors) 。l拟肽类拟肽类BACEBACE抑制剂：抑制
41、剂：根据根据-分泌酶结合位点的立体结分泌酶结合位点的立体结构，筛选出两个对构，筛选出两个对-分泌酶有较好抑制作用的化合物，分泌酶有较好抑制作用的化合物，分别命名为分别命名为OM-991OM-991与与OM-992OM-992，还研究了，还研究了OM-992 OM-992 与与-分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与分泌酶结合的晶体结构，并模拟了它与-分泌酶结构分泌酶结构模型，证明模型，证明OM-992OM-992通过氢键与该酶发生相互作用，有通过氢键与该酶发生相互作用，有较强的较强的BACEBACE抑制作用。抑制作用。 非拟肽类非拟肽类BACEBACE抑制剂：抑制剂： 非非拟拟肽肽类类BACEBA
42、CE抑抑制制剂剂研研究究工工作作进进展展较较缓缓慢慢，这这方方面的资料仅限于一些公开的专利文献。面的资料仅限于一些公开的专利文献。 截截至至到到目目前前为为止止，研研究究学学者者研研究究出出了了几几百百个个有有BACEBACE抑抑制制活活性性的的非非拟拟肽肽类类化化合合物物，在在这这些些化化合合物物中中，BACEBACE抑制活性较强的是抑制活性较强的是氯素取代的双芳香萘氯素取代的双芳香萘。 BACEBACE是是启启动动AA生生成成的的关关键键限限速速酶酶，抑抑制制BACEBACE活活性性可可以以有有效效减减少少AA的的生生成成，为为开开发发治治疗疗ADAD的的药药物物提提供供一一条条新新思思路
43、路。但但是是，这这些些正正在在实实验验室室研研究究中中的的药药物物还还存存在在许许多多需需要要解解决决的的问问题题，如如安安全全性性、选选择择性性、透过血脑屏障等方面的问题。透过血脑屏障等方面的问题。lBACEBACE的重要生理功能：的重要生理功能： 参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工参与肽类激素或其他分泌蛋白的加工 参与激素原或神经肽原的蛋白质水解参与激素原或神经肽原的蛋白质水解l使使用用其其抑抑制制剂剂，减减少少AA的的同同时时也也抑抑制制BACEBACE正正常常的的生理功能，可能会引起内环境紊乱。生理功能，可能会引起内环境紊乱。l开开发发具具有有临临床床应应用用价价值值的的BACEBACE
44、抑抑制制剂剂，必必须须具具备备以下以下 几个条件：几个条件：l有高亲和力、毒性低；有高亲和力、毒性低；l有良好的药代动力学特点；有良好的药代动力学特点；l具具有有较较高高的的亲亲脂脂性性，能能透透过过血血脑脑屏屏障障，在在脑脑内内到到较高的血药浓度。较高的血药浓度。lBACEBACE抑抑制制剂剂的的临临床床应应用用价价值值和和药药物物开开发发前前景景尚尚需需大大量量试试验验工工作作进进行行证证明明，寻寻找找疗疗效效高高、毒毒性性低低的的BACEBACE抑制剂仍然是治疗抑制剂仍然是治疗ADAD药物研究的重要任务。药物研究的重要任务。 -分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂 -分泌酶产生的分泌酶产生的A42
45、A42 比比 A40 A40 以及其他更短的以及其他更短的 A A肽肽更加迅速地形成聚集物更加迅速地形成聚集物 , ,并对各种培养细胞产生毒性。并对各种培养细胞产生毒性。A42 A42 较较 A40 A40 更早地连续沉积于更早地连续沉积于ADAD患者脑内。患者脑内。 因此，因此，抑制抑制A42A42就有可能延缓就有可能延缓 AD AD 发展发展 , A42 , A42可作为抗可作为抗 A A药物的作用靶点药物的作用靶点. . 但是在生理条件下但是在生理条件下 ,- ,-分泌酶不仅是分泌酶不仅是 APP APP 的次级水解的次级水解酶酶 , ,它也是它也是 Notch Notch、ErbB24
46、 ErbB24 等蛋白质的次级水解酶等蛋白质的次级水解酶 , , 其其中中NotchNotch信号转导途径与胚胎发育有关。所以信号转导途径与胚胎发育有关。所以 ，必须考虑，必须考虑抑制抑制-分泌酶是否会带来继发性毒性的问题。分泌酶是否会带来继发性毒性的问题。2.2抑制淀粉样纤维聚集的药物抑制淀粉样纤维聚集的药物l从从AA产生到最后的致病，这中间还有一个聚集的产生到最后的致病，这中间还有一个聚集的过程。由于过程。由于AA过度产生且清除太慢过度产生且清除太慢 , ,或或 A A与聚与聚集因子相互作用集因子相互作用 , ,促使促使 A A聚集为不可溶的沉淀聚集为不可溶的沉淀 , ,在脑组织里形成斑块
47、（在脑组织里形成斑块（SP)SP)，从而导致，从而导致ADAD。因此，。因此，抑制淀粉样纤维的聚集也可以作为药物的靶点。抑制淀粉样纤维的聚集也可以作为药物的靶点。l-环糊精环糊精 (-cyclodextrin) (-cyclodextrin) 、利福霉素、利福霉素 (rifamycin) (rifamycin) 、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等可抑制可丁、褪黑激素等可抑制 A A的纤维形成。的纤维形成。l低分子量氨基糖蛋白：低分子量氨基糖蛋白：lAlzhemedAlzhemed是一种新型的口服给药分子。它可以干是一种新型的口服给药分子。它可以干预葡萄
48、糖胺聚糖与预葡萄糖胺聚糖与AA蛋白之间的联系。蛋白之间的联系。lAlzhemedAlzhemed从两个方面发挥作用：从两个方面发挥作用：l预防并终止脑中淀粉样原纤维的沉淀及形成预防并终止脑中淀粉样原纤维的沉淀及形成l与可溶的与可溶的AA蛋白（蛋白（sAPPsAPP）结合，从而抑制）结合，从而抑制ADAD患者脑内淀粉样斑块的累积及其引起的炎症反应。患者脑内淀粉样斑块的累积及其引起的炎症反应。l2.2.2.2.2.2.金属螯合剂：金属螯合剂：l氯碘羟喹氯碘羟喹 (idochlorhydro2xyquin , (idochlorhydro2xyquin , PBT21)PBT21)： 它的靶点：它的
49、靶点：-淀粉样蛋白结淀粉样蛋白结合的金属合的金属 , ,因而降低毒性蛋白的积聚。因而降低毒性蛋白的积聚。l期临床试验报告显示期临床试验报告显示 ,PBT21 ,PBT21 明显降明显降低低-淀粉样蛋白水平和减慢疾病的发展。淀粉样蛋白水平和减慢疾病的发展。l蛋白多肽聚集物：蛋白多肽聚集物：l3-3-吲哚丙酸衍生物吲哚丙酸衍生物OxigonOxigon在抗神经细胞在抗神经细胞氧化的同时，也抑制淀粉样多肽积聚形氧化的同时，也抑制淀粉样多肽积聚形成流动性寡聚淀粉样蛋白成流动性寡聚淀粉样蛋白. . 2.32.3非甾体抗炎药非甾体抗炎药lADAD病理晚期出现许多炎性反应标志物病理晚期出现许多炎性反应标志物
50、 , ,这些标志物常与这些标志物常与 A A沉沉积有关。积有关。AA聚集物能引起炎性反应聚集物能引起炎性反应 ，同时炎症也能促进，同时炎症也能促进 A A生成和生成和AA沉积物增加。沉积物增加。l抗炎药物有利于抗炎药物有利于 AD AD 治疗治疗 。l非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDs） ：l抑制与老年斑形成有关的炎症反应，抑制小胶质细胞增生或干抑制与老年斑形成有关的炎症反应，抑制小胶质细胞增生或干扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。扰老年斑形成而延缓老年痴呆的发病。l经常服用阿司匹林的老年人患经常服用阿司匹林的老年人患ADAD和认知障碍的危险性明显降低。和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿
51、司匹林可以减缓老年痴呆的恶化。小剂量阿司匹林可以减缓老年痴呆的恶化。2.4他汀类药物他汀类药物 AA的形成和消除可能受胆固醇调控。的形成和消除可能受胆固醇调控。该类药物该类药物通过通过降低胆固醇而减少降低胆固醇而减少AA的形成，的形成，能够推迟能够推迟ADAD的的发生或延缓发生或延缓ADAD的进程。的进程。阿托伐汀阿托伐汀(atorvastatin )(atorvastatin )：可减少脑可减少脑AA沉积物。沉积物。辛伐他汀和洛伐他汀：辛伐他汀和洛伐他汀： 降低原代培养的海马神经元和皮质神经元细胞内、降低原代培养的海马神经元和皮质神经元细胞内、外外AA的水平。的水平。 临床研究：临床研究：该
52、类药物对智力衰退和认知损伤病人该类药物对智力衰退和认知损伤病人的神经元具有保护作用。的神经元具有保护作用。3.3.抗氧化剂抗氧化剂l松果体褪黑素松果体褪黑素(melatonin(melatonin，) )：l属于吲哚类化合物，为内源性抗氧化激素属于吲哚类化合物，为内源性抗氧化激素 a.a.抑制抑制AA的形成的形成 b.b.抗抗氧氧化化：还还具具有有穿穿越越血血脑脑屏屏障障，促促进进体体内内多多种种抗抗氧氧化化酶酶活活性性，它它可可在在细细胞胞膜膜、胞胞浆浆和和细细胞胞核核中中发发挥挥抗抗氧氧化化作作用用，能能降降低低海海马马MDAMDA含含量量。它它既既是是一一种种自自由由基基的的清清除除剂剂
53、，又又可可以以通通过过刺刺激激抗抗氧氧化化酶酶生生成成，而而发发挥挥间间接接抗抗氧氧化化作作用用，这这种种抗抗氧氧化化作作用用的的广广泛泛性性和和复复合合性性，可可能能在在保保护护机机体体免免于于自自由由基基损损伤伤中中起起非非常常重重要要的的作作用用。在在的的治治疗疗及及抗抗神神经经细细胞胞凋凋亡亡中中有良好的应用前景。有良好的应用前景。c.c.抗衰老抗衰老d.d.抗细胞凋亡以及纠正细胞内钙超载抗细胞凋亡以及纠正细胞内钙超载的作用，的作用，e.e.具有免疫调节作用。具有免疫调节作用。 f.f.改善线粒体功能改善线粒体功能g.g.减少脂褐素堆积减少脂褐素堆积 另另外外，红红景景天天素素作作为为
54、抗抗氧氧化化剂剂也也可可改改善善痴痴呆呆大大鼠鼠的的学学习习记记忆忆能能力力，消消除除自自由由基基，保保护护神神经经元元功功能能，防防止止其其退退化化、变变性性或或凋亡从而改善其结构和功能。凋亡从而改善其结构和功能。 l 维生素维生素E E（tocopheroltocopherol，VEVE，-生育酚）生育酚）维生素维生素E E能捕获氧自由基。能捕获氧自由基。l在动物实验和细胞培养中，它可以减缓在动物实验和细胞培养中，它可以减缓神经细胞损伤和死亡。神经细胞损伤和死亡。l但没有发现维生素但没有发现维生素E E能提高认知功能。能提高认知功能。l鉴于每日服用鉴于每日服用3000IU3000IU维生素
55、维生素E E是安全的、是安全的、药物容易得到及患者能很好地耐受，美药物容易得到及患者能很好地耐受，美国精神病学会建议将其与胆碱酯酶抑制国精神病学会建议将其与胆碱酯酶抑制剂合用，以用于治疗剂合用，以用于治疗ADAD。4.4.谷氨酸盐受体拮抗剂谷氨酸盐受体拮抗剂l美金刚（美金刚（mimantinemimantine）：）：属金刚烷胺衍生物。能够属金刚烷胺衍生物。能够通过拮抗通过拮抗NMDANMDA（N-N-甲基甲基-D-D-天冬氨酸）受体而阻止天冬氨酸）受体而阻止过多谷氨酸盐的释放，具有纠正或恢复谷氨酸盐平过多谷氨酸盐的释放，具有纠正或恢复谷氨酸盐平衡的生理活性。衡的生理活性。l美金刚对美金刚对N
56、MDANMDA受体亲和力不强，属受体非竞争性拮受体亲和力不强，属受体非竞争性拮抗剂，因此，不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络抗剂，因此，不会干扰谷氨酸盐在其固有神经网络中的作用。中的作用。l美金刚口服有效，其胃肠道吸收完全，口服后美金刚口服有效，其胃肠道吸收完全，口服后6-86-8小时达到最大血浆浓度。重复给药，则小时达到最大血浆浓度。重复给药，则2121天后获得天后获得稳态血浆水平，其排泄主要以未变化原药及羟基化稳态血浆水平，其排泄主要以未变化原药及羟基化代谢物形式经肾消除。代谢物形式经肾消除。l美金刚能够通过血脑屏障，它在血清中与白蛋白结美金刚能够通过血脑屏障，它在血清中与白蛋白结合，其脑脊
57、髓液水平较在血清中浓度低。具有改善合，其脑脊髓液水平较在血清中浓度低。具有改善认知、精神运动和情感状态作用，不良反应轻微。认知、精神运动和情感状态作用，不良反应轻微。 l美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的管性痴呆方面有显著疗效的NMDANMDA拮抗剂，拮抗剂，是第一个用于晚期阿尔茨海默病是第一个用于晚期阿尔茨海默病(AD)(AD)的的药物。另外还可用于治疗中到重度药物。另外还可用于治疗中到重度（ADAD），脑血管性老年痴呆、糖尿病、），脑血管性老年痴呆、糖尿病、癌症等引起的神经性头痛，艾滋病引起癌症等引起的神经性头痛，艾滋病引起的痴呆症
58、。的痴呆症。l国外的一些研究报道，该药还可用于精国外的一些研究报道，该药还可用于精神分裂症的辅助治疗。神分裂症的辅助治疗。l该药具有广阔的市场前景以及良好的治该药具有广阔的市场前景以及良好的治疗效果疗效果 5.5.银杏叶提取物银杏叶提取物l能提高脑胆碱能神经功能；抑制去甲肾上腺素被能提高脑胆碱能神经功能；抑制去甲肾上腺素被儿茶酚胺氧化甲基转移酶（儿茶酚胺氧化甲基转移酶（COMTCOMT）在神经外的破）在神经外的破坏，增加血中去甲肾上腺素的浓度，加速神经冲坏，增加血中去甲肾上腺素的浓度，加速神经冲动的传导，易化突触的传递，有利于信息传递及动的传导，易化突触的传递，有利于信息传递及记忆的巩固及再现
59、；记忆的巩固及再现；l能够提高脑组织葡萄糖摄取率和代谢率，提高脑能够提高脑组织葡萄糖摄取率和代谢率，提高脑缺血区血流量，保护神经和脑功能；缺血区血流量，保护神经和脑功能；l能够提高巨噬细胞作用，提高免疫力及变态反应；能够提高巨噬细胞作用，提高免疫力及变态反应；l抗衰老；抗衰老；l直接清除自由基，减少氧自由基的生成；直接清除自由基，减少氧自由基的生成；l具有显著抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善具有显著抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善微循环的作用；微循环的作用；l通过提高肝通过提高肝P P450450酶系统的活性，减少氧自酶系统的活性，减少氧自由基的形成和超氧阴离子的释放，发挥由基的形成和超氧
60、阴离子的释放，发挥间接抗氧化作用，减少神经膜脂质过氧间接抗氧化作用，减少神经膜脂质过氧化，抑制细胞膜变性，保护膜功能，保化，抑制细胞膜变性，保护膜功能，保护突触摄取递质的功能。护突触摄取递质的功能。l抑制抑制AA所致的神经细胞死亡。所致的神经细胞死亡。减少老年减少老年斑沉积和神经原纤维缠结形成斑沉积和神经原纤维缠结形成 l最新研究发现：银杏叶提取物有激活大最新研究发现：银杏叶提取物有激活大脑神经元的重要药理作用，提示它有直脑神经元的重要药理作用，提示它有直接改善记忆与认知能力的效果。接改善记忆与认知能力的效果。l 6.6.雌激素雌激素 l根根据据LorraineLorraine等等研研究究认认
61、为为APP-CAPP-C端端片片段段在在细细胞胞核核上上聚聚集集可可能能是是神神经经细细胞胞发发生生凋凋亡亡的的前前期期事事件件，研研究究表表明明，雌雌激激素素抑抑制制APP-C APP-C 端端片片段段的的表表达达，从从而而抑抑制制AA和和老老年斑的生成。年斑的生成。7.7.神经再生促进药神经再生促进药lADAD患患者者已已受受损损或或坏坏死死的的脑脑神神经经细细胞胞如如果果能够再生，则会延缓能够再生，则会延缓ADAD的发展。的发展。l神神经经再再生生促促进进药药对对于于ADAD的的治治疗疗是是非非常常有有利的。利的。lleteprinimleteprinim现现已已进进入入第第二二阶阶段段
62、的的期期临临床床试试验验。其其近近期期研研究究表表明明，可可以以显显著著提提高高海海马马组组织织干干细细胞胞的的增增殖殖，后后者者可可分分化化为为新新的的神神经经细细胞胞。能能够够改改善善中中度度ADAD的的症症状。状。8.8.血管活性药物血管活性药物l丙丙戊戊茶茶碱碱：能能抑抑制制神神经经元元腺腺苷苷重重摄摄取取，抑抑制制cAMPcAMP分解酶；分解酶；l抑制小神经胶质细胞过度活跃，抑制小神经胶质细胞过度活跃，l降降低低氧氧自自由由基基水水平平，产产生生神神经经保保护护作作用用，从从而而改善和延缓改善和延缓ADAD患者的病程进展。患者的病程进展。l常常见见不不良良反反应应包包括括头头疼疼、恶
63、恶心心、腹腹泻泻，但但持持续续时间短。时间短。l中中药药银银杏杏叶叶提提取取物物：具具有有弱弱胆胆碱碱活活性性、抗抗血血小小板活化因子、能扩张脑动静脉，可用于治疗板活化因子、能扩张脑动静脉，可用于治疗ADAD。铜元素预防老年痴呆铜元素预防老年痴呆l摄入适量铜元素能预防老年痴呆摄入适量铜元素能预防老年痴呆l德国霍姆堡大学医学院的研究人员最近发现德国霍姆堡大学医学院的研究人员最近发现, ,摄入一摄入一定数量的铜元素能延缓甚至防止老年痴呆症。定数量的铜元素能延缓甚至防止老年痴呆症。l长期的白鼠试验证明长期的白鼠试验证明, ,在饮用水中添加铜元素后在饮用水中添加铜元素后, ,能能明显减缓白鼠脑组织内的明显减缓白鼠脑组织内的AA淤积物的形成。淤积物的形成。l由此可以假定由此可以假定, ,在食物或饮用水中增加铜元素可以作在食物或饮用水中增加铜元素可以作为一种新的疗法为一种新的疗法, ,以对付老年人脑组织的病变。以对付老年人脑组织的病变。l用以佐证这一发现的另一个证据是用以佐证这一发现的另一个证据是, ,在老年痴呆症患在老年痴呆症患者的脑组织中普遍存在铜元素变异现象。者的脑组织中普遍存在铜元素变异现象。l综上所述，综上所述，AD的发病机制十分复杂。要彻底揭示的发病机制十分复杂。要彻底揭示AD的本质，从根本上治疗老年痴呆有待于作更深入的本质，从根本上治疗老年痴呆有待于作更深入的研究。的研究。
