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1、 胰岛素治疗 吉林大学第一医院吉林大学第一医院 高影高影 胰岛素治疗 主要内容：主要内容：胰岛素分泌与代谢胰岛素分泌与代谢胰岛素治疗的适应证胰岛素治疗的适应证胰岛素的种类胰岛素的种类胰岛素治疗的方法胰岛素治疗的方法诺和锐和来得时临床应用状况诺和锐和来得时临床应用状况 一、胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础分泌：基础分泌：24 24 单位单位/ /天天餐后分泌：餐后分泌：242426 26 单位单位/ /天天低血糖时低血糖时 ( (血糖血糖30mg/dl ):30mg/dl ):停止分泌停止分泌内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢; ;门
2、门脉脉血血胰胰岛岛素素是是外外周周动动脉脉的的2-32-3倍倍, ,静静脉脉的的3-43-4倍倍半衰期半衰期: :内源胰岛素内源胰岛素5 5分钟分钟, , 静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素2020分钟分钟C C肽肽 :5%:5%在肝脏代谢在肝脏代谢; ;C C肽半寿期肽半寿期:11.1 :11.1 分钟分钟; ; C C肽外周血浓度是胰岛素的肽外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍二、二、胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证1 1 1 1、 1 1 1 1型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病2 2 2 2、 2 2 2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病l l口服药口服药口服药口服药无效者无效者无效者无效
3、者l l急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症l l应激情况应激情况应激情况应激情况( ( ( (感染感染感染感染, , , ,外伤外伤外伤外伤, , , ,手术等手术等手术等手术等) ) ) )l l严重疾病严重疾病严重疾病严重疾病 ( ( ( (如结核病如结核病如结核病如结核病) ) ) )l l肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭肝肾功能衰竭3 3 3 3、 妊娠妊娠妊娠妊娠糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病4 4 4 4、 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( ( ( (胰腺切除胰腺切除胰腺切除胰腺切
4、除, , , ,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素增增增增多多多多症症症症, , , ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等5 5、对对合合理理的的饮饮食食治治疗疗和和口口服服降降糖糖药药治治疗疗后后血血糖糖仍然未达标的患者仍然未达标的患者6 6、口口服服降降糖糖药药治治疗疗继继发发失失效效，可可予予胰胰岛岛素素联联合合治疗治疗7 7、对对难难以以分分型型的的消消瘦瘦患患者者（BMI18.5kg/mBMI18.5kg/m2 2) )，考考虑使用胰岛素治疗虑使用胰岛素治疗治疗目的治疗目的l l缓解高血糖引起的症状缓解高血糖引起的症
5、状 l l防治防治严重代谢紊乱严重代谢紊乱l l预防大血管和微血管并发预防大血管和微血管并发症症l l改善生活质量改善生活质量，延长寿命，延长寿命2型糖尿病是一种进展的疾病2型糖尿病是以胰岛素分泌减少型糖尿病是以胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗增加为特征的。和胰岛素抵抗增加为特征的。为降低糖尿病相关的患病率和死为降低糖尿病相关的患病率和死亡率建议严格的控制代谢亡率建议严格的控制代谢 (HbA1c 6.5% FBG22次次胰胰岛岛素素注注射射, , 可可考考虑虑停停用用胰胰岛岛素素促促分泌剂分泌剂（二）（二）替代治疗替代治疗 胰岛素补充治疗转换至替代治疗胰岛素补充治疗转换至替代治疗外源胰岛素用量接近生
6、理剂量时改成替代治疗外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为先停用口服药改为INS INS 替代治疗替代治疗INSINS替代后，日剂量需求大（替代后，日剂量需求大（IR IR 状态）再联合状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，口服药治疗：如增敏剂，a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素替代治疗的注意点胰岛素替代治疗的注意点（1 1）替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁替代治疗：内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证忌证多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合给药联合 基础胰岛素设定：基础胰岛素设定：NPH:NPH:起效时
7、间起效时间3 3小时，达峰时间小时，达峰时间6 68 8小时，持续时小时，持续时间间14141616小时。小时。NPHNPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖基础量设置过大：可能造成夜间低血糖胰岛素替代治疗的注意点胰岛素替代治疗的注意点（2 2）替代治疗要求：替代治疗要求：餐前设定餐前设定基础铺垫好，餐前基础铺垫好，餐前R R不应过大不应过大替代治疗的胰岛素日剂量：替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围。应在生理剂量范围。过低，不利于血糖控制过低
8、，不利于血糖控制过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加重增加 替代治疗方案（替代治疗方案（1 1）两次注射两次注射/ /日日两次预混胰岛素或自己混合短效两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素中长效胰岛素 优点：简单优点：简单注意点：注意点：1 1）早餐后）早餐后2 2h h血糖满意时血糖满意时1111AmAm左右可能发生低血糖左右可能发生低血糖 2 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药， 如如a a糖苷酶抑制剂或二甲双胍，糖苷酶抑制剂或二甲双胍， 3 3）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量过大
9、，可能导致前半夜低血糖用量过大，可能导致前半夜低血糖 4 4）晚餐前）晚餐前NPHNPH用量不足，可导致用量不足，可导致FPGFPG控制不满意控制不满意 替代治疗方案（替代治疗方案（2 2）三次注射三次注射 早餐前早餐前 午餐前午餐前 晚餐前晚餐前 R R R + NPHR R R + NPH接近生理状态接近生理状态 注意点：注意点： 量大时量大时 12 12Am-3AmAm-3Am低血低血糖糖 NPH NPH晚餐前晚餐前 量小时量小时 FBGFBG控制不好控制不好替代治疗方案（替代治疗方案（3 3）四次注射四次注射 R R R NPH R R R NPH 睡前睡前目前临床上常使用的方案目前临
10、床上常使用的方案符合大部分替代治疗符合大部分替代治疗替代治疗方案（替代治疗方案（5 5）胰岛素泵治疗胰岛素泵治疗采用连续皮下胰岛素输注方式采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要符合生理需要适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者者多用于多用于1 1型糖尿病患者型糖尿病患者费用昂贵费用昂贵胰岛素强化治疗适应证胰岛素强化治疗适应证1 1型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的在理解力和自觉性高的2 2型糖尿病病人型糖尿病病人（当当用用相相对对简简单单的的胰胰岛岛素素治治疗疗方方案案不不能能达达到目的时到目的时, ,可考虑强化治疗）可考虑强化治疗
11、）妊娠合并糖尿病妊娠合并糖尿病胰岛素强化治疗的禁忌证胰岛素强化治疗的禁忌证1.1.有严重低血糖危险增加的病人有严重低血糖危险增加的病人 例例如如: : 最最近近有有严严重重低低血血糖糖史史者者、对对低低血血糖糖缺缺乏乏感感知知者、者、 AddisonAddison氏氏病病、 b b阻阻滞滞剂剂治治疗疗者者、 垂垂体体功功能能低低下下者者2.2.幼年和高年龄患者幼年和高年龄患者3.3.有糖尿病晚期并发症者有糖尿病晚期并发症者( (已行肾移植除外已行肾移植除外) )4.4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.5.酒精中毒和有药物成瘾者酒精中毒和有药物成瘾者6.6
12、.精神病或精神迟缓者精神病或精神迟缓者英国英国UKPDS UKPDS 结果结果51025102例例DM2DM2治疗研究治疗研究, , 强化治疗可使强化治疗可使: :DMDM任何并发症发生任何并发症发生 25%25%微血管病变微血管病变 25% P = 0.009925% P = 0.0099心肌梗塞心肌梗塞 16% P = 0.05216% P = 0.052白内障摘除白内障摘除 24% P = 0.04624% P = 0.046视网膜病变视网膜病变 21% P = 0.01521% P = 0.015白蛋白尿白蛋白尿 33% P = 0.000633% P = 0.0006胰岛素强化治疗胰
13、岛素强化治疗初始初始剂量的确剂量的确定定按病情轻重估计按病情轻重估计: :全胰切除病人日需要全胰切除病人日需要4040- -5050单位；单位；多数病人可从每日多数病人可从每日1818- -2424单位单位国外主张国外主张 1 1型病人按型病人按0.50.5- -0.8u/Kg0.8u/Kg体重体重, ,不超过不超过1.01.02 2型初始剂量按型初始剂量按0.30.3- -0.8u/Kg0.8u/Kg体重体重胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配配 早餐多早餐多 中餐少中餐少 晚餐中量晚餐中量 睡前小睡前小RI 25RI 25 30% RI1530% RI15 20%
14、 RI 2020% RI 20 25% NPH20%25% NPH20%胰岛素泵（胰岛素泵（CSIICSII） 40% 40%持续低速皮下注射持续低速皮下注射 早餐前追加早餐前追加20%,20%, 中餐前和晚餐前各中餐前和晚餐前各15%15% 睡前睡前10%(10%(可少量进食可少量进食) )空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下空腹血浆空腹血浆C C肽肽0.4nmol/L0.4nmol/L餐后餐后C C肽肽因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗疗应激已消除应激已消除2
15、 2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证考虑重新恢复口服药治疗指证五、诺和锐和来得时的临 床应用状况 诺和锐诺和锐TMTM应用小结应用小结有效地控制餐后血糖有效地控制餐后血糖长期稳定的获得良好的血糖控制长期稳定的获得良好的血糖控制低血糖发生显著减少低血糖发生显著减少餐时即刻注射，大大提高便利性和灵活性餐时即刻注射，大大提高便利性和灵活性良好的有效性和显著的安全性，使得我们有机良好的有效性和显著的安全性，使得我们有机会使更多的患者达到满意控制，减少远期并发会使更多的患者达到满意控制，减少远期并发症症每小时均值每小时均值每小时均值每小时均值
16、皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）= = 观察期终点观察期终点观察期终点观察期终点 葡萄糖利用率葡萄糖利用率葡萄糖利用率葡萄糖利用率( (mg/kg/min)mg/kg/min)Adapted from LantusAdapted from Lantus (insulin glargine) EMEA (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.Summary of Product Characteristics. 2002.来得时（甘精胰岛素）
17、唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素30 30 0 01 12 23 34 45 56 60 020201010甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素( (n=20)n=20)NPHNPH胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素( (n=20)n=20)一次服药，一次服药， 一次注射一次注射One Pill - One Shot来得时（甘精胰岛素）灵活的给药时间早晨或睡前注射来得时联合亚莫利都能早晨或睡前注射来得时联合亚莫利都能提供良好的血糖控制提供良好的血糖控制两组间夜间低血糖、症状性低血糖和严两组间夜间低血糖、症状性低血糖和严重低血糖没有区别重低血糖没有区别来得时灵活的注射时间（早晨或睡前）来得时灵活的注
18、射时间（早晨或睡前）使得患者的治疗更灵活使得患者的治疗更灵活结论：结论：结论：结论：联合格列美脲早晨注射来得时vs睡前注射来得时Standl E et al.Standl E et al. American Diabetes Association 63rd Scientific Sessions; June 13-17, American Diabetes Association 63rd Scientific Sessions; June 13-17, 2003; New Orleans, La. Abstract 575-PO.2003; New Orleans, La. Abstrac
19、t 575-PO.T2DMT2DM2 2型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病合适的来得时合适的来得时合适的来得时合适的来得时 剂量剂量剂量剂量未用胰岛素未用胰岛素从每天一次从每天一次从每天一次从每天一次NPHNPH转换转换转换转换从每天两次从每天两次从每天两次从每天两次NPHNPH转换转换转换转换起始起始起始起始每天每天10IU * *；适当调整；适当调整；适当调整；适当调整起始剂量与起始剂量与起始剂量与起始剂量与NPHNPH相同；适当调整相同；适当调整相同；适当调整相同；适当调整减少减少减少减少NPHNPH每天总剂量的每天总剂量的每天总剂量的每天总剂量的 20%-30% 20%-30% ；适当调
20、整；适当调整；适当调整；适当调整* *随后根据患者的需要调整随后根据患者的需要调整随后根据患者的需要调整随后根据患者的需要调整. . 为了减少低血糖的风险为了减少低血糖的风险为了减少低血糖的风险为了减少低血糖的风险. .Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.来得时(甘精胰岛素)起始剂量指导NPH=NPH=中性鱼精蛋白锌中性鱼精蛋白锌 FPG, FPG, 空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖空腹
21、血浆葡萄糖; ; PG,PG,血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖. .Adapted from Riddle MCR et al. Adapted from Riddle MCR et al. DiabetesDiabetes. 2002;43(suppl). Abstract 150. 2002;43(suppl). Abstract 150.来得时(甘精胰岛素)剂量调整方案1连续两天自我监测连续两天自我监测 FPG，没有严重低血糖或，没有严重低血糖或 PG 4.0 mmol/L （72 mg/dL）增加胰岛素剂量增加胰岛素剂量 (IU/天天)10.0 10.0 mmol/Lmmol/
22、L8 87.8-10.0 7.8-10.0 mmol/Lmmol/L6 66.7-7.8 6.7-7.8 mmol/Lmmol/L4 45.5-6.7 5.5-6.7 mmol/Lmmol/L2 2 治疗达标治疗达标治疗达标治疗达标FPGFPG 5.6 5.6 mmol/L mmol/L （1 100 mg/dL00 mg/dL）发生严重低血糖时，每次减少胰岛素剂量发生严重低血糖时，每次减少胰岛素剂量 24 IU从每天从每天10 IU基础胰岛素开始，每周调整剂量基础胰岛素开始，每周调整剂量来得时（甘精胰岛素）剂量调整方案 2起始剂量起始剂量3天天 2 IU3天天3天天3天天3天天 2 IU 2
23、 IU 2 IU 2 IUA1c7%目标：目标：FBG100mg/dlYki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 20011. 1. Pieber TR. Pieber TR. Diabetes Care.Diabetes Care. 2000;23:157-162. 2000;23:157-162.2. Owens DR et al.2. Owens DR et al. Lancet Lancet. 2001;358:739-746. 2001;358:739-746.3. Bolli GB et al. 3. Bolli GB et al. La
24、ncetLancet. 2000;356:443-445. 2000;356:443-445.来得时（甘精胰岛素）总结：唯一的24小时基础胰岛素类似物作用时间持续作用时间持续24小时小时1,2 无峰值无峰值1,3作用具有可预见性作用具有可预见性3模拟生理性基础胰岛素的分泌模拟生理性基础胰岛素的分泌1,3使用方便使用方便2,3每天注射一次每天注射一次任何的固定时间任何的固定时间澄清溶液澄清溶液来得时（甘精胰岛素）总结甘精胰岛素安全、耐受性良好甘精胰岛素安全、耐受性良好1-4与与NPH相比相比,甘精胰岛素能更加有效降低甘精胰岛素能更加有效降低HbA1c 和空腹血糖和空腹血糖/血浆葡萄糖水平血浆葡萄
25、糖水平,并持续作用并持续作用24小小时时2-4 。与与NPH 2-4或预混胰岛素或预混胰岛素1相比，甘精胰岛素显著相比，甘精胰岛素显著降低症状性和夜间低血糖降低症状性和夜间低血糖。NPH=中性鱼精蛋白锌.1.Janka H et al. Presented at: American Diabetes Association 64th Scientific Sessions; 4-8 June 2004; Orlando, Fla.2.Porcellati F et al. Diabet Med. In press.3.Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.4.Yki-Jrvinen H et al. Diabetes Care. 2000;23:1130-1136.来得时（甘精胰岛素）“来得时来得时与速效胰岛素类似物（赖脯与速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素、门冬胰岛素）合用可能是皮胰岛素、门冬胰岛素）合用可能是皮下注射胰岛素治疗方法中最符合生理下注射胰岛素治疗方法中最符合生理性的胰岛素替代疗法性的胰岛素替代疗法” Professor David R. Owens, Professor David R. Owens, The LancetThe Lancet, 2001, 2001
