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1、 炎症性肠病的诊治进展炎症性肠病的诊治进展 湘雅三医院消化内科湘雅三医院消化内科 王晓艳王晓艳 教授教授 Case 1ID/CC: A 21-year-old male presents with abdominal pain for 3 years. HPI: He also complain of diarrhea, fistula, weight loss, stricture and was admitted to hospital for 7 times. One year before he was diagnosed as Crohns Disease(A2, L3, B2p).
2、PE: VS: fever (T:38.3), thin and pale (secondary to anemia); Heart and lung are normal; abdomen soft with right lower quadrant tenderness, visible peristalsis; Perianal fistula.Labs: ESR and CRP elevated. Blood routing, LFT, SPS are normal.Imaging: Colonoscope examination: Crohns Disease? Pathologic
3、al examination: chronic inflamation in mucose and submucosa.Case 1Colonoscope examinationCase 1CTE imagining Record of management: n1 year agao, 5-ASA( 1 year) and corticosteroids (2 Mon.) were used, which can relieve the symptom. While after withdraw corticosteroids, the fever and abdominal pain be
4、came worse.n4 months ago, IFX and azathioprine were used for the patient, and his symptoms had been relieved for 15 days to 20 days after IFX injection, then all the symptom will be worsen. Now he found the visible peristalsis occasionally, and the fistula havent be improved. Question: 1.Whats the f
5、urther treatment for this patient?2.Can we draw a conclusion that the fistula hasnt response to IFX? And how to cure the fistula? 3.Can we use IFX every 2-3 weeks after IFX inducing treatment? If it can be done, could the patient get better effect after giving IFX every 2-3 weeks.主要内容主要内容一、炎症性肠病的概述一
6、、炎症性肠病的概述1 二、溃疡性结肠炎的概述二、溃疡性结肠炎的概述2 三、溃疡性结肠炎的诊治三、溃疡性结肠炎的诊治3四、克罗恩病的概述四、克罗恩病的概述4五、克罗恩病的诊治五、克罗恩病的诊治5概概 述述 炎症性肠病（炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD) Inflammatory Bowel Disease, IBD) ：病因不清的慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（病因不清的慢性肠道炎症，包括溃疡性结肠炎（ulcerative ulcerative colitis, UC)colitis, UC)和克罗恩（和克罗恩（CrohnCrohns disease,
7、CD)s disease, CD)。 Increasing number of IBD Cases from 1989-2007UCCD临床表现：腹泻、腹痛、便血、里急后重，全身及肠外表现临床表现：腹泻、腹痛、便血、里急后重，全身及肠外表现结肠镜：直肠开始向上，弥漫分布，连续病变结肠镜：直肠开始向上，弥漫分布，连续病变粘膜活检：病变主要累及粘膜层及粘膜下层粘膜活检：病变主要累及粘膜层及粘膜下层溃疡性结肠炎（溃疡性结肠炎（ UC）UC的临床诊断的临床诊断n诊断要点：腹泻、便血诊断要点：腹泻、便血6 6周，结肠镜检查发现至少一项特征性改周，结肠镜检查发现至少一项特征性改变（粘膜易脆、点状出血、弥漫
8、性炎性溃疡）钡餐检查发现同样变（粘膜易脆、点状出血、弥漫性炎性溃疡）钡餐检查发现同样征象。活检标本有特征性改变。征象。活检标本有特征性改变。n排除表其他原因：结肠排除表其他原因：结肠CDCD、缺血性肠病、放射性肠炎慢性血吸虫、缺血性肠病、放射性肠炎慢性血吸虫、阿米巴等阿米巴等n拟诊拟诊+ +排除其他原因排除其他原因+ +肠粘膜活检或手术切除标本病理学检查有典肠粘膜活检或手术切除标本病理学检查有典型表现，可确诊型表现，可确诊n评估肠外表现及并发症：关节、皮肤、眼和肝脏等评估肠外表现及并发症：关节、皮肤、眼和肝脏等UC的临床分型的临床分型1 1）初发型：指无既往史、首次发作。）初发型：指无既往史、
9、首次发作。2 2）慢性复发型：发作与缓解期交替出现。）慢性复发型：发作与缓解期交替出现。3 3）慢性持续型：症状持续存在，间以症状加重的急性发作。）慢性持续型：症状持续存在，间以症状加重的急性发作。4 4）急性爆发型：症状严重，每日血便）急性爆发型：症状严重，每日血便1010次以上，办全身中毒次以上，办全身中毒症状，可有中毒性巨结肠、穿孔及脓毒血症。症状，可有中毒性巨结肠、穿孔及脓毒血症。UC的病变范围的病变范围 溃疡性结肠炎病变范围溃疡性结肠炎病变范围分类分类 分布分布 结肠镜下所见炎性病变累及最大范围结肠镜下所见炎性病变累及最大范围 E1 E1 直肠直肠 局限于直肠，未达乙状结肠局限于直肠
10、，未达乙状结肠 E2 E2 左半结肠左半结肠 累及左半结肠（脾曲以远）累及左半结肠（脾曲以远） E3 E3 广泛结肠广泛结肠 广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠严重度严重度S0S1S2S3临床缓解临床缓解轻度轻度中度中度重度重度定义定义无症状无症状粪便粪便4次次/天（有天（有/无血），无症状，炎症标记如无血），无症状，炎症标记如ESR正常正常粪便粪便4次次/天，伴轻度全身中毒症状天，伴轻度全身中毒症状血性粪便血性粪便6次次/天，心率天，心率90次次/分，分，T37.5，Hb10.5g%，ESR30mm/h蒙特利尔蒙特利尔UC严重度分级严重度分级UC的活动性的活动性评估
11、溃疡性结肠炎活动性的改良的评估溃疡性结肠炎活动性的改良的MayoMayo评分系统评分系统项目项目0分分1分分2分分3分分排便次数排便次数a a排便次数排便次数正常正常比正常排便次数增加比正常排便次数增加1 1次次/d/d比正常排便次数增加比正常排便次数增加3 3次次/d/d比正常排便次数增加比正常排便次数增加5 5次次/d/d或以上或以上排便排便b b未见出血未见出血不到一半时间内出现不到一半时间内出现便中混血便中混血大部分时间内为便中大部分时间内为便中混血混血一直存在出血一直存在出血内镜发现内镜发现正常或无正常或无活动性病活动性病变变轻度病变（红斑、血轻度病变（红斑、血管纹理减少、轻度易管纹
12、理减少、轻度易脆）脆）中度病变（明显红斑、中度病变（明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、血管纹理缺乏、易脆、糜烂）糜烂）重度病变（自发性出重度病变（自发性出血、溃疡形成）血、溃疡形成）医师总体评价医师总体评价c c正常正常轻度病情轻度病情中度病情中度病情重度病情重度病情注：注：a a每位受试者作为自身对照，从而评价排便次数的异常程度；每位受试者作为自身对照，从而评价排便次数的异常程度；b b每日出血评分代表表每日出血评分代表表1 1天中最严重出血情况；天中最严重出血情况；c c医师总体评价包括医师总体评价包括3 3项标准：受试者对于腹部不适的回馈、总体幸福感以及其他表现，如体检发现和受试者表项标准：
13、受试者对于腹部不适的回馈、总体幸福感以及其他表现，如体检发现和受试者表现状态；现状态；评分评分2 2分且无单个分项评分分且无单个分项评分11分为；临床缓解，分为；临床缓解，3535分为轻度活动，分为轻度活动，610610分为中度活动，分为中度活动，11121112分为分为重度活动；有效定义为评分相对于基线值的降幅重度活动；有效定义为评分相对于基线值的降幅30%30%及及3 3分，而且便血的分项评分降幅分，而且便血的分项评分降幅1 1分或该分项评分或该分项评分为分为0 0分或分或1 1分分UC的活动性的严重程度的活动性的严重程度 0 0分分1 1分分2 2分分3 3分分 腹泻腹泻 无无轻或无轻或
14、无正常正常正常正常便血便血无无 少许少许明显明显以血为主以血为主粘膜表现粘膜表现正常正常轻度易脆轻度易脆中度易脆中度易脆重度易脆重度易脆伴渗血伴渗血医师评估病情医师评估病情正常正常轻轻中中重重 UCUC的的SoutherlandSoutherland疾病活动指数评分（疾病活动指数评分（DAIDAI） 病情分期病情分期 症状缓解：总分症状缓解：总分2 2分，轻度活动期：分，轻度活动期：3-53-5分分 中度活动期：中度活动期：6-106-10分，分， 重度活动期：重度活动期：11-1211-12分分 慢性活动性或顽固性慢性活动性或顽固性UC指诱导或维持缓解治疗失败。指诱导或维持缓解治疗失败。 糖
15、皮质激素抵抗糖皮质激素抵抗泼尼松龙足量（泼尼松龙足量（0.75mg/kgd）4周不缓解周不缓解 糖皮质激素依赖糖皮质激素依赖泼尼松龙减量至泼尼松龙减量至10mg/d即无法控制发作（用药即无法控制发作（用药3月不能减至月不能减至10 mg/d以下）或停药后以下）或停药后3月复发者月复发者 免疫抑制剂抵抗免疫抑制剂抵抗适量的适量的AZA（22.5mg /kgd）或）或6-MP（0.751mg /kgd ），），至少至少3月仍活跃或复发。月仍活跃或复发。 缓解粪便缓解粪便3次次/日，无便血、急迫，内镜黏膜炎症静止日，无便血、急迫，内镜黏膜炎症静止 顽固性远段结肠炎，应用顽固性远段结肠炎，应用68周，
16、症状持续口服与局部激素周，症状持续口服与局部激素名词术语的定义名词术语的定义活动性远段活动性远段UC： A，美沙拉秦局部应用美沙拉秦局部应用1g/d联合口服联合口服2-4g/d，为轻、中度病例有为轻、中度病例有效的一线治疗（效的一线治疗（A级）。级）。 B，局部激素治疗逊于美沙拉秦（局部激素治疗逊于美沙拉秦（A级）。级）。 C，口服美沙拉秦与局部美沙拉秦和激素无改善者，应口服泼尼松口服美沙拉秦与局部美沙拉秦和激素无改善者，应口服泼尼松龙龙40mg/d（A级）。级）。UC的处理原则与方案的处理原则与方案重度重度UC： A，静脉激素可给氢化可的松静脉激素可给氢化可的松400mg/d或甲基泼尼松龙或
17、甲基泼尼松龙60mg/d，给药时间给药时间超过超过710天者并无益处（天者并无益处（B级），更大剂量激素不增加疗效（级），更大剂量激素不增加疗效（A级）。级）。 B，皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危险性（皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危险性（B级）。级）。 C，如有中毒性巨结肠证据应立即转外科治疗，有病情恶化应立即手术。如有中毒性巨结肠证据应立即转外科治疗，有病情恶化应立即手术。 D，强化治疗三天，若粪便每天强化治疗三天，若粪便每天8次以上，次以上，C反应蛋白反应蛋白45mg/L，85%的患者的患者需要手术（需要手术（B级）。级）。 E，最初最初3天治疗无改善，可考虑结肠切除或静脉应用环孢素天
18、治疗无改善，可考虑结肠切除或静脉应用环孢素2mg/kg/d诱导诱导缓解（缓解（B级）。级）。UC重度或暴发型重度或暴发型入院、支持治疗、水盐平衡、入院、支持治疗、水盐平衡、抗生素、输血抗生素、输血停用停用5-ASA、静脉甲强龙或氢化可的松静脉甲强龙或氢化可的松57天改善天改善口服类固口服类固醇并渐减醇并渐减拯救治疗拯救治疗IFX or 环孢素环孢素24mg/kg*d改善改善继续口服不超继续口服不超过过6个月并过个月并过度为度为AZA或或6-MP结肠切除结肠切除评估评估是是否否按轻中度治疗按轻中度治疗每日评估每日评估便次、便血、体征、便次、便血、体征、T、Hb、WBC、Plt、CRP是是否否否否
19、是是重症或暴发型重症或暴发型UC的处理的处理UC的自然史与外科手术指征的自然史与外科手术指征n首次发作UC约10%手术25年UC30%手术n手术指针：1）绝对指征：大出血、穿孔、癌变及高度疑癌变者2）相对指征：1）积极内科治疗无效的重度UC，伴中毒性巨结肠、静脉用药无效者；内科治疗疗效欠佳和（或）药物不良反应已严重影响生存质量者临床表现：腹痛、腹泻、瘘管、腹部肿块、肛门临床表现：腹痛、腹泻、瘘管、腹部肿块、肛门 病变，全病变，全身及肠外表现身及肠外表现结肠镜：节段性、非对称性粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、结肠镜：节段性、非对称性粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，
20、跳跃式分布鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，跳跃式分布粘膜活检：穿壁性炎症粘膜活检：穿壁性炎症 克罗恩病（克罗恩病（CD)CD的临床诊断的临床诊断nCD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、内镜、影像学和病理组织学进行综合分析并随访观察。腹泻、腹痛、体重减轻是克罗恩病的常见症状。如伴肠外表现或（及）肛周病变高度疑为本病。肛周脓肿和肛周瘘管可为少部分CD患者的首诊表现，应予注意。克罗恩病的诊断标准克罗恩病的诊断标准表表4 世界卫生组织推荐的克罗恩病诊断标准世界卫生组织推荐的克罗恩病诊断标准项目项目临床临床放射影像放射影像内镜内镜活检活检手术标本手术标本非连续性或阶段性改变非连续性或阶段性
21、改变卵石样外观或纵行溃疡卵石样外观或纵行溃疡全壁性炎性反应改变全壁性炎性反应改变（腹块）（腹块）（狭窄）（狭窄）a（狭窄）（狭窄）非干酪样肉芽肿非干酪样肉芽肿裂沟、瘘管裂沟、瘘管肛周病变肛周病变 注：具有注：具有1、2、3者为疑诊；再加上者为疑诊；再加上4、5、6三者之一可确诊；具备第三者之一可确诊；具备第 4 项者，只要项者，只要加上加上1、2、3三者之二亦可确诊；三者之二亦可确诊；a应用现代技术应用现代技术CT或磁共振肠道显像检查多可清楚或磁共振肠道显像检查多可清楚显示全壁炎而不必仅局限于发现狭窄显示全壁炎而不必仅局限于发现狭窄临床类型：推荐按蒙特利尔CD表型分类法进行分型确诊年龄（A）A
22、116岁A217-40岁A340岁病变部位（L）L1回肠末段L1+L4*L2结肠L2+L4L3回结肠L3+L4L4上消化道疾病行为（B）B1*非狭窄非穿透B1p*B2狭窄B2pB3穿透B3p*L4可与L1至L3同时存在；*B1随时间推移可发展为B2或B3；*p为肛周病变，可与B1至B3同时存在；疾病评估疾病评估CD活动性的严重程度活动性的严重程度 Best CDAI 计算法变量变量权重权重稀便次数（1周）腹痛程度（1周总评，03分）一般情况（1周总评，04分）肠外变现与并发症（1项1分）阿片类止泻药（0、1分）腹部包块（可疑2分；肯定5分）血细胞比容降低值（正常值a：男0.40，女0.37）1
23、00（1体重/标准体重）25720301061注：CDAI：克罗恩病活动指数；a血细胞比容正常值按国人标准；总分=各项分值之和， CDAI450分为重度CD的肠外表现及并发症的肠外表现及并发症n关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿。病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿。n肠梗阻肠梗阻腹腔脓肿腹腔脓肿急性穿孔急性穿孔大出血大出血癌变癌变n与CD鉴别最困难的疾病是肠结核。n肠道白塞病（Bechets disease, BD ）系统表现不典型者鉴别亦会相当困难。对结肠炎症性肠病一时难以区分UC与CD，即仅有结肠病变，但内镜及活检
24、缺乏UC或CD的特征，临床可诊断为IBD类型待定（inflammatoryboweldiseaseunclassified，IBDU）。而未定型结肠炎（indeterminatecolitis，IC）指结肠切除术后病理检查仍然无法区分UC和CD者8。鉴别诊断鉴别诊断CD的治疗的治疗治疗有效治疗有效治疗有效治疗有效 缓缓缓缓 解解解解深度缓解深度缓解深度缓解深度缓解症状改善症状改善症状改善症状改善无症状、实验无症状、实验无症状、实验无症状、实验室指标正常室指标正常室指标正常室指标正常生活质量生活质量生活质量生活质量住院率住院率住院率住院率无需手术无需手术无需手术无需手术内镜下正常内镜下正常内镜下
25、正常内镜下正常组织学缓解组织学缓解组织学缓解组织学缓解治疗目标治疗目标治疗目标治疗目标临床指标临床指标临床指标临床指标预后转归预后转归预后转归预后转归 CD的治疗的治疗轻度轻度轻度轻度中度中度中度中度重度重度重度重度氨基水杨酸（结肠型）/美沙拉嗪（末端回肠及回结肠型）/布地奈德（回肠末端、回盲部及升结肠者）首选激素无效/依赖时免疫抑制剂：AZA/6-MP/MTX无效/依赖时生物制剂：IFX全身作用激素：注射/口服，IFX,手术治疗，综合治疗根据疾病活动严重程度及对治疗反应选择治疗方案轻度活动性CD的治疗n氨基水杨酸类制剂：SASP或5-ASA制剂可用于结肠型，美沙拉秦可用于末段回肠型和回结肠型
26、。n布地奈德：病变局限在回肠末段、回盲部或升结肠者，可选布地奈德。n对上述治疗无效的轻度活动性CD病人视为中度活动性CD，按中度活动性CD处理。中度活动性CD的治疗n糖皮质激素是治疗的首选。n激素无效或激素依赖时加用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤。n英夫利西用于激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖者，或不能耐受上述药物治疗者重度活动性CD的治疗n确定是否存在并发症：强调通过细致检查尽早发现并作相应处理。n全身作用糖皮质激素：口服或静脉给药，剂量为相当泼尼松0.751mg/kg/d。n英夫利西：可在激素无效时应用，亦可一开始就应用。n手术治疗：激素治疗无效者可考虑手术治疗。手术指征和手术时机的掌握应从
27、治疗开始就与外科医师密切配合共同商讨。重度活动性CD检查有无并发症及相应处理糖皮质激素英夫利西英夫利西英夫利西外科手术失败失败失败根据对病情预后估计制定治疗方案（降阶治疗或加速升阶治疗）n目前较为认同的预测病情难以控制高危因素包括：合并肛周病变、广泛性病变（累计病变累及肠段100cm）、食管胃十二指肠病变、发病年龄轻、首次发病即需要激素治疗等。n考虑予早期积极治疗：对于有2个或以上高危因素的患者；从已往治疗经过看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年2次复发）者。n所谓早期积极治疗主要包括两种选择：一是糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（单独用或与AZA联用
28、）。上阶梯VS下阶梯治疗的比较患者患者 %溃疡减少和消失溃疡减少和消失88734730P 0.001P 0.001020406080100减少减少消失消失上上阶梯治梯治疗下下阶梯治梯治疗DHaens G et al. Lancet. 2008;371:660667.n应用糖皮质激素或生物制剂诱导缓解的CD病人往往需要继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。n糖皮质激素不应用于维持缓解。n氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。n硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：AZA最常用n英夫利西：使用IFX诱导缓解后应以IFX维持治疗n免疫抑制剂维持治疗期间复发者，改用IFX诱导缓解并继以英夫利西维
29、持治疗。药物诱导缓解后的维持治疗激素的应用：n泼尼松0.751mg/Kg/d（其他类型全身作用糖皮质激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），再增大剂量对提高疗效不会有多大帮助，反会增加不良反应。n达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导致早期复发。治疗药物的使用方法免疫抑制剂：nAZA的目标剂量：欧洲共识意见推荐范围是1.52.5mg/Kg/d。对此，我国尚未有共识。有认为，对于亚裔人种，剂量宜偏小，如1mg/Kg/d。推荐一个适合国人的目标剂量范围亟待研究解决。n使用AZA维持撤离激素缓解有效的病人，疗程不少于4年。n严密监测AZA的不良反应。nTPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，
30、但敏感性低（尤其在汉人）。英夫利西单抗：n英夫利西使用方法为5mg/kg、静脉滴注，在第0、2、6周给予作为诱导缓解；随后每隔8周给予相同剂量作长程维持治疗。n维持治疗期间复发者，查找原因，如为剂量不足可增加剂量或缩短给药间隔时间；如为抗体产生可换用阿达木（目前我国未批准）。n注意事项：禁忌症和不良反应详见本学会于2011年制定的英夫利西单抗治疗克罗恩病的推荐方案（中华消化杂志2011；31（12）：822-824）。30.644.456.8020406080100Proportion of Patients (%)p0.001p=0.009p=0.02252/17075/16996/169C
31、orticosteroid-Free CR at Week 2616.530.143.9020406080100p0.001p=0.023p=0.05518/10928/9347/107Mucosal Healing at Week 26Colombel JF et al. N Engl J Med. 2010;362:1383-1395AZA + placeboIFX + placeboIFX+ AZAIFX治疗CD的临床疗效SONIC StudySingle Dose(n=102)5 mg/kg(n=104)10 mg/kg(n=105)Proportion of Patients (%)
32、P0.001P=0.021Clinical Remission at Week 54Fistula Response at Week 54PlaceboInfliximabSands BE, et al. N Engl J Med. 2004;350:876-885.Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541-1549.IFX促进粘膜愈合和瘘管闭合ACCENT I and ACCENT II Fistula Response Complete Responsen尽管相当部分CD病人最终难以避免手术治疗，但术后复发率高，CD的治疗仍以内科治疗为主。因此，内科
33、医师应在CD治疗全过程中慎重评估手术的价值和风险，并与外科医师密切配合，力求在最合适的时间施行最有效的手术。外科手术治疗及术后复发的预防肠梗阻：n由纤维狭窄所致的肠梗阻视病变部位和范围行肠段切除术或狭窄成形术。短段狭窄肠管（一般指4cm）可行内镜下球囊扩张术。炎症性狭窄引起的梗阻如药物治疗无效可考虑手术治疗。腹腔脓肿：先行经皮脓肿引流及抗感染，必要时再行手术处理病变肠段。外科手术时机：需要手术的CD病人往往存在营养不良、合并感染，部分患者长期使用糖皮质激素，因而存在巨大手术风险。内科医师对此应有足够认识，以避免盲目的无效治疗而贻误手术时机、增加手术风险。而围手术期的处理十分重要。n回结肠切除术后早期复发的高危因素包括：吸烟、肛周病变、穿透性疾病行为及有肠切除术史等。n必须戒烟。美沙拉秦、硫嘌呤类药物及咪唑类抗生素对预防内镜及临床复发有一定疗效。初步报道英夫利西对预防术后内镜复发有效。n比较一致的意见是：对有术后早期复发的高危因素病人宜尽早（术后2周）予积极干预；术后半年及1年、之后定期行肠镜复查，根据内镜复发与否及程度给予或调整药物治疗。术后复发的预防
