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1、医疗器械临床试验：理论与实践医疗器械临床试验：理论与实践医疗器械临床试验：理论与实践医疗器械临床试验：理论与实践 解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所吴海云吴海云吴海云吴海云吴海云吴海云 1医疗器械临床试验吴海云大纲大纲 q医疗器械定义医疗器械定义q医疗器械分类医疗器械分类q临床试验概述临床试验概述q医疗器械临床试验特点医疗器械临床试验特点q临床试验设计方案撰写临床试验设计方案撰写q病例报告表病例报告表2医疗器械临床试验吴海云医疗器械医疗器械定义和分类
2、3医疗器械临床试验吴海云医疗器械定义医疗器械定义 单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材单独或者组合使用于人体的仪器、设备、器具、材料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体料或者其他物品，包括所需要的软件；其用于人体体表及体内的作用表及体内的作用表及体内的作用表及体内的作用不是用药理学、免疫学或者代谢的手不是用药理学、免疫学或者代谢的手不是用药理学、免疫学或者代谢的手不是用药理学、免疫学或者代谢的手段获得
3、段获得段获得段获得，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作，但是可能有这些手段参与并起一定的辅助作用；其使用旨在达到下列预期目的：用；其使用旨在达到下列预期目的：用；其使用旨在达到下列预期目的：用；其使用旨在达到下列预期目的：（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（一）对疾病的预防、诊断、治疗、监护、缓解；（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、
4、监护、缓（二）对损伤或者残疾的诊断、治疗、监护、缓解、补偿；解、补偿；解、补偿；解、补偿；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（三）对解剖或者生理过程的研究、替代、调节；（四）妊娠控制。（四）妊娠控制。（四）妊娠控制。（四）妊娠控制。4医疗器械临床试验吴海云Examples of medical devicesTest StripsInfusion pumpPatient Exam TableHeart ValveContact LensHip ImplantPacemakerBiopsy Devi
5、ceBlood Pressure CuffStethoscope5医疗器械临床试验吴海云要点要点l根据定义不应包括下列产品根据定义不应包括下列产品:l通过体内化学作用达到其主要应用目的l依赖代谢达到其主要应用目的6医疗器械临床试验吴海云医疗器械分类规则医疗器械分类规则 l接触或进入人体器械接触或进入人体器械l有源医疗器械l无源医疗器械l非接触人体器械非接触人体器械l有源医疗器械l无源医疗器械l（体外诊断试剂）7医疗器械临床试验吴海云从临床试验的角度从临床试验的角度医疗器械根据其应用风险分类医疗器械根据其应用风险分类 8医疗器械临床试验吴海云一类医疗器械一类医疗器械通过常规管理足以保证通过常规管
6、理足以保证通过常规管理足以保证通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医其安全性、有效性的医其安全性、有效性的医其安全性、有效性的医疗器械疗器械疗器械疗器械外科用手术器械（刀、外科用手术器械（刀、剪、钳、镊夹、针、钩）剪、钳、镊夹、针、钩）、听诊器（无电能）、听诊器（无电能）、反光镜、反光灯、医用反光镜、反光灯、医用放大镜、（中医用）刮放大镜、（中医用）刮痧板、橡皮膏、透气胶痧板、橡皮膏、透气胶带、手术衣、手术帽、带、手术衣、手术帽、检查手套、集液袋检查手套、集液袋9医疗器械临床试验吴海云二类医疗器械二类医疗器械l.对其安全性、有效性应对其安全性、有效性应对其安全性、有效性应对其安全性、有效性应
7、当加以控制的医疗器械当加以控制的医疗器械当加以控制的医疗器械当加以控制的医疗器械血压计、体温计、心电血压计、体温计、心电血压计、体温计、心电血压计、体温计、心电图机、脑电图机、手术图机、脑电图机、手术图机、脑电图机、手术图机、脑电图机、手术显微镜、（中医用）针显微镜、（中医用）针显微镜、（中医用）针显微镜、（中医用）针灸针、助听器、皮肤缝灸针、助听器、皮肤缝灸针、助听器、皮肤缝灸针、助听器、皮肤缝合钉、避孕套、避孕帽、合钉、避孕套、避孕帽、合钉、避孕套、避孕帽、合钉、避孕套、避孕帽、无菌医用手套、睡眠监无菌医用手套、睡眠监无菌医用手套、睡眠监无菌医用手套、睡眠监护系统软件、超声三维护系统软件、
8、超声三维护系统软件、超声三维护系统软件、超声三维系统软件、脉象仪软件系统软件、脉象仪软件系统软件、脉象仪软件系统软件、脉象仪软件10医疗器械临床试验吴海云三类医疗器械三类医疗器械植入人体；用于支持、维持植入人体；用于支持、维持植入人体；用于支持、维持植入人体；用于支持、维持生命；对人体具有潜在危险，生命；对人体具有潜在危险，生命；对人体具有潜在危险，生命；对人体具有潜在危险，对其安性、有效性必须严格对其安性、有效性必须严格对其安性、有效性必须严格对其安性、有效性必须严格控制的医疗器械控制的医疗器械控制的医疗器械控制的医疗器械心脏起搏器、体外反搏装置、心脏起搏器、体外反搏装置、心脏起搏器、体外反
9、搏装置、心脏起搏器、体外反搏装置、血管内窥镜、超声肿瘤聚焦血管内窥镜、超声肿瘤聚焦血管内窥镜、超声肿瘤聚焦血管内窥镜、超声肿瘤聚焦刀、高频电刀、微波手术刀、刀、高频电刀、微波手术刀、刀、高频电刀、微波手术刀、刀、高频电刀、微波手术刀、医用磁共振成像设备、钴医用磁共振成像设备、钴医用磁共振成像设备、钴医用磁共振成像设备、钴60606060治疗机、正电子发射断层扫治疗机、正电子发射断层扫治疗机、正电子发射断层扫治疗机、正电子发射断层扫描装置、植入器材、植入式描装置、植入器材、植入式描装置、植入器材、植入式描装置、植入器材、植入式人工器官、血管支架、血管人工器官、血管支架、血管人工器官、血管支架、血
10、管人工器官、血管支架、血管内导管、一次性使用输液器、内导管、一次性使用输液器、内导管、一次性使用输液器、内导管、一次性使用输液器、输血器输血器输血器输血器11医疗器械临床试验吴海云第二、三类医疗器械第二、三类医疗器械l第二类、第三类医疗器械注册申报材料第二类、第三类医疗器械注册申报材料应包括应包括两家两家以上临床试验基地的临床试以上临床试验基地的临床试验材料验材料l临床试验材料包括临床试验材料包括临床试验报告、临床临床试验报告、临床试验方案、临床试验合同试验方案、临床试验合同12医疗器械临床试验吴海云临床试验相关概念临床试验相关概念13医疗器械临床试验吴海云临床试验方案监查CRF统计分析统计分
11、析统计与临床报告统计与临床报告SFDA/CDESFDA/CDE批准与上市批准与上市计划和安排数据管理数据管理临床试验过程14医疗器械临床试验吴海云什么是什么是“临床试验临床试验”？l有计划的人类实验有计划的人类实验l为了对治疗或干预的效果及安全性进行评估而设为了对治疗或干预的效果及安全性进行评估而设计计l比较采用新疗法和对照疗法的病人组的结局比较采用新疗法和对照疗法的病人组的结局l各个组中病人的纳入、治疗及随访均在相同时间各个组中病人的纳入、治疗及随访均在相同时间段内进行段内进行l一般包括一般包括新药临床试验、医疗器械临床试验和实新药临床试验、医疗器械临床试验和实际临床试验际临床试验15医疗器
12、械临床试验吴海云临床试验的目的临床试验的目的l新药，对于疾病的其它治疗方法新药，对于疾病的其它治疗方法l新医疗新医疗/ /保健技术保健技术l新预防方法新预防方法l新的筛查和诊断程序新的筛查和诊断程序l提供保健的新方法提供保健的新方法l新保健政策新保健政策16医疗器械临床试验吴海云l问题是什么？问题是什么？l目标人群是谁？目标人群是谁？l干预手段是什么？干预手段是什么？l干预手段的效果如何评估？干预手段的效果如何评估？基本临床试验设计基本临床试验设计17医疗器械临床试验吴海云基本临床试验设计基本临床试验设计18医疗器械临床试验吴海云随机分配随机分配l将病人分配入治疗组的方法将病人分配入治疗组的方
13、法l避免调查者或病人部分的偏倚避免调查者或病人部分的偏倚l倾向于建立相似的对照组倾向于建立相似的对照组19医疗器械临床试验吴海云受试者数据采集受试者数据采集l基线特征基线特征l治疗治疗计划分配的治疗计划分配的治疗实际接受的治疗实际接受的治疗l结果结果益处和副作用益处和副作用20医疗器械临床试验吴海云主要结局的选择主要结局的选择l“主观主观”测量对测量对“客观客观”测量测量l诊断的容易度与准确性诊断的容易度与准确性l结局的测量方法与分配的治疗无关结局的测量方法与分配的治疗无关l临床意义临床意义21医疗器械临床试验吴海云盲法盲法l设盲（Blinding/Masking）：临床试验中使一方或多方不知
14、道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。l22医疗器械临床试验吴海云设盲的理由偏倚的避免：l医生的偏倚l病人的偏倚l评定者的偏倚23医疗器械临床试验吴海云临床试验中设盲的必要性医生方面：l知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：l评定的偏性（对新疗法的倾向）；l检查病人的频度；l辅助治疗的应用；l护士的关心程度；l暗示的程度对病人病情的影响。24医疗器械临床试验吴海云临床试验中双盲的必要性病人方面：l心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。25医疗器械临床试验吴海云双盲试验l研
15、究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。l一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。l其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。26医疗器械临床试验吴海云双盲试验的困难l由于伦理问题不能进行双盲：l链霉素治疗肺结核。不能对对照进l行许多次注射。l不可行：l手术与保守疗法的比较。手术组可以l用安慰剂，对照组不能开一刀。l肿瘤化疗需要经常调节剂量。27医疗器械临床试验吴海云盲法举例盲法举例l药物药物A A与药物与药物B B比较比较l新药与安慰剂比较新药与安慰剂比较l测量结局的人员不知道治疗方法测量结局的人员不知道治疗方法28医疗器械临床试验吴海云开放试验开
16、放试验不设盲的试验，所有的人（受试者、研究者、监查员、数据管理人员和统计分析人员）都知道病人采用的是何种处理。本设计中最好研究者与评价疗效和安全性的医务人员不是同一人，使得参与评价的人员在评判过程中始终处于盲态，将偏倚尽可能缩小，以达到科学和可靠。29医疗器械临床试验吴海云临床研究病例数的估计临床研究病例数的估计2002年年12月月SFDA发布的药品注册管理办法规发布的药品注册管理办法规定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，定：药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。病
17、例数要求。最小病例数要求：最小病例数要求：lI期临床试验期临床试验：20至至30例。例。lII期临床试验期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验例。需进行盲法随机对照试验100对（即试验药与对照药各对（即试验药与对照药各100例）。例）。lIII期临床试验期临床试验：300例。可试验组与对照组各例。可试验组与对照组各100例例（100对），另对），另200例试验药进行开放试验。例试验药进行开放试验。lIV期临床试验期临床试验：2000例，开放试验。例，开放试验。30医疗器械临床试验吴海云临床研究病例数的的估计临床研究病例数的的估计2.根据试验需要，按统计学要求，估计试根据试验需要，按统计学
18、要求，估计试验例数：验例数：P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2n=n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效试验药预期优于标准药时的有效率率 =一类误差（常定为一类误差（常定为0.05） =二类误差（常定为二类误差（常定为0.10,1- =0.90）P1(100-P1)+P2(100-P2)f( ， )(P2-P1)2n=31医疗器械临床试验吴海云临床研究病例数的估算举例临床研究病例数的估算举例P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f( ， )病例数病例数n=假
19、设：假设：P190，P295， 0.05， 0.109010955(95-90)210.5578则则n=32医疗器械临床试验吴海云研究设计：简单，无交叉研究设计：简单，无交叉33医疗器械临床试验吴海云研究设计：交叉研究设计：交叉34医疗器械临床试验吴海云研究设计：研究设计：析因研究析因研究无治疗无治疗治疗治疗A治疗治疗B B治疗治疗A A和治疗和治疗B B治疗方法治疗方法A A接受接受未接受未接受治治疗疗方方法法B B接接受受未未接接受受35医疗器械临床试验吴海云一些更深入的问题和讨论一些更深入的问题和讨论l不依从性不依从性l在随访中丢失在随访中丢失l结果的真实性结果的真实性l伦理学问题伦理学
20、问题36医疗器械临床试验吴海云不依从性不依从性37医疗器械临床试验吴海云在随访中丢失在随访中丢失38医疗器械临床试验吴海云结果的真实性结果的真实性l内部真实性内部真实性结论被研究设计所支持结论被研究设计所支持l外部真实性外部真实性对于研究人群可代表的人群具有可概括对于研究人群可代表的人群具有可概括性（性（generalizablegeneralizable）39医疗器械临床试验吴海云伦理学问题伦理学问题l随机分配随机分配l知情同意知情同意l安慰剂的使用安慰剂的使用l数据监测数据监测l科学上正当的研究科学上正当的研究40医疗器械临床试验吴海云医疗器械医疗器械临床试验特点临床试验特点与药物试验比较
21、与药物试验比较与药物试验比较与药物试验比较41医疗器械临床试验吴海云生产企业区别生产企业区别 医疗器械产品种类、型号更多样化医疗器械产品种类、型号更多样化生产企业的数量及规模生产企业的数量及规模医疗器械生产技术变化迅速医疗器械生产技术变化迅速产品研发方面的区别产品研发方面的区别42医疗器械临床试验吴海云Patent ApprovalPatent ApprovalINDINDFDAFDAPatentPatentExpirationExpiration(17 yrs)(17 yrs)4.8 yrs4.8 yrs8-10 yrs8-10 yrsIdeaIdea6 yrs6 yrsChemical S
22、ynth.Chemical Synth.PharmacologyPharmacologyToxicologyToxicologyClinical Trials:Clinical Trials:Phase IPhase IPhase IIPhase IIPhase IIIPhase IIISupplemental reportingSupplemental reportingPhase IVPhase IVPostmarketingPostmarketingClinical educationClinical educationSource: Parexels Pharmaceutical R&
23、D Statistical Sourcebook 2001Slide courtesy of Mayo Clinical Trial Services药物研发药物研发Clinical Clinical Pre-clinicalPre-clinicalNDA 1.5 yrs43医疗器械临床试验吴海云DesignDesignPre-clinicalPre-clinicalClinical Clinical 12 - 2412 - 24mosmos3 - 93 - 9mosmos6 - 36 6 - 36 mosmosFDAFDAMarket ReleaseMarket ReleaseSource:
24、 AdvaMed, The Lewin Group Slide courtesy of Mayo Clinical Trial Services器械研发器械研发Feasibility studyPostmarket studiesPostmarket studiesSupplemental reportingSupplemental reportingClinical educationClinical educationMedicare reviewMedicare reviewPMA - 14 mosIDEIDEBench Testing & Bench Testing & GLP Stu
25、diesGLP StudiesHumanHumanStudiesStudies44医疗器械临床试验吴海云医疗器械试验设计特点医疗器械试验设计特点l只需单次（临床试用或临床验证），而药物分三只需单次（临床试用或临床验证），而药物分三期（期（PhaseI-III）l样本量较小（样本量较小（100svs1,000s)l期限较短期限较短(但可能仍需上市后研究但可能仍需上市后研究)lPlacebocontrolvs“sham”controll常难以做到随机化常难以做到随机化l常难以采用盲法常难以采用盲法l研究期间生产技术即可能改变研究期间生产技术即可能改变45医疗器械临床试验吴海云实施者实施者 (Spo
26、nsor )职责职责l选择医疗机构；选择医疗机构；l提供医疗器械临床试验须知；提供医疗器械临床试验须知；l共同设计、制定、签署试验方案及合同；共同设计、制定、签署试验方案及合同；l免费提供受试产品；免费提供受试产品；l培训临床试验人员进行；培训临床试验人员进行；l向医疗机构提供担保；向医疗机构提供担保；l报告发生的严重副作用；报告发生的严重副作用；l中止临床试验前，通知相关方并说明理由；中止临床试验前，通知相关方并说明理由；l受试产品对受试者造成损害时，按合同给予补偿。受试产品对受试者造成损害时，按合同给予补偿。46医疗器械临床试验吴海云困难之一：困难之一：选择试验人员选择试验人员l很少有使用
27、经很少有使用经验者验者l潜在用户潜在用户47医疗器械临床试验吴海云困难之二：困难之二：获得知情同意获得知情同意lTimingofinformedconsentcanbedifficultassubjectsoftenenrollonsamedayoftreatment;lIndicationsforuseofspecificdevicemaynotbeconfirmeduntilsometimeduringasurgicalprocedure;andlSubjectsmayrequirepre-medicationfortreatment48医疗器械临床试验吴海云困难之三：困难之三：器械实际使
28、用器械实际使用lInvestigatorskillwithequipmentvarieslInvestigatortrainingondeviceusemaybedifficultduetoinfluxofnewresidentsandfellowsandrapidchangesintechnology49医疗器械临床试验吴海云困难之四：对照组选择困难之四：对照组选择l同步对照同步对照标准对照：以目前公认或标准治疗作对照假处理（Sham)对照自身对照：处理前后比较ll历史对照历史对照l同步对照与历史对照结同步对照与历史对照结合合50医疗器械临床试验吴海云临床验证期限和样本量临床验证期限和样本量
29、产品类型产品类型最低验证期限最低验证期限最少病例数量最少病例数量最少试用产品最少试用产品数量数量有源植入物有源植入物半年半年3-203-20无源植入物无源植入物半年半年5-205-20放射诊断器械放射诊断器械3个月个月5012避孕器械避孕器械一年一年1，0001，000放射治疗器械放射治疗器械3个月个月301-2其他器械其他器械3个月个月302（年发布的医疗器械产品临床验证暂行规定）（年发布的医疗器械产品临床验证暂行规定）51医疗器械临床试验吴海云举例一：人工心脏瓣膜临床单位及人员资质临床单位及人员资质包括至少5个省市级，年心脏外科手术总量超过500例的临床试验基地医疗机构；试验单位分布宜包括
30、南北方地域，不应包括参与产品研制人员所在单位。临床试验负责人应当具有心脏外科专业经验，并与实施者在组织、实施和监查临床试验方面负有同样责任。52医疗器械临床试验吴海云总体设计中明确总体设计中明确l临床评价指标l失败可能性的判定指标l停止临床试验的界定标准53医疗器械临床试验吴海云试验对象试验对象l人工生物瓣膜：60岁;l人工机械瓣膜：2075岁，主动脉瓣位和二尖瓣位均应包括有35岁以下和60岁以上者2例;l术前心功能为II-III者;l二尖瓣位受试验者应包含有1/3以上术前有1年以上房颤者;l人工生物瓣膜对照产品组受试验对象与试验组相同；人工机械瓣产品对照组受试验对象平均年龄限定在40-50岁
31、之间。对照组二尖瓣位受试验者应包括有2例（不多于3例）术前合并有一年以上房颤者。54医疗器械临床试验吴海云适应症：适应症：l所有因瓣膜疾患需要施行人工心脏瓣膜置换且无植入禁忌者;l无必需药物应用的禁忌;l术前心脏功能处于II-III级;l预计术后生存期2年55医疗器械临床试验吴海云临床评价标准（机械瓣膜）临床评价标准（机械瓣膜）l心脏功能术前、术后的变化；心脏功能术前、术后的变化；lINR的范围，血栓栓塞和出血率；的范围，血栓栓塞和出血率；l术后感染性心内膜炎发生率。术后感染性心内膜炎发生率。l超声心动图：术后超声心动图：术后1w、3、6、9mo;手术前后心房、心室大小变化值手术前后心房、心室
32、大小变化值;左心室左心室EF和和FS变化值。变化值。植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜开口面积、跨瓣最植入人工瓣膜部位的最大前向流速、瓣膜开口面积、跨瓣最大压差和平均压差，返向血流基底部宽度和返向血流面积。大压差和平均压差，返向血流基底部宽度和返向血流面积。手术前后室间隔、左室后壁厚度变化值。手术前后室间隔、左室后壁厚度变化值。l心胸比例术前后变化（心胸比例术前后变化（X线，检测频率同上），线，检测频率同上），l血液血液LDH术后变化情况（检测频率同上）术后变化情况（检测频率同上）l强磁场条件下的安全性应用结果（瓣体位移、瓣叶活动度）。强磁场条件下的安全性应用结果（瓣体位移、瓣叶活动度）。5
33、6医疗器械临床试验吴海云对照组瓣膜对照组瓣膜l已在国家食品药品监督管理局注册，l在国内市场年应用量超过500只以上l对照组的临床指标由非试验单位但与试验单位有同样资质的第三方提供。57医疗器械临床试验吴海云样本量样本量l单独的主动脉瓣膜或二尖瓣瓣膜至少分别达到150例；l每个机构用于植入的一种类型人工心脏瓣膜数量应不少于20个；l风湿性瓣膜病变以外者至少应占1/358医疗器械临床试验吴海云举例二：人工关节产品受试对象选择受试对象选择：l适应症：因终末期关节疾患需要施行人工关节置换且无植入禁忌者；无因植入人工关节而导致过敏者；预计术后生存期高于二年以上。l年龄：5075岁；l无手术禁忌症者；59
34、医疗器械临床试验吴海云临床评价标准临床评价标准l患者主观感受评价：患者全身健康状况：SF-36评分或SF-12；患者髋膝功能状况（WOMAC评分）；l医生体格检查评价：髋关节功能评分：Harris评分。膝关节功能评分：HSS或KSS评分。l放射影像学检查评价：60医疗器械临床试验吴海云举例三：冠脉药物洗脱支架基本原则和目的基本原则和目的l基本原则：符合相关法律、法规；先行实验室研究和动物l试验目的安全性：死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件（MACE）；有效性：靶病变血运重建（TLR）和靶血管血运重建（TVR）61医疗器械临床试验吴海云总体设计总体设计l前瞻性l至少两个中心完成l随
35、机平行对照试验l对照组采用已经批准上市的同种或同类产品l试验应该以某一有效性指标（主要观察终点事件）计算统计例数l如果没有相同适应症或禁忌症、相同规格型号的产品对照试验，对照组可以采用最接近受试产品治疗方法作对比。62医疗器械临床试验吴海云主要评价标准主要评价标准l依据产品申报上市的理由，即它的临床意义而定Cypher支架申报的理由是与金属裸支架相比，它能降低术后支架再狭窄，临床意义是减少患者再次血运重建的比率。所以，Cypher支架获得上市批准的第一评价标准是患者再次血运重建的比率。作为安全性指标的MACE发生率和并发症至少要和金属裸支架一样，否则，它会作为否决项。l建议以靶血管失败率（TV
36、F）这一复合观察指标作为上市前临床试验的主要研究终点l不建议采用晚期管腔丢失作为主要研究终点。63医疗器械临床试验吴海云试验持续时间试验持续时间l随访周期一般应在5年以上l注册申报时至少要有9个月以上的临床影像学观察数据和1年以上的临床随访数据l在产品获准上市后，继续完成全部临床试验。64医疗器械临床试验吴海云举例四：体外诊断试剂临床研究单位及人员的要求临床研究单位及人员的要求l临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以临床研究单位应为从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在及流行病学调查等活动的法人单位。而且进行研究的产品应该在其
37、所从事的专业范围以内。其所从事的专业范围以内。l必须具有相应专业的技术人员、与研究试剂相适应的仪器设必须具有相应专业的技术人员、与研究试剂相适应的仪器设备，并能够确保该项研究的实施。备，并能够确保该项研究的实施。l一般应在两家以上省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目一般应在两家以上省级医疗卫生单位完成，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。所、戒毒中心等单位开展临床研究。l根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行根据产品特点及其临床使用目的，综合不同地区人种、流行
38、病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位。l考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专考虑吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员业人员65医疗器械临床试验吴海云新诊断试剂产品新诊断试剂产品l与金标准进行盲法同步比较；l对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等的诊断试剂产品还必须对研究对象进行跟踪研究；l在研究开始时，研究者应明确研究对象的入选标准、随访标准和随访时间；l金标准是指目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法；l研究对象应包括病例组和对照组；l同步盲法测试66医疗器械临床试验吴海云“已有同品种批准上市已有同品种批
39、准上市”产品的临床研究产品的临床研究l以临床研究的产品与已批准上市产品进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效；l选择目前临床普遍认为质量较好的产品作对比剂l研究对象的选择原则同前l与对比试验研究中测定结果不符的样本应采用金标准或其他方法再次进行确认试验67医疗器械临床试验吴海云l样本量：一般要求样本量：一般要求l第三类产品：1000例。l第二类产品：200例。l第一类产品：一般情况下不需进行临床研究。68医疗器械临床试验吴海云样本量：特殊要求样本量：特殊要求l血源筛查的项目血源筛查的项目10，000例。例。l采用体外核酸扩增（采用体外核酸扩增（PCR）方法、用于）方法、用于病原体检测的诊断
40、试剂病原体检测的诊断试剂500例。例。l与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的诊断试剂品检测相关的诊断试剂500例。例。l放射性核素标记的体外诊断试剂放射性核素标记的体外诊断试剂500例。例。l新诊断试剂产品样本量要求同第三类产新诊断试剂产品样本量要求同第三类产品。品。69医疗器械临床试验吴海云思考一：临床试验产品范围l美欧洲约10%左右为高风险产品管理l美国二类产品只需提供相关对照资料并通过上市前通知审查，企业说明新的医疗器械实际上等同于其他已经上市的器械l中国划入三类的产品约40%70医疗器械临床试验吴海云思考二：临床试验基地缺乏71医疗器械临床试
41、验吴海云临床试验的豁免临床试验的豁免申请豁免临床验证一般应同时符合以下四个条件：申请豁免临床验证一般应同时符合以下四个条件：l1非植入性医疗器械；非植入性医疗器械；l2不是应用超声或微波、激光不是应用超声或微波、激光X线、伽玛线，以线、伽玛线，以及其他放射性粒子作治疗源的治疗设备；及其他放射性粒子作治疗源的治疗设备；l3注册产品和市售已证明安全有效的产品在结构注册产品和市售已证明安全有效的产品在结构原理、主要功能及指标、使用操作规程等方面相同或原理、主要功能及指标、使用操作规程等方面相同或相似；相似；l4产品一旦发生故障，不会造成使用者或操作者产品一旦发生故障，不会造成使用者或操作者死伤等重大
42、伤害事故。死伤等重大伤害事故。（年发布的医疗器械产品临床验证暂行规定）（年发布的医疗器械产品临床验证暂行规定）72医疗器械临床试验吴海云医疗器械注册临床试验报告分项规定医疗器械注册临床试验报告分项规定临床报告提供方式临床报告提供方式 l包括三类和二类器械l提供在中国境内进行临床的批准文件、临床试验方案及临床试验报告；l提供原产国政府批准该产品注册上市时的临床报告，经中国政府组织专家组认可l提供原产国政府批准该产品注册上市时的临床报告l本企业同类产品注册上市时的临床报告l境内产品提供相应规定的临床报告73医疗器械临床试验吴海云同类产品临床试验资料同类产品临床试验资料l本企业或其他企业已上市的同类
43、产品临床试验报告或相关临床文献资料，并与同类产品进行对比说明（包括基本原理、主要技术性能指标、预期用途等内容）。l临床文献资料是指“省级以上核心医学刊物公开发表的能够充分说明产品预期临床使用效果的学术论文、专著以及文献综述”。境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）200574医疗器械临床试验吴海云临床试验设计方案的撰写临床试验设计方案的撰写75医疗器械临床试验吴海云临床试验方案l详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明l遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规l符
44、合专业与统计学理论l符合伦理道德76医疗器械临床试验吴海云三要素l实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应受试对象实验效应处理因素77医疗器械临床试验吴海云临床试验方案临床试验方案l由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定l编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。l必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期lGCP规定了临床试验方案应包括的内容78医疗器械临床试验吴海云临床试验研究方案的内容 （I）1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.试验的总体设计6.受试者的入选标准、排除标
45、准、退出试验的标准79医疗器械临床试验吴海云临床试验研究方案的内容 （II）7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.临床试验疗效评价10.临床试验安全性评价11.统计分析12.质量控制和保证80医疗器械临床试验吴海云临床试验研究方案的内容 （III）13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献81医疗器械临床试验吴海云1. 首页l题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干
46、粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究-一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验方案号、版本号、日期lPI（研究单位）、申办者、CRO82医疗器械临床试验吴海云2.方案摘要l题目l试验分期l研究目的l研究对象、样本数、中心数l研究设计l试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组l疗程83医疗器械临床试验吴海云3.背景l试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点l该药物的作用机理、已有的临床研究结果l可能的副作用和疗效84医疗器械临床试验吴海云4.试验目的l试验目的决定了：l试验设计l数据收集l分析方法l结论、解释l所以必需十分明确85医疗器械临床试验吴海云4
47、.试验目的l目的：评价、估计、比较.l试验用药的名称、剂量、方法、给药途径l疾病名称l病人类型：病情、分型l总体目标：安全性、有效性l如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效性和安全性lToevaluatethesafety,tolerabilityandPKpro*10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteers86医疗器械临床试验吴海云5.试验设计l随机、
48、对照、盲法l研究期间：洗脱期、安慰剂导入期、治疗期l样本量、中心数87医疗器械临床试验吴海云6. 研究对象的选择（受试对象的确定） l诊断正确：诊断方法、诊断标准l病情、病理类型等要有明确的规定1.纳入标准2.排除标准3.退出试验的标准88医疗器械临床试验吴海云6.1 纳入标准l年龄、性别l诊断l分型、严重程度l知情同意89医疗器械临床试验吴海云病例入选标准（例）l年龄1865岁；l确诊为类风湿性关节炎；l入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；l无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；l病人已签署知情同意书；90医疗器械临床试验吴海云6.2
49、排除标准l疾病类型、严重程度、诊断l严重心、肝、肾疾病患者l妊娠或哺乳病人l严重的合并症、并发症l试验药物禁忌症、过敏l最近3个月参加过其他临床试验l不具有法律能力或法律能力受到限制l研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况91医疗器械临床试验吴海云排除标准（例）l患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；l患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；l患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者l对本品过敏或不耐受者l妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；l最近3个月参加过其他临床试验l任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；l研究者判断依从性不好，不能严
50、格执行方案92医疗器械临床试验吴海云病例报告表病例报告表93医疗器械临床试验吴海云定义定义一种记录试验方案中对受试者要求的一种记录试验方案中对受试者要求的所有信息所有信息,并向申办者报告的文件。其文并向申办者报告的文件。其文件形式可以是印刷的、可视或者是电子件形式可以是印刷的、可视或者是电子版的版的ICH:GuidelineforGoodClinicalPractice94医疗器械临床试验吴海云设计原则设计原则l围绕研究方案设计围绕研究方案设计l表达清晰、明了表达清晰、明了l便于数据录入和统计分析便于数据录入和统计分析95医疗器械临床试验吴海云内容l封面封面l填表注意事项填表注意事项l临床试验
51、流程临床试验流程l纳入纳入/排除标准排除标准l受试对象人口学特征受试对象人口学特征l受试对象临床信息受试对象临床信息l病史信息病史信息l不良事件不良事件l中止试验情况中止试验情况l合并治疗情况合并治疗情况l试验结束时记录页试验结束时记录页l实验检查报告粘贴页实验检查报告粘贴页l临床试验单位填写页临床试验单位填写页l质控人员签名质控人员签名l监查员签名监查员签名l填表人签名填表人签名96医疗器械临床试验吴海云条目设计l数值变量数值变量l分类变量分类变量l日期变量日期变量l文本变量：尽量减少文本变量：尽量减少97医疗器械临床试验吴海云临床试验设计临床试验设计98医疗器械临床试验吴海云实验设计的基本
52、要素实验设计的基本要素l处理因素尽可能控制非处理因素（混杂因素）l实验对象确保其同质性（纳入和排除标准）l实验效应实验指标客观性、有效性及准确性99医疗器械临床试验吴海云实验设计的基本原则实验设计的基本原则l对照原则：对等、同步、专设空白对照、实验对照、安慰剂对照、标准对照等空白对照、实验对照、安慰剂对照、标准对照等l随机原则：抽样、分组及实施过程中均保证随机化l重复原则：足够的样本量实验可靠性100医疗器械临床试验吴海云实验设计的基本内容实验设计的基本内容l建立假说l确定实验类型单因素实验单因素实验多因素实验多因素实验临床试验临床试验观察性研究观察性研究病因学研究病因学研究l确定研究对象的范
53、围和数量l控制偏倚101医疗器械临床试验吴海云临床试验设计临床试验设计是以是以病人病人为研究对象，比较为研究对象，比较干预与对干预与对照照所显示的效果及其临床价值的一种所显示的效果及其临床价值的一种前瞻前瞻性研究性研究。三点三点102医疗器械临床试验吴海云临床试验设计的意义临床试验设计的意义CAST试验试验激素替代治疗激素替代治疗SARS治疗治疗103医疗器械临床试验吴海云临床试验设计的特点：复杂性临床试验设计的特点：复杂性l研究对象是人研究对象是人l人的个体差异人的个体差异l人数受限人数受限l研究对象退出、失研究对象退出、失访访l试验时间的同步性试验时间的同步性l控制因素的完整性控制因素的完
54、整性l标准化的难度标准化的难度l衣食住行衣食住行104医疗器械临床试验吴海云临床试验设计的特点：步骤临床试验设计的特点：步骤l病例选择病例选择l设立正确的对照设立正确的对照l疗法选择疗法选择l防止试验的偏性防止试验的偏性l效果评价效果评价105医疗器械临床试验吴海云病例选择举例一：肾脏交感神经消融治疗高血压lPatientswereeligibleifthey：hadanoffice-basedsystolicbloodpressureof160mmHgormore,despitebeingtreatedwithatleastthreeantihypertensivedrugs(includi
55、ngonediuretic),orconfirmedintolerancetomedications;werenotpregnant;wereagedatleast18years;didnothaveanyknownsecondarycauseofhypertension;andhadaglomerularfiltrationrateof45mL/min/173mormore.lPatientswithtype1diabetes,haemodynamicallysignificantvalvulardisease,implantedpacemakersorimplantablecardiove
56、rterdefibrillators,oronatreatmentthatincludedclonidine,moxonidine,rilmenidine,orwarfarin,wereexcluded.Patientswithrenovascularabnormalities(includingsevererenalarterystenosis,previousrenalstentingorangioplasty,orknowndualrenalarteries)werealsoexcludedfromintervention.Lancet2009;373:127581106医疗器械临床试验
57、吴海云病例选择举例二：无创通气治疗急性肺水肿107医疗器械临床试验吴海云病例选择举例四：二种手术治疗坐骨神经痛108医疗器械临床试验吴海云临床试验设计的特点：效果评价临床试验设计的特点：效果评价l疗效指标的拟定疗效指标的拟定l指标的分析指标的分析远期指标、近期指标远期指标、近期指标单一指标、复合指标单一指标、复合指标主观指标、客观指标主观指标、客观指标计量指标、计数指标计量指标、计数指标109医疗器械临床试验吴海云临床试验设计的特点：统计方法临床试验设计的特点：统计方法l计量资料（正态分布）：计量资料（正态分布）：t检验，方差分析检验，方差分析l计数资料：计数资料：X2检验检验l等级资料：秩和
58、检验，等级资料：秩和检验，Ridit分析分析l两组变量资料：直线相关回归分析两组变量资料：直线相关回归分析110医疗器械临床试验吴海云临床试验设计的特点：统计分析计划临床试验设计的特点：统计分析计划l数据集定义：数据集定义：全分析集全分析集符合方案集符合方案集安全性评价集安全性评价集l缺失数据的处理缺失数据的处理l统计方法统计方法l统计模型的选择统计模型的选择111医疗器械临床试验吴海云临床实验设计基本内容临床实验设计基本内容l建立研究假设建立研究假设l明确研究范围明确研究范围l确立处理因素确立处理因素l明确观察指标明确观察指标l控制偏倚误差控制偏倚误差112医疗器械临床试验吴海云临床实验设计
59、基本内容：临床实验设计基本内容：建立研究假设建立研究假设l主要问题主要问题本次研究的研究假设本次研究的研究假设l辅助问题辅助问题进一步说明和完善本次研究的研究假进一步说明和完善本次研究的研究假设设113医疗器械临床试验吴海云临床实验设计基本内容：临床实验设计基本内容：明确研究范围明确研究范围l三要素：三要素：处理因素、试验效应、受试对象处理因素、试验效应、受试对象l三大注意三大注意灵敏度、禁忌人群、书面条文灵敏度、禁忌人群、书面条文114医疗器械临床试验吴海云临床实验设计基本内容：临床实验设计基本内容：确立处理因素确立处理因素l分清处理因素和非处理因素分清处理因素和非处理因素l处理因素要标准化
60、处理因素要标准化115医疗器械临床试验吴海云临床实验设计基本内容：临床实验设计基本内容：明确观察指标明确观察指标l选用选用客观性客观性强的指标强的指标l选用灵敏度（选用灵敏度（敏感性敏感性）高的指标）高的指标l选用选用精确性精确性强的指标强的指标116医疗器械临床试验吴海云临床实验设计基本内容临床实验设计基本内容明确观察指标明确观察指标l选用选用客观性客观性强的指标强的指标l选用灵敏度（选用灵敏度（敏感性敏感性）高的指标）高的指标l选用选用精确性精确性强的指标强的指标117医疗器械临床试验吴海云临床实验设计基本内容临床实验设计基本内容控制偏倚和误差控制偏倚和误差偏倚偏倚误差误差118医疗器械临
61、床试验吴海云完全随机分组设计l如果将受试对象完全随机地分配到每一个组中,各组分别接受不同的处理。这样的设计分组称为完全随机分组设计。l例 20个动物试验，分别采用2种不同的降脂药，比较其效果119医疗器械临床试验吴海云配对设计将实验对象按特征配对，再将每对中的两个实验对象随机分配到实验组和对照组。属于同一实验单位分别接受两种不同的处理举例：荧光法检测食品沙门菌120医疗器械临床试验吴海云配对设计配对设计l配对设计是配对设计是将受试对象按某种相近的特征或条件配成对子，从而减少误差，提高效率。l配对设计配对设计可分为两种：l同源配对l非同源配对121医疗器械临床试验吴海云随机区组设计l随机区组设计
62、随机区组设计(randomizedblockdesign)总体同质性差，部分同质性好，总体同质性差，部分同质性好，区组控制，区组内随机区组控制，区组内随机是配对设计的扩展是配对设计的扩展同质性较好时，可以同时考虑两个同质性较好时，可以同时考虑两个因素的分析因素的分析(不考虑交互作用不考虑交互作用)。122医疗器械临床试验吴海云将人的血滤液放置不同时间，测定其血糖浓度。放置时间分4种(0,45,90,135分钟)，取八个健康人的血液，各分成4份，按配伍组设计，结果见下表。受试者编号放置时间放置时间合计合计0459013519595898336229594888436131061059790398
63、498979590380510298978838561121121019441971051039788393895929080357合计合计808796754697 3055平均平均10199.594.387.1标准差标准差6.326.74.684.52 123医疗器械临床试验吴海云交叉设计简介*l交叉设计是一种自身对照的实验设计方法，可减少实验对象，控制个体差异。l常用的是2X2交叉设计。将试验时间划分为前后两个阶段，同一实验对象前后分别采用不同的处理，不同组别的实验对象处理顺序不同。l注间前后两阶段间有洗脱期。124医疗器械临床试验吴海云交叉试验交叉试验试验试验对象对象甲组：甲组：方案方案
64、A乙组：乙组：方案方案B有效有效无效无效有效有效洗脱期甲组：方案B有效无效乙组：方案A无效无效无效有效125医疗器械临床试验吴海云交叉试验要求交叉试验要求l进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同第一阶段时相同l应避免延滞效应应避免延滞效应126医疗器械临床试验吴海云交叉试验优点交叉试验优点: :l每个受试者都接受了多种处理，节省了样本量每个受试者都接受了多种处理，节省了样本量l有组间对照和自身前后对照，降低了两组的变异度，有组间对照和自身前后对照，降低了两组的变异度，提高了评价疗效的效率，消除了个体差异提高了评价疗效的效率，消除了个体差异
65、l医德问题较少医德问题较少交叉试验缺点交叉试验缺点: :l只适用于病情相对稳定的慢性病只适用于病情相对稳定的慢性病l每个阶段的处理时间不能过长每个阶段的处理时间不能过长l第二阶段的情况较难与第一阶段一样第二阶段的情况较难与第一阶段一样127医疗器械临床试验吴海云序贯试验（序贯试验（sequential trial）在试验前不规定样本量，患者依就医先后次在试验前不规定样本量，患者依就医先后次序随机被分配到试验组或对照组，每试验一序随机被分配到试验组或对照组，每试验一个或一对受试者后，直至出现规定的结果便个或一对受试者后，直至出现规定的结果便及时进行分析，一旦在统计学上出现显著性及时进行分析，一旦
66、在统计学上出现显著性差异时，便可终止试验，做出结论。差异时，便可终止试验，做出结论。128医疗器械临床试验吴海云序贯试验的条件序贯试验的条件l能较快获得结果的试验：要求获得一个试验结能较快获得结果的试验：要求获得一个试验结果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔果所需的时间小于后一个病例加入试验所间隔的时间的时间l仅以单一指标作为结论依据的试验仅以单一指标作为结论依据的试验l根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的根据逐一试验的结果，可对样本量做出增减的试验试验129医疗器械临床试验吴海云序贯试验优缺点序贯试验优缺点l优点：优点：及时分析结果，对患者有利，无效即停及时分析结果，对患者有利，无效即停止试验，有效及时推广使用。节省样本量，计止试验，有效及时推广使用。节省样本量，计算简便算简便l缺点：缺点：仅适用于疗效出现较快，判断指标单一仅适用于疗效出现较快，判断指标单一的措施的措施130医疗器械临床试验吴海云谢谢！谢谢！欢迎交流：电话：Email:131医疗器械临床试验吴海云
