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1、抗菌药物的抗菌药物的PK/PDPK/PD理论理论及其临床应用及其临床应用药代动力学药代动力学(Pharmacokinetics,PK)研研究究抗抗菌菌药药的的吸吸收收、分分布布和和清清除除，这这三三个个方方面面结结合合在在一一起起决决定定着着药药物物在在血血清清、体体液液和和组组织织中中浓浓度度的的时时间间过过程程，这这一一过过程程与与药药物物的的剂剂量量有有一一定定的关系。的关系。药代动力学参数 生物利用度(F)峰浓度(Cmax)达峰时间(Tmax 或Tpeak)表观分布容积(Vd)半衰期(T12)清除率(CL)消除速率常数(Ke)血药浓度时间曲线下面积(AUC)（ （g/mL） ）Cmax
2、CmaxAUCAUCT 1/2Tmax药效动力学药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研研究究药药物物的的作作用用机机制制以以及及药药物物浓浓度度与与药药物物效果、药物毒性的关系。效果、药物毒性的关系。对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法，为此必须将药代动力学和药效动力学两者结合起来。 药动学药动学/药效学相关性模式图药效学相关性模式图血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）时间时间（h）抗菌
3、药药效动力学-药敏试验最小抑菌浓度(MIC) 是是抗抗菌菌药药物物对对病病原原菌菌抗抗菌菌活活性性的的主主要要定定量量参参数数，是是指指引引起起细细菌菌肉肉眼眼观观察察下下未未见见生生长长的的药药物物最低浓度。最低浓度。最小杀菌浓度(MBC) 是是能能使使活活细细菌菌数数量量减减少少到到起起始始数数量量的的0.1%0.1%的的药药物物最最低低浓浓度度，该该指指标标亦亦常常作作为为描描述述药药物物抗抗菌菌活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。活性的主要定量指标。需要进行菌落计数。药物敏感试验方法药物敏感试验方法纸片琼脂扩散法纸片琼脂扩散法 经济经济 有统一的标准有统一的标准 常规使用常规使用药物
4、敏感试验方法药物敏感试验方法E-test法法 价格昂贵价格昂贵药物敏感试验方法药物敏感试验方法稀释法：稀释法： 肉汤稀释法肉汤稀释法 缺点：操作复杂缺点：操作复杂 微量稀释法微量稀释法 琼脂稀释法琼脂稀释法 自动化仪器法自动化仪器法MIC、MBC参数的不足 MIC和MBC反映的是抗菌药的抗菌活性或抗菌潜能，只表明抗菌药物在某一浓度点的活性，不能体现抗菌药物杀菌的动态过程以及不同浓度抗菌药物的抗菌过程。例例如如MBCMBC不不能能提提供供抗抗菌菌药药的的杀杀菌菌速速度度，不不能能预预言言增增加药物浓度是否可以提高杀菌速度加药物浓度是否可以提高杀菌速度MICMIC也也不不能能反反映映细细菌菌在在接
5、接触触抗抗菌菌药药物物后后，被被抑抑制制的的状态能持续多少时间。状态能持续多少时间。将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，将受试菌与一定浓度的抗菌药物一起孵育，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，不同时间点进行菌落计数，以时间为横坐标，以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。以菌落对数为纵坐标，所绘制的曲线。通常可用通常可用1/4,1/2,1，2，4倍倍MIC浓度来绘制浓度来绘制多条杀菌曲线。多条杀菌曲线。药效学药效学-杀菌曲线杀菌曲线药效学药效学- -杀菌曲线杀菌曲线妥布霉素环丙沙星替卡西林在药物浓度低于MIC时，杀菌曲线斜率为正值，随着浓度增加斜率逐渐减小。当浓度接近MIC时，有的曲线为负值
6、，有的近似平行。为负值表明具有杀菌效应。随着浓度的增加，曲线斜率也有所增加，但当浓度达到一定程度后，有的曲线斜率随之增加，有的不再增加。杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应与浓度密切相关的为：浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性杀菌效应不依赖于浓度为：非浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物30125For G+For G-药效动力学-抗生素后效应是是指指细细菌菌暴暴露露于于抗抗菌菌药药后后，在在洗洗去去抗抗菌菌药药的的情情况况下下，数数量量增增加加十十倍倍(1log(1log1010单单位位) )所所需需的的时时间间( (与与对对照照组组的的差差) )。PAEPA
7、E的的大大小小反反映映抗抗生生素素作作用用后后细细菌菌再再生生长长延延迟迟相相的的长长短短，亦亦反反映映抗抗菌菌药药作作用用于于细细菌菌 后后 的的 持持 续续 抑抑 制制 作作 用用 ， 故故 而而 又又 称称 持持 续续 效效 应应 (Persistent (Persistent effects)effects)。对于对于G G球菌，所有抗生素都有球菌，所有抗生素都有PAEPAE；对于对于G G- -菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAEPAE短短PAEPAE或或无无PAEPAE见见于于-内内酰酰胺胺类类对对G G- -菌菌，例例外外的的是是
8、碳碳青青霉霉烯烯类类，有有1-21-2小时小时PAEPAE。两性霉素、氟胞嘧啶对真菌也有PAE，但三唑类抗真菌药物没有PAE。抗生素后效应PAEPAE在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：在体内是变化的，动物感染模型的研究发现：体体外外PAEPAE不不能能预预见见体体内内的的PAEPAE，多多数数情情况况下下，体体内内的的PAEPAE长长于于体体外外PAEPAE，在在白白细细胞胞存存在在时时，氨基甙类和喹诺酮类的氨基甙类和喹诺酮类的PAEPAE将更长；将更长；体体外外链链球球菌菌对对-内内酰酰胺胺的的PAEPAE延延长长，而而体体内内未见延长；未见延长；体体外外在在长长给给药药间间隔隔或或重
9、重复复给给药药后后氨氨基基甙甙类类的的PAEPAE降降低低或或消消失失，但但体体内内实实验验未未发发现现此此结结果果。抗菌药药效动力学参数亚抑菌浓度下的抗生素后效应(PA SME)是是指指细细菌菌暴暴露露于于高高浓浓度度(10(10MIC)MIC)抗抗菌菌药药后后，在在低低于于MICMIC的的药药物物浓浓度度下下，数数量量增增加加十十倍倍(1log(1log1010单单位位) )所所需需的的时时间间( (与与对对照照组组的的差差) )。PA PA SMESME的的意意义义与与PAEPAE相相似似，不不同同的的是是将将细细菌菌暴暴露露于于高高浓浓度度抗抗菌菌药药物物后后，继继续续置置于于低低药药
10、物物浓浓度度(MIC)(MICTMIC青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、大大环环内内酯酯类类、克克林林霉霉素素、恶恶唑唑烷烷酮酮类、氟胞嘧啶类、氟胞嘧啶时间依赖型时间依赖型（长（长PAEPAE）AUC24/MICAUC24/MIC链链阳阳霉霉素素、四四环环素素、万万古古霉霉素素、替替考考拉拉林林、氟康唑、阿齐霉素氟康唑、阿齐霉素浓度依赖型浓度依赖型AUC24/MIC or AUC24/MIC or CmaxCmax/MIC/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycindaptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素酮内酯、甲
11、硝唑、两性霉素B B抗菌药物的PK/PD分类时间依赖性：在药物浓度超过时间依赖性：在药物浓度超过MIC4-5MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加倍以上时杀菌活力不再增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加浓度依赖性：药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporins Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 4
12、0% for cephalosporins 内酰胺类药效学与合理给药内酰胺类药效学与合理给药时间依赖性药物时间依赖性药物TMIC与疗效与疗效020406080100020406080100Time above MIC (%)PenicillinsCephalosporinsMortality after 4 days of therapy (%) 内酰胺类内酰胺类TMIC%与中耳炎患者细菌学清除率关系与中耳炎患者细菌学清除率关系20406080100Time above MIC (% of dosing interval)020406080100Bacterial eradication (%
13、)0PSSPPISP-PRSPH. influenzaeCraig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996Dagan et al studies 内酰胺类内酰胺类TMIC%与鼻窦炎患者细菌学清除率关系与鼻窦炎患者细菌学清除率关系Craig & Andes, Pediatr Infect Dis J, 1996Gwaltney & Scheld studies20406080100Time above MIC (% of dosing interval)020406080100Bacterial eradication (%)0PSSPH. influenzae
14、内酰胺类与酶抑制剂复合制剂内酰胺类与酶抑制剂复合制剂复方制剂中酶抑制剂所维持的复方制剂中酶抑制剂所维持的TMICTMIC时间较短，时间较短，但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。但疗效确切，可能与抑酶后效应有关。氨基糖苷类氨基糖苷类浓度依赖性浓度依赖性主要主要PK/PDPK/PD参数：参数：CmaxCmax/MIC/MICCmaxCmax/MIC /MIC ：8-128-12，可获得，可获得90%90%以上临床有效率。以上临床有效率。每日一次给药提供了使血清峰浓度与每日一次给药提供了使血清峰浓度与MICMIC比值达到最比值达到最大的机会，从而获得最佳的杀菌效果和临床疗效。大的机会，从而获得最佳的杀
15、菌效果和临床疗效。亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得亚致死剂量的应用可对病原菌施加筛选压力，使得耐药突变株优势生长，耐药突变株优势生长， CmaxCmax/MIC/MIC在在1010：1 1以上可防以上可防止耐药菌的出现。止耐药菌的出现。 氨基糖苷类氨基糖苷类给药后细菌可发生适应性耐药，给药后细菌可发生适应性耐药，6-166-16小时耐小时耐药性最高。不应药性最高。不应1212小时给药一次。小时给药一次。氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞氨基糖苷类的毒性关键是药物进入耳肾细胞内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖内，产生细胞毒作用，耳肾细胞摄取氨基糖苷类是一个饱和过程。每日一次有
16、利于药物苷类是一个饱和过程。每日一次有利于药物从耳肾细胞内排除。从耳肾细胞内排除。喹诺酮类喹诺酮类浓度依赖性浓度依赖性PK/PD指标：指标： Cmax/MIC；AUC/MIC，环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究环丙沙星治疗院内肺炎（革兰阴性菌）研究发现：发现：AUC/MIC100，细菌产生耐药的机会，细菌产生耐药的机会30，才能获得疗效。，才能获得疗效。游离游离AUC:MICAUC:MICAdapted from Doern GV. CID. 2001: 33 (Supp 3): S187-92 and Ball P. The Quinolones Third Edition. Ed: A
17、cademic Press. 2000; 1-31.环丙沙星环丙沙星750 mg q12h750 mg q12h左氧氟沙星左氧氟沙星500 mg 500 mg qdqd加替沙星加替沙星400 mg 400 mg qdqd莫西沙星莫西沙星400 mg 400 mg qdqd(148(148(148(148 240)240)240)240)(80(80(80(80 133)133)133)133)(25(25(25(25 42)42)42)42)(20(20(20(20 35)35)35)35)0 05050505010010010010015015015015020020020020025025
18、0250250300300300300左氧氟沙星左氧氟沙星750 mg 750 mg qdqd(55(55(55(55 88)88)88)88)有效有效 AUC:MIC= 35AUC:MIC= 35预防耐药预防耐药 AUC:MIC= 100AUC:MIC= 1001001003535 氟喹诺酮对肺炎链球菌的AUIC莫西沙星的莫西沙星的AUICAUIC值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生值最高，抗肺炎链球菌活性较强，并预防耐药产生MSWMSW敏感菌株被抑制第一步突变菌株不被抑制耐药亚群选择性增殖用药后时间用药后时间血血清清或或组组织织药药物物浓浓度度MPCMPCMICMIC突变选择窗（突
19、变选择窗（MSWMSW）的概念）的概念lMSW是以是以MPC为上界，为上界，MIC为下界的浓度范围为下界的浓度范围MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小越窄，产生耐药菌株的可能性越小MPC临床应用如何避免细菌耐药对于氟喹诺酮药物，浓度处于对于氟喹诺酮药物，浓度处于MSWMSW的时间依次为左氧氟沙星的时间依次为左氧氟沙星 莫西沙星莫西沙星 小时抗生素血药浓度0 01 12 23 34 45 56 61 16 6121218182424MPC90 8ug /mlMIC901ug/ml7 78 8抗生素血药浓度MPC90 2ug /ml小时MIC900.125ug/mlWise R. Wise R.
20、ClinClin Drug Invest. 1999;17:365-387. Drug Invest. 1999;17:365-387. BlondeauBlondeau JM et al. JM et al. AntimicrobAntimicrob Agents Agents ChemotherChemother. . 2001;45:433-438. Hansen GT et al. 2001;45:433-438. Hansen GT et al. AntimicrobAntimicrob Agents Agents ChemotherChemother. 2003;47:440-44
21、1. 2003;47:440-441.左左氧氧氟氟沙沙星星：血血药药浓浓度度MSW的的时时间间为为0小小时时莫西沙星：血药浓度莫西沙星：血药浓度MSW的时间的时间18小时小时大环内酯类大环内酯类时间依赖性时间依赖性( (阿奇霉素除外），阿奇霉素阿奇霉素除外），阿奇霉素PAEPAE较长。较长。组织和细胞内浓度超过血浓度。组织和细胞内浓度超过血浓度。糖肽类糖肽类对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌对快速生长细菌有杀灭作用，对静止期细菌作用不明显。作用不明显。时间依赖性。最佳杀菌浓度为时间依赖性。最佳杀菌浓度为45MIC45MIC。临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持临床研究发现：持续给药和间歇给药尽管持续给药续给药TMICTMIC时间更长，但两种方案的疗效没时间更长，但两种方案的疗效没有差别。有差别。THANK YOU VERY MUCH!
