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1、结直肠癌结直肠癌肝转移肝转移结直肠癌肝转移分类结直肠癌肝转移分类同时性肝转移。 结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移。异时性肝转移。 结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。 肝转移灶手术的适应证肝转移灶手术的适应证结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。 根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。 患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。肝转移灶手术肝转移灶手术的禁忌症的禁忌症 结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；结直肠癌原发灶不能取得根
2、治性切除；出现不能切除的肝外转移出现不能切除的肝外转移；预计术后残余肝脏容积不够；预计术后残余肝脏容积不够；患者全身状况不能耐受手术患者全身状况不能耐受手术。结直肠癌肝转移可切除的定义结直肠癌肝转移可切除的定义n过去: 影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移n现在： 不同的中心,可切除标准不一样 手术的两个前提条件:手术的安全性: 手术后的残余肝脏30%（40%）手术的彻底性: 手术能达到R0的切除Nordlinger B. Annals of oncology,2009同时性切除同时性切除n n建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除：建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除： 肝转移灶
3、小、且多位于周边或局限于半肝，肝肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于切除量低于5050，肝门部淋巴结、腹腔或其他远，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除时可考虑应用。处转移均可手术切除时可考虑应用。分阶段切除分阶段切除n n先手术切除结直肠癌原发病灶，分阶段切除肝转移灶，时先手术切除结直肠癌原发病灶，分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后机选择在结直肠癌根治术后4 46 6周。周。 n n若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后发灶切除后3 3个月内进行。个月内进行。n n急诊手术不推荐原发结直
4、肠癌和肝脏转移病灶同步切除。急诊手术不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶同步切除。n n可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行分阶段切除肝转移灶分阶段切除肝转移灶。n n既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于转移灶能完全切除且肝切除量低于7070（无肝硬化者），（无肝硬化者），应当予以手术切除肝转移灶，可先行新辅助治疗。应当予以手术切除肝转移灶，可先行新辅助治疗。n n在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转在全身状况和肝脏条件允许的情
5、况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除移灶切除手术方式手术方式n n肝转移灶切除后至少保留肝转移灶切除后至少保留3 3根肝静脉中的根肝静脉中的1 1根且残根且残肝容积肝容积50%50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或（同步原发灶和肝转移灶切除）或30%30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。 n n转移灶的手术切缘一般应当有转移灶的手术切缘一般应当有1cm1cm正常肝组织，若正常肝组织，若转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，
6、但仍应当符合但仍应当符合R0R0原则。原则。 n n如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。硬化者，可行规则的半肝切除。 n n建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。推荐推荐n n结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿孔时推荐术前治疗，方案可选孔时推荐术前治疗，方案可选FOLFOXFOLFOX、FOLFIRIFOLFIRI或或CapeOXCa
7、peOX，可联合分子靶向药物治疗；一般建议可联合分子靶向药物治疗；一般建议2 23 3个月内完成。西妥个月内完成。西妥昔单抗推荐用于昔单抗推荐用于K-rasK-ras基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗6 6周以后。周以后。n n结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移过化疗的患者，或者发现肝转移1212个月前已完成化疗的患者，个月前已完成化疗的患者，可采用术前治疗（方法同上）；肝转移发现前可采用
8、术前治疗（方法同上）；肝转移发现前1212个月内接受个月内接受过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。 推荐推荐n n结直肠癌患者合并肝转移，潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗n n化疗方案推荐FOLFOX，或者FOLFIRI，或者CapeOx，liver metastasesNot resectableresectablechemotherapy85%15%+ other locations of metastaseschemotherapy50%50%Patients with
9、 metastatic colorectal cancer5y Survival: 5%5 y survival: 5%Metastatic colorectal cancer5 y survival: 20-40%新辅助化疗优势n n患者体内化疗药物的药敏试验患者体内化疗药物的药敏试验患者体内化疗药物的药敏试验患者体内化疗药物的药敏试验n n清除微小转移灶清除微小转移灶清除微小转移灶清除微小转移灶n n观察甄别出快速进展病例观察甄别出快速进展病例观察甄别出快速进展病例观察甄别出快速进展病例n n提高提高提高提高R0R0切除率？并减少切除的正常肝组织切除率？并减少切除的正常肝组织切除率？并减少
10、切除的正常肝组织切除率？并减少切除的正常肝组织n n延长生存期？延长生存期？延长生存期？延长生存期？Adjuvant, neoadjuvant, conversion Adjuvant, neoadjuvant, conversion therapy for CRC liver metastasestherapy for CRC liver metastasesResectableResectable-adjuvantadjuvant-neo-adjuvantneo-adjuvantUnresectableUnresectable-Conversion chemotherapyConversi
11、on chemotherapyEORTC phase III study 40983研究设计RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 cycles (3months)6 cycles(3 months)v364 例例潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移潜在可切除肝转移 (metachronous or (metachronous or synchronous)synchronous) ，4 4个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移个以上病灶，无肝外转移EORTC Study 40983mobiditymobidityH
12、epatic Hepatic failurefailureBiliary Biliary fistulafistulableedingbleedingmotalitymotalitychemochemo 24.5% 24.5% 6.4% 6.4%5.5%5.5%2.7%2.7% 0.9% 0.9%surgerysurgery 13.3% 13.3% 1.6% 1.6%1.6%1.6%2.3%2.3% 1.6% 1.6% CT S P3-y FPS % 42.4 33.2 0.025手术情况手术情况手术情况手术情况Peri-op CTPeri-op CT(N=182)(N=182) Surger
13、y Surgery(N=182)(N=182)OperatedOperated159 (87.4) 159 (87.4) 170 (93.4) 170 (93.4) Resected Resected 151 (83.0) 151 (83.0) 152 (83.5) 152 (83.5) Not resected Not resected8 ( 4.3)8 ( 4.3)18 ( 9.9) 18 ( 9.9) 乐沙定，伊立替康和持续滴注乐沙定，伊立替康和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周方案和两周方案和Folfiri相比一线治疗相比一线治疗转移性结直肠癌：转移性结直肠癌：III期临床
14、结果（期临床结果（GONO）A. Falcone, et alASCO GI 2006, #227不能切除的结直肠癌肝转移新辅助化疗伊立替康，乐沙定和持续滴注伊立替康，乐沙定和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周方两周方案和案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌：相比一线治疗转移性结直肠癌：III期临床结果期临床结果（GONO）* Douillard Lancet 2000* Masi Ann Oncol 2004临床设计临床设计FOLFIRI*RCPT-11180 mg/m2 1-h d.1L-LV100 mg/m2 2-h d.1,25FU400 mg/m2 bolus d
15、.1,25FU600 mg/m2 22-h d.1,2q. 2 wks x 12个周期个周期FOLFOXIRI*CPT-11165 mg/m2 1-h d.1LOHP85 mg/m2 2-h d.1L-LV200 mg/m2 2-h d.15FU3200 mg/m2 48-h CI d.1q. 2 wks x 12 个周期个周期分层分层 中心中心 PS 0/1-2 辅助化疗辅助化疗FOLFIRI方案进展后，推荐含乐沙定的方案方案进展后，推荐含乐沙定的方案A. Falcone, ASCO GI 2006, #227外部评估外部评估FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts
16、)完全缓解完全缓解6%7%部分缓解部分缓解28%53%完全完全 + 部分部分95% 可信区间可信区间34%0.25-0.4360%*0.51-0.68稳定稳定34%21%进展进展24%11%不可评估不可评估8%8%*p0.001有效率有效率(ITT 分析)化疗后手术切除率化疗后手术切除率(所有病人)FOLFIRI(122 pts)FOLFOXIRI(122 pts)RO6%(7 pts)15%*(18 pts)R11%2%Explorative8%1%*p0.033疗效结果疗效结果主要目标：RR次要目标：PFS, OS, post surgical resectionsn, safety QO
17、LRescue Surgery for Unresectable Colorectal Liver Metastases Rescue Surgery for Unresectable Colorectal Liver Metastases Downstaged by ChemotherapyDownstaged by ChemotherapyA Model to Predict Long-term A Model to Predict Long-term SurvivalSurvivaln nRetrospective studyRetrospective studyn n1104 case
18、s with unresectable liver metastases 1104 cases with unresectable liver metastases n nChemotherapy regimensChemotherapy regimens：5-FU/LV/OXA or IRI or both5-FU/LV/OXA or IRI or bothn n138(12.5%) achieved secondary curative hepatic resection 138(12.5%) achieved secondary curative hepatic resection n
19、nSurvival rate:Survival rate: 5-year 33% 5-year 33% 10-year 23% 10-year 23%Adam R et al,Ann surg.2004;240:644-657Resection of liver metastases: non-selected patients treated with targeted/cytotoxic agentsFirst authorFirst authorN N RegimenRegimen RR Resection rate RR Resection rate FolprechtFolprech
20、t 2121Cetuximab/irinotecanCetuximab/irinotecan67%67%19% 19% /AIO /AIO (24%)*(24%)*Diaz RubioDiaz Rubio4343Cetuximab/FOLFOX4Cetuximab/FOLFOX479%79%19%19%RougierRougier4242Cetuximab/FOLFIRICetuximab/FOLFIRI45%45%21%21%FisherFisher2727Gefitinib/FOLFOX4Gefitinib/FOLFOX4 78% 78%22%22%HurwitzHurwitz411411
21、IFLIFL35%35% （2%2%412412IFL/bevacizumabIFL/bevacizumab 45% resection) 45% resection)HoffHoff2121FOLFIRI/bevacizumabFOLFIRI/bevacizumab70%70%19%19% *One patient declined offered resection *One patient declined offered resectionUpdated information based on Folprecht et al. Ann Oncol, 2005Liver-limited
22、 disease PFS and RR in KRAS wild-typeParameterParameterFOLFIRIFOLFIRI(n=32)(n=32)Cetuximab Cetuximab + FOLFIRI+ FOLFIRI(n=35)(n=35)Hazard/odds Hazard/odds ratioratiop-valuep-valueMedian PFS Median PFS (months)(months)95% CI95% CI9.59.57.411.17.411.114.614.69.1 159.1 150.724 0.724 0.3211.6350.3211.63
23、50.4370.437Response (%)Response (%)ORRORR 95% CI95% CI50.050.031.968.131.968.177.177.159.989.659.989.63.4563.4561.14010.4721.14010.4720.0250.025a aaCochran-Mantel-Haenszel (CMH) testVan Cutsem, Khne in pressRandomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvan
24、t treatment of non-resectable colorectal liver metastases (CELIM study) G. Folprecht,1 T. Gruenberger,2 J.T. et aln nPatients with non-resectable colorectal liver metastasesn nNo extrahepatic diseaseEfficacy: Confirmed Response FOLFOX6 +FOLFOX6 +FOLFIRI +FOLFIRI +AllAll cetuximabcetuximabcetuximabce
25、tuximabpatientspatientsn=53n=53n=53n=53n=106n=106CR/PRCR/PR68%68%57%57%62%62%95% CI95% CI54-80%54-80%42-70%42-70%52-72%52-72%SDSD28%28%30%30%29%29%PDPD4%4%13%13%8%8% Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resectionChi square test for comparison between FOLFOX6+Cet vs FOLFIRI+Ce
26、t would be 0.23 KRASKRASKRASKRASEGFREGFREGFREGFR wild-typewild-typeMutantMutantIHC +IHC +IHC -IHC -n=67n=67n=28n=28n=77n=77n=29n=29CR/PRCR/PR70%70%43%43%60%60%69%69%95% CI95% CI58-81%58-81%24-63%24-63%48-71%48-71%49-85%49-85%Resections FOLFOX6 +FOLFOX6 +FOLFIRI +FOLFIRI +AllAll cetuximabcetuximabcet
27、uximabcetuximabpatientspatientsn=53n=53n=53n=53n=106n=106R0 resectionsR0 resections38%38%30%30%34%34%R1-resect / Resect + RFAR1-resect / Resect + RFA2%2%8%8%5%5%RFARFA9%9%6%6%8%8%R0 / R1 resect. / RFAR0 / R1 resect. / RFA49%49%43%43%46%46% TechnicallyTechnically 5 liver 5 liverKRASKRAS non-resectabl
28、enon-resectablemetastasesmetastaseswild-typewild-typen=57n=57n=48n=48n=67n=67R0 resectionsR0 resections28%28%40%40%33%33%Comparison of R0 resections between strata technically non-resectable and 5 liver mets: p=0.14手术前化疗时限化疗时间化疗时间化疗时间化疗时间v最佳选择时间？最佳选择时间？casescasesmobiditymobiditySinusoidalSinusoidald
29、istentiondistentionNeutrophilNeutrophilinfiltrate infiltrate steatosissteatosisfibrosisfibrosischemochemo 45 45 38 % 38 % 22 22（48.848.8） 43 432525 19 19surgerysurgery 22 22 13.5% 13.5% 3 3（13.613.6） 22 221414 7 7P-valueP-value 0.03 0.03 0.005 0.005 NS NSNSNS NS NScyclescyclesmorbiditymorbidity % %
30、P P6 6 13/24 13/24 54 54 6 6 4/21 4/21 19 19 0.047 0.047More than 6 cycles of neoadjuvant systemic chemotherapy increase morbidity significantly Karoui et al.Ann surg.2006:243:1-7The relation between duration of preoperative chemotherapy The relation between duration of preoperative chemotherapy and perioperative morbidityand perioperative morbidity手术前化疗的关注问题化疗时间化疗时间化疗时间化疗时间v手术最佳时间？手术最佳时间？个体化！个体化！及时评估疗效，预防并发症及时评估疗效，预防并发症不忘主题不忘主题手术治疗！手术治疗！谢谢！谢谢！
