《COX2抑制剂塞来昔布的利益与风险附详细解说词》由会员分享，可在线阅读，更多相关《COX2抑制剂塞来昔布的利益与风险附详细解说词（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、A1COX-2COX-2抑制剂专家讨论会抑制剂专家讨论会2005.3.192005.3.19A2A3主要内容主要内容i“COX-2风波”回放iFDA听证会西乐葆陈述简介i西乐葆的骨科应用价值A4探索西乐葆探索西乐葆“预防癌症预防癌症”的长期试验的长期试验APCAPC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）试验（塞来昔布腺瘤预防试验）由美国国家癌症研究院（由美国国家癌症研究院（NCINCI）申办申办平均用药时间为平均用药时间为3333个月个月试验组试验组心血管事件数心血管事件数百分比百分比相对风险相对风险安慰剂安慰剂6/6790.9%西乐葆西乐葆400mg15/6852.2%*2.5*西乐葆西乐葆800mg
2、20/6713.0%*3.4* *有统计学意义有统计学意义A5“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常常规止痛剂量的规止痛剂量的2 24 4倍倍，而且是长期研究长期研究。但通常情况下，这个药物是不需要长期连续服用不需要长期连续服用的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能减少癌症减少癌症，而这正是该试验的目的。 Dr. Roger Blumenthal美国心脏学会发言人美国心脏学会发言人琼斯琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任霍普金斯大学心血管科主任 CNN: News Night 国际专家对国际专家对APCAPC试验的看法试验的看法A6长期大剂量服用任何药物也可能会出现问题长期大剂量
3、服用任何药物也可能会出现问题i长期大量服用长期大量服用维生素维生素E E，有引起有引起血栓性静脉炎、肺血栓性静脉炎、肺栓塞栓塞、高血压、肌肉萎缩等危险。、高血压、肌肉萎缩等危险。i大量内服大量内服维生素维生素C C，可引起腹泻、胃酸过多、胃液可引起腹泻、胃酸过多、胃液反流、反流、肾结石肾结石，并可，并可降低某些妇女的生育能力降低某些妇女的生育能力。i长期大量服用长期大量服用维生素维生素D D，就会引起低热，烦躁哭闹，就会引起低热，烦躁哭闹，肝脏肿大、肾脏损害肝脏肿大、肾脏损害，骨骼硬化等病症。，骨骼硬化等病症。A7两项同期的长期研究、之前的两项同期的长期研究、之前的4040余项研究余项研究均没
4、有显示心血管风险均没有显示心血管风险ii与与与与APCAPCAPCAPC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验1.1.1.1.PreSAPPreSAPPreSAPPreSAP试验试验试验试验: : : : 与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆最长达最长达最长达最长达3 3 3 3年年年年未发现差异未发现差异未发现差异未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）同一药物安全监督委员会、同样方法）同一
5、药物安全监督委员会、同样方法）同一药物安全监督委员会、同样方法）2.2.2.2.ADAPTADAPTADAPTADAPT试验试验试验试验: : : : 与安慰剂比，与安慰剂比，与安慰剂比，与安慰剂比，西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆未显示增加风险。然未显示增加风险。然未显示增加风险。然未显示增加风险。然而，而，而，而，萘普生萘普生萘普生萘普生在服用超过在服用超过在服用超过在服用超过1.51.51.51.5年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。“ “西乐葆在西乐葆在西乐葆在西乐葆在19981998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节年被批准用于骨关节炎和类风
6、湿关节年被批准用于骨关节炎和类风湿关节年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。研究，均没有显示这种心血管风险。研究，均没有显示这种心血管风险。研究，均没有显示这种心血管风险。”FDA FDA FDA FDA 20042004年年年年1212月月月月1717日声明日声明日声明日声明A8塞来昔布的心血管安全性（随机对照试验）塞来昔布的心血管安全性（随机对照试验）荟萃分析荟萃分析i41
7、41 项已完成的随机对照试验项已完成的随机对照试验 共共 44,307 44,307患者患者 (91% OA/RA) (91% OA/RA) 24,93224,932使用塞来昔布使用塞来昔布4,0574,057使用安慰剂使用安慰剂15,31815,318使用其他使用其他NSAIDsNSAIDs治疗治疗i塞来昔布剂量塞来昔布剂量: 50 800 : 50 800 mg/dmg/diNSAIDs: NSAIDs: 萘普生萘普生, ,布洛芬布洛芬, , 双氯芬酸双氯芬酸i研究时间研究时间: 2: 2周周 1 1 年年使用塞来昔布使用塞来昔布 3 3 月月 11206 (55%) 11206 (55%
8、) 患者患者 9 9 月月 2472 (12%) 2472 (12%) 患者患者 1 1 年年 803 (4%) 803 (4%) 患者患者 A9iAPTCAPTC心血管事件复合终点：心血管事件复合终点： 心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中i为什么采用为什么采用APTCAPTC终点？终点？该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被认为具有内在关联，在用这些终点中的任何一个评估其风认为具有内在关联，在用这些终点中的任何一个评估其风险时，应该考虑它们的综合影响，以保证对于一种药品心险时，应该
9、考虑它们的综合影响，以保证对于一种药品心血管风险正确的评估。血管风险正确的评估。 iAPTCAPTC终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全性试验的终点。性试验的终点。使用国际公认的标准评估终点使用国际公认的标准评估终点APTCAPTCA101.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)vs.安慰剂安慰剂vs.NSAIDvs.萘普生萘普生vs.双氯芬酸双氯芬酸vs.布洛芬布洛芬0.11.010.0利于塞来昔布利于塞来昔布利于塞来昔布利于塞来
10、昔布利于对照组利于对照组利于对照组利于对照组0.33.0心源性猝死、心梗、卒中心源性猝死、心梗、卒中: :塞来昔布塞来昔布 vs.vs.安慰剂安慰剂, , NSAIDsNSAIDs合用或单用合用或单用 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 每日剂量每日剂量每日剂量每日剂量 200200mgmgA11随机对照试验随机对照试验的心血管安全性研究的心血管安全性研究结论结论i与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高心血管风险增高NSAIDs合用合用单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬A12iiRay WA et al. Ra
11、y WA et al. Lancet 2002Lancet 2002iiMamdani M et al. Mamdani M et al. Arch Intern Med 2003Arch Intern Med 2003iiSolomon DH et al. Solomon DH et al. Circulation 2004Circulation 2004iiKimmel SE Kimmel SE et al. et al. Ann Intern Med 2005Ann Intern Med 2005iiGraham DJ et al. Graham DJ et al. Lancet 200
12、5Lancet 2005iiLvesque LE et al.Lvesque LE et al.Ann Intern Med 2005Ann Intern Med 2005iiShaya FT et al.Shaya FT et al.Arch Intern Med 2005Arch Intern Med 2005塞来昔布的心血管安全性（回顾性研究）塞来昔布的心血管安全性（回顾性研究）A131.231.233.003.000.940.941 10.920.920.960.961.031.030.980.981.111.111.211.210.940.941.001.001.701.701.58
13、1.581.731.730 01 12 23 34 4Non-useNon-useRayWARayWASolomonDHSolomonDHLvesqueLELvesqueLERayWARayWASolomonDHSolomonDHLvesqueLELvesqueLEGrahamDJGrahamDJRayWARayWASolomonDHSolomonDHLvesqueLELvesqueLERayWARayWASolomonDHSolomonDHLvesqueLELvesqueLEGrahamDJGrahamDJ低剂量低剂量低剂量低剂量高剂量高剂量高剂量高剂量* *塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布
14、罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布剂量相关的心梗风险总结剂量相关的心梗风险总结相对风险相对风险相对风险相对风险 与未使用与未使用与未使用与未使用/ /远期曾使用相比远期曾使用相比远期曾使用相比远期曾使用相比*High-dose:*High-dose:rofecoxib25mgr/dayrofecoxib25mgr/daycelecoxib200mg/dayinSolomonDHandLvesqueLEcelecoxib200mg/dayinSolomonDHandLvesqueLEcelecoxibcelecoxib 300mg/d
15、ayinRayWA300mg/dayinRayWA相对风险相对风险相对风险相对风险A14西乐葆的心血管安全性西乐葆的心血管安全性流行病学研究流行病学研究结论结论i在真实使用人群中，塞来昔布无论高剂量、低在真实使用人群中，塞来昔布无论高剂量、低剂量，引发心梗的风险与传统剂量，引发心梗的风险与传统NSAIDs、不使不使用或远期使用用或远期使用NSAIDs相似相似i虽同为虽同为COX-2抑制剂，西乐葆在以往的流行病抑制剂，西乐葆在以往的流行病学研究中均不同于罗非昔布学研究中均不同于罗非昔布A15西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？SCH3OOOOCH3NN
16、SOONH2塞来塞来昔布昔布罗非罗非昔布昔布F3C“每个药物都有不同的化学结构，也从每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性而有不完全相同的效果和安全特性”Dr.Whelton于于2004年美国心血管年会（年美国心血管年会（ACC）上评论上评论对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同A16西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？“每个药物都有不同的化学结构，也从而有每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性不完全相同的效果和安全特性”Dr.Whelt
17、on于于2004年美国心血管年会（年美国心血管年会（ACC）上评论上评论对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同A17塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说 抑制碳酸酐酶的能力差异抑制碳酸酐酶的能力差异酶酶动动力力学学和和晶晶体体X-X-线线图图谱谱分分析析发发现现，含含芳芳香香磺磺胺胺基基团团的的塞塞来来昔昔布布与与每每一一碳碳酸酸酐酐酶酶家家族族成成员员，在在纳纳摩摩尔尔水水平平均均有有显显著著结结合合力力，表表现现轻轻微微利利尿尿作作用用。而而含含甲甲砜砜基基团团的的罗罗非非昔昔布布无无此此
18、作作用用。（Weber,et Weber,et al. al. J J Med Med ChemChem 2004;47:550-2004;47:550-557 557 ）代谢途径差异代谢途径差异塞来昔布经塞来昔布经CYP P450 2C9CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc
19、 Ther.2004;2(2):265-270 ）罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDLLDL）的氧化损伤的氧化损伤这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到18心血管安全性：心血管安全性：西乐葆西乐葆vsvs传统传统NSAIDsNSAIDs？A19国际专家对国际专家对“患者转用传统患者转用传统NSAIDs”NSAIDs”的看法的看法ii“一些患者一些患者一些患者一些患者姑且认为姑且认为传统传统传统传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs心血管安全性心血管安全性心血管安全性心血管安全性良好
20、，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs。但是，这。但是，这。但是，这。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物性上，这些药物性上，这些药物性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。” ” ” ” Dr. Frank Ruschit
21、zkaDr. Frank RuschitzkaDr. Frank RuschitzkaDr. Frank Ruschitzka瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任A20FDAFDA：其他其他NSAIDsNSAIDs的心血管安全性是未知的的心血管安全性是未知的ii“ “由于其他由于其他由于其他由于其他NSAIDsNSAIDs没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血
22、管风险是未知的未知的。”- FDAFDAFDAFDA有关一项有关一项有关一项有关一项COX-2COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明20042004年年年年1212月月月月1717日日日日A21“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，1212月月2020日日FDAFDA建议患者，不可服用萘普生超过推建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量荐剂量220220mg bidmg bid。 除非医生有明确指导，除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药患者不能连续服用该药10
23、10日日以上。以上。” FDAFDA基于基于ADAPTADAPT试验对试验对“萘普生萘普生”的限制的限制2004200420042004年年年年12121212月月月月20202020日日日日FDAFDAFDAFDA对萘普生的声明对萘普生的声明对萘普生的声明对萘普生的声明A2202.04.06.08.0布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬800mg800mgtidtid(N=1985)(N=1985)患者比例患者比例患者比例患者比例 新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重中枢或外周水肿中枢或外周水肿中枢或外周水肿中枢或外周水肿西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆400
24、mg400mgbidbid(N=3987)(N=3987)布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬800mg800mgtidtid(N=1985)(N=1985)西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆400mg400mgbidbid(N=3987)(N=3987)2.7%2.7%* *4.2%4.2%4.1%4.1%* *6.2%6.2%*P0.05 *P7575岁岁岁岁56%56%女性女性女性女性5%5%有心梗高危因素有心梗高危因素有心梗高危因素有心梗高危因素9%9%有有有有 冠心病高危因素冠心病高危因素冠心病高危因素冠心病高危因素塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 15,27115,271例例例例平均随访平均随访平均随访
25、平均随访5.55.5个月个月个月个月1.201.201.001.000.900.901.001.001 10 01 12 23 3未使用未使用未使用未使用塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布萘普生萘普生其他其他其他其他传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs修正比修正比修正比修正比A25未使用未使用未使用未使用 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 200200mgmg罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 2525mgmgSolomonetal.Circulation2004;109:2068-73&Solom
26、onetal.Circulation2004;109:2068-73&ArthritisRheum2003;48(Suppl9)S697(PresentationArthritisRheum2003;48(Suppl9)S697(PresentationACROct2003)ACROct2003)心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类使用昔布类与未使用相比与未使用相比1.581.581.141.140.940.941.111.110.930.930.920.921 10 01 12 23 3修正比修正比修正比修正比平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄8080岁岁岁岁77%77%女性女性女性女性57
27、%57%有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素14%14%有有心绞痛心绞痛高危因素高危因素高危因素高危因素9%9%有心梗高危因素有心梗高危因素有心梗高危因素有心梗高危因素A26Kimmeletal.AnnInternMed2005;142:157-164Kimmeletal.AnnInternMed2005;142:157-164心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类或使用昔布类或传统传统NSAIDs与未使用相比与未使用相比修正比修正比修正比修正比0.610.610.430.431.161.161 10 01 12 23 3未使用未使用未使用未使用塞来昔布塞来昔布塞来
28、昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布传统传统传统传统NSAIDsNSAIDs平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄5252岁岁岁岁59%59%女性女性女性女性31%31%有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素有高血压高危因素4%4%有有心绞痛心绞痛/ /冠心病冠心病高危因素高危因素高危因素高危因素 A271.061.061.001.001 11.001.000.980.981.171.171.211.211.731.730 01 12 23 3未使用未使用未使用未使用塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布 200mg200mg罗非昔布罗非昔布罗非昔布罗非昔布 25mg25mg萘普生萘普生
29、美洛昔康美洛昔康其他其他其他其他 NSAIDsNSAIDs心梗的相对风险心梗的相对风险使用昔布类或使用昔布类或使用昔布类或使用昔布类或 传统传统传统传统NSAIDs NSAIDs NSAIDs NSAIDs 与未使用相比与未使用相比与未使用相比与未使用相比修正比修正比修正比修正比LvesqueLvesqueetal.AnnInternMed2005;142(7),www.annals.orgetal.AnnInternMed2005;142(7),www.annals.org平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄7878岁岁岁岁67%67%女性女性女性女性50%50%有高血压高危因素有高血压高危因素
30、有高血压高危因素有高血压高危因素17%17%有有冠心病冠心病高危因素高危因素高危因素高危因素 A28NSAIDsNSAIDs的心血管风险比较的心血管风险比较FDAFDAFDAFDA资助的涉及资助的涉及资助的涉及资助的涉及140140140140万患者的万患者的万患者的万患者的GrahamGrahamGrahamGraham研究研究研究研究0.00.51.01.52.02.53.03.5未用未用NSAIDs 西乐葆西乐葆布洛芬布洛芬萘普生萘普生罗非昔布罗非昔布25mg其它其它NSAIDs消炎痛消炎痛双氯芬酸双氯芬酸校正后比值比校正后比值比(95%可信区间可信区间)1.00(对照对照)0.86(0
31、.69-1.07)1.09(0.99-1.21)1.18(1.04-1.35)3.15(1.14-8.75)1.16(1.04-1.30)1.33(1.09-1.63)1.69(0.97-2.93)P=0.01P0.01P=0.005罗非昔布罗非昔布 25mg1.29(0.93-1.79)P0.01P=0.06AMI=急性心梗急性心梗; SCD=心源性猝死心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.布洛芬、萘
32、普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布( ( 25 25 mg)mg)的心血管风险的心血管风险的心血管风险的心血管风险分别是西乐葆的分别是西乐葆的分别是西乐葆的分别是西乐葆的1.261.26倍倍倍倍（P=0.054P=0.054）、）、）、）、1.361.36倍倍倍倍（P=0.016P=0.016）、）、）、）、1.471.47倍倍倍倍（P=0.04P=0.04）A29PainDrugMobicShowsIncreasedRisk-FDAScientist(Reuters)Graham和FDA以外的研究者分析了加州Medi
33、caid医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。他们发现他们发现HeartAttack的风险，莫比的风险，莫比可是可是1.37，万络是，万络是1.32，西乐葆是，西乐葆是1.09along with other scientists outside the FDA, analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such ri
34、sks. They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex. http:/ Thursday, February 17, 2005, 9:00 amA304. FDA Drug Bull1989;19:35.SmalleyWE,etal.Am J Epidemiol1995;141:539-45胃肠道不耐受: 发生率高达501镜下溃疡: 发生率15-25%2溃疡并发症: 每年1-2%1,3 伴有症状的溃疡/溃
35、疡并发症: 每年24%4,51.SinghandRosenRamey. J Rheumatol Suppl 1998;51:8-162.Geis,etal.J Rheumatol1996;18:113.Silverstein,etal.Ann Intern Med1995;123:241-9传统传统NSAIDs的胃肠道损伤的胃肠道损伤A31传统传统NSAIDsNSAIDs造成的溃疡发生率约造成的溃疡发生率约20%20%Cheatum,etal.Clin Ther. 1999;21:9921003.NSAIDsNSAIDs与与胃肠道损伤胃肠道损伤A321.Simon LS, Lanza FL,
36、Lipsky PE, et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1591-1602.2.Goldstein JL, Talwalker S, Verburg KM, et al. Gut. 2001;49(suppl 3). Abstract 2166.3.Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:133-141.传统传统NSAIDs: NSAIDs: 胃肠道损伤可以在胃肠道损伤可以在1-21-2周内产生周内产生ii有一项研究显示有一项研究显示有一项研究显示有一项研
37、究显示: : : : 使用传统使用传统使用传统使用传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅萘普生仅萘普生仅1 1周周, , , , 即有即有即有即有19%19% 的患者的患者的患者的患者(6/32) (6/32) (6/32) (6/32) 发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡1 1 1 1. . . .ii另一项研究显示另一项研究显示另一项研究显示另一项研究显示: : : : 使用传统使用传统使用传统使用传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅萘普生仅萘普生仅1 1周周, , , , 即有即有
38、即有即有18%18% 的患者的患者的患者的患者(6/32) (6/32) (6/32) (6/32) 发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡2 2 2 2. . . .ii胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究: : : : 健康人使用健康人使用健康人使用健康人使用“萘普生萘普生萘普生萘普生+ + + +奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑”仅仅仅仅2 2周周, , , , 即有超过即有超过即有超过即有超过50%50%的受试者发生至少的受试者发生至少的受试者发生至少的受试者发生至少1 1处处小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变
39、小肠粘膜溃疡样变3 3 3 3. . . .( (注释注释注释注释: :奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑, ,质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂, ,用来减少胃酸的药物用来减少胃酸的药物用来减少胃酸的药物用来减少胃酸的药物) )A33塞来昔布上消化道安全性的塞来昔布上消化道安全性的荟萃分析荟萃分析i试验设计试验设计：9个随机、双盲、对照研究，涉及15,187例OA或RA患者i随访期随访期：所有试验至少治疗所有试验至少治疗1212周，其中周，其中041041试验治疗试验治疗24 24 周，周，CLASSCLASS治疗长达一年（治疗长达一年（52 52 周）周）Source:Deek
40、setal.BMJ.2002;325:619-623.A3400.511.52塞来昔布溃疡发生率较传统塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDsNSAIDs降低降低7171*患者服用的患者服用的NSAIDs双氯芬酸双氯芬酸75mgbid，萘普生萘普生500mgbid或者布洛芬或者布洛芬800mgtid.=风险度风险度=95%可信区间可信区间在在5个临床试验中个临床试验中(n=2,742),服用服用塞来昔布患者的塞来昔布患者的溃疡发生率较溃疡发生率较NSAIDs患者患者降低降低71塞来昔布塞来昔布0.29(0.21to0.41)传统传统NSAIDs为为1镜下溃疡发生率镜下溃疡发生率风险度风险度(95%
41、Cl)Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.A3500.511.52*治疗治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率周内穿孔、出血和梗阻的发生率患者服用的患者服用的NSAIDs双氯芬酸双氯芬酸75mgbid或者布洛芬或者布洛芬800mgtid.在一个大型临床在一个大型临床试验中试验中(n=7,968)，患者服用塞来昔布患者服用塞来昔布的严重上消化道事的严重上消化道事件件的发生率较传统的发生率较传统NSAIDs降低降低45严重上消化道事件严重上消化道事件0.55(0.26to1.14)严重上消化道事件严重上消化道事件+症状性溃疡症状性溃疡0.61(0.39to0.
42、96)风险度风险度(95%Cl)传统传统NSAIDs为对照值为对照值1Source:Deeksetal.BMJ.2002;325:619-623.塞来昔布严重上消化道事件的发生率塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统较传统NSAIDsNSAIDs降低降低4545塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布A36欧洲抗风湿联盟年会(EULAR) 2003胶囊内窥镜技术胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上点击链接（点击链接（2）点击链接点击链接（1）传统传统NSAIDsNSAIDs对小肠粘膜的损伤不容忽视对小肠粘膜的损伤不容忽视塞来昔布的小肠粘膜损伤数目
43、显著低于萘普生塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI0 01 12 23 3塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布200mgBID2W,N=120萘普生500mgBID奥美拉唑20mgQD 2W, N=1182W, N=118安慰剂安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者PP0.0010.001P P 0.00155%55%女性女性女性女性平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄757516%16%使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂使用胃粘膜保护剂12%12%使用阿司匹林使用阿司匹林使用阿司匹林使用阿司匹林 Mamdanietal.BMJ2002;325(7365):624-7Ma
44、mdanietal.BMJ2002;325(7365):624-7流行病学研究流行病学研究 I I塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs40西乐葆的围手术期应用西乐葆的围手术期应用A41应用阿片类止痛药物的问题应用阿片类止痛药物的问题1-31-3i长期应用可使机体产生耐受性和依赖性长期应用可使机体产生耐受性和依赖性i对运动性疼痛疗效有限 （只对静止时疼痛有效）只对静止时疼痛有效）i突然中断使用可出现戒断综合征突然中断使用可出现戒断综合征 i多数纯阿片药物和复合型阿片药物药效持续短暂，多数纯阿片药物和复合型阿片药物药效持续短暂，需每日
45、多次服用需每日多次服用i增加医疗资源消耗增加医疗资源消耗特殊问题i呼吸抑制 i恶心、呕吐和便秘恶心、呕吐和便秘 i镇静与感觉异常i尿潴留尿潴留i瘙痒、皮疹瘙痒、皮疹 副作用1MorelandLWetal.Rheum Dis Clin North Am.1999;25:153-191.2PowerIetal.Surg Clin North Am.1999;79:275-295.3AtchesonRetal.Management of Acute and Chronic Pain.1998:23-50.A42 COX-2COX-2抑制剂在抑制剂在外周外周及及中枢中枢均参与止痛均参与止痛脊髓丘脑脊髓
46、丘脑脊髓丘脑脊髓丘脑束束束束外周神经元外周神经元外周神经元外周神经元背角背角背角背角脊根神经节脊根神经节脊根神经节脊根神经节疼痛疼痛疼痛疼痛西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆（塞来昔布）（塞来昔布）（塞来昔布）（塞来昔布）抑制手术后的抑制手术后的抑制手术后的抑制手术后的痛觉超敏痛觉超敏痛觉超敏痛觉超敏西乐葆西乐葆西乐葆西乐葆 （塞来昔布）（塞来昔布）（塞来昔布）（塞来昔布）消除导致疼痛的消除导致疼痛的消除导致疼痛的消除导致疼痛的炎症因子炎症因子炎症因子炎症因子递增传入递增传入递增传入递增传入递减调制递减调制递减调制递减调制外周伤害感受器外周伤害感受器外周伤害感受器外周伤害感受器损伤损伤损伤损伤Adapt
47、ed from Gottschalk A et al. Am Fam Physician. 2001;63:1981, and Kehlet H et al. Anesth Analg. 1993;77:1049. A43GottschalkAetal.Am Fam Physician.2001;63:1979-84. 伤害伤害伤害伤害疼疼痛痛强强度度1086420刺激强度刺激强度正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线Allodynia痛觉超敏痛觉超敏有害刺激所产有害刺激所产生的痛觉感受加重生的痛觉感受加重Allodynia Allodynia （触摸痛）触摸痛）即使正常的无痛刺激也会即使正常的无痛
48、刺激也会产生疼痛感受产生疼痛感受手术创伤手术创伤使疼痛感受曲线左移使疼痛感受曲线左移痛觉超敏痛觉超敏A4410 8 6 4 2 0刺激程度刺激程度正常正常的疼痛感受曲线的疼痛感受曲线痛觉痛觉超敏超敏COX-2COX-2抑制剂抑制剂在中枢抑制在中枢抑制“痛觉超敏痛觉超敏”疼疼痛痛程程度度A45治疗疼痛的不同机制示意图治疗疼痛的不同机制示意图阿片类药物阿片类药物（扬汤止沸）（扬汤止沸）COX-2抑制剂（西乐葆抑制剂（西乐葆 ）（釜底抽薪）（釜底抽薪）阻止疼痛的神阻止疼痛的神经传导经传导消除导致疼痛消除导致疼痛的炎症因子的炎症因子A46围手术期用药，止痛围手术期用药，止痛1+12阿片类药物+COX-
49、2抑制剂（如：塞来昔布 ）协同作用协同作用1.1.减少阿片类药物的用量及副作用减少阿片类药物的用量及副作用 2. 2.增强阿片类药物的止痛效果增强阿片类药物的止痛效果A47塞来昔布塞来昔布围手术期用法参考围手术期用法参考i首次：术前8小时 400mgi术后：禁食期过后 200mgi次日：200 mg bid 按需要连用35天A48小小 结结ii非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药( ( ( (NSAIDs)NSAIDs)NSAIDs)NSAIDs)的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤的临床常见副作用是胃肠道损伤, , , ,大量大量大
50、量大量研究显示研究显示研究显示研究显示, , , ,西乐葆具有卓越的西乐葆具有卓越的西乐葆具有卓越的西乐葆具有卓越的全消化道安全性全消化道安全性全消化道安全性全消化道安全性ii41414141项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达项双盲、对照研究、两项长达3 3 3 3年的研究均未显示西乐葆心年的研究均未显示西乐葆心年的研究均未显示西乐葆心年的研究均未显示西乐葆心血管风险增高。传统血管风险增高。传统血管风险增高。传统血管风险增高。传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs的长期心血管安全性的长期心血管安全性的长期心血管安全性的长期心血管安全性,
51、 , , , 目前目前目前目前FDAFDAFDAFDA认认认认为其缺乏研究为其缺乏研究为其缺乏研究为其缺乏研究ii西乐葆的心血管安全性与罗非昔布截然不同。与传统西乐葆的心血管安全性与罗非昔布截然不同。与传统西乐葆的心血管安全性与罗非昔布截然不同。与传统西乐葆的心血管安全性与罗非昔布截然不同。与传统NSAIDsNSAIDsNSAIDsNSAIDs比比比比是相似的是相似的是相似的是相似的, , , , 甚至在有些研究中甚至在有些研究中甚至在有些研究中甚至在有些研究中, , , , 西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。西乐葆还要好于后者。ii只有符合循证医学的临床证据只有符合
52、循证医学的临床证据只有符合循证医学的临床证据只有符合循证医学的临床证据, , , , 而不是各种理论假说而不是各种理论假说而不是各种理论假说而不是各种理论假说, , , , 才能支才能支才能支才能支持临床用药选择。持临床用药选择。持临床用药选择。持临床用药选择。A49“PGI2/TXA2平衡理论假说平衡理论假说”与与“倾向性倾向性COX-2抑制剂抑制剂”i何谓“平衡抑制”？“具体比例”？ 、“一半对一半最平衡”？、“体外体内”i没有任何证据支持该假说的临床意义iNSAIDs心血管安全性是否仅由PGI2/TXA2决定？“NO”一语双关i对血管内皮工功能的影响，应考虑所有化学因子类物质对血管作用的
53、总体结果。对于血管内皮功能的维持，NO是重要化学因子。有证据显示，西乐葆促进NO释放，减少氧化应激和炎症。可以解释VIGOR、APPROve、APC试验不能解释PreSAP、ADAPT、荟萃分析、流行病学研究的结果iCOX-2选择性抑制剂COX-2特异性抑制剂COX-2抑制剂i“重商业概念、轻循证医学”“荟萃分析”中的单个研究的时间、剂量如何？某机构的不良反应报告数，不能做为比较两个药物安全性的证据A50NSAIDs的心血管安全性是否仅由的心血管安全性是否仅由TXA2/PGI2平衡决定？平衡决定？NO心血管安全性心血管安全性心血管安全性心血管安全性=PGIPGI2 2TXATXA2 2? ?N
54、O51FDAFDA批准是否属于批准是否属于COX-2COX-2抑制剂的抑制剂的循证医学视角循证医学视角不是看不是看COX-2/COX-1COX-2/COX-1的抑制比例等的抑制比例等体外数据体外数据3 3个月镜下溃疡发生率是否显著少于传统个月镜下溃疡发生率是否显著少于传统NSAIDsNSAIDsA52FDA-Meloxicam-说明书（未批准为说明书（未批准为COX-2抑制剂）：抑制剂）：“The mechanism of action of meloxicam, like that of other NSAIDs, may be related to prostaglandin synthe
55、tase (cyclooxygenase) inhibition.”FDA-CELEBREX-说明书：说明书：“The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis, primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygen
56、ase-1(COX-1) isoenzyme中国被中国被FDAFDA认可的认可的COX-2COX-2抑制剂只有抑制剂只有塞来昔布塞来昔布、罗非昔布、罗非昔布COX-1COX-2COX-2COX-2理论：有发展、没过时理论：有发展、没过时54谢谢！谢谢！A55*Diclofenacandibuprofen.SilversteinFEetal.JAMA.2000;284:1247-1255.Annualizedincidence(%)(perNo.ofpatient-years)01234UpperGIulcercomplicationsComplicationsandsymptomaticulc
57、ersP=.09P=.020.76%1.45%2.08%3.54%CLASS:UGIUlcerComplicationsandSymptomaticUlcersat6MonthsAllPatientsNonspecificNSAIDs*(n=3981)Celecoxib400mgBID(n=3987)A5601234P=.04P=.020.44%1.27%1.40%2.91%CLASS:UlcerComplicationsandSymptomaticUlcersat6MonthsNonusersofASANonspecificNSAIDs(n=3981)Celecoxib400mgBID(n=
58、3987)UpperGIulcercomplicationsComplicationsandsymptomaticulcersAnnualizedincidence(%)(perNo.ofpatient-years)SeriousGItoxicitysuchasbleeding,ulceration,andperforationcanoccurwithorwithoutwarningsymptomsinpatientstreatedwithNSAIDs.TheseGIeventsoccurinapproximately1%ofpatientstreatedfor3-6monthsandin2%to4%ofpatientstreatedfor1year.SilversteinFEetal.JAMA.2000;284:1247-1255.A57A58
