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1、合理选择用药时间主讲人主讲人 刘艳萍刘艳萍生命活动的节律性生命活动的节律性利用生命活动的节律性选利用生命活动的节律性选择最佳服药时间择最佳服药时间机体节律性对药动学的影响机体节律性对药动学的影响机体节律性对药效学的影响机体节律性对药效学的影响主主要要内内容容生物节律性 生物体的生命活动好比一座时钟，都是按照自己的规律不由自主的运动。以其预测和调整自身的生理活动和行为,来适应环境的昼夜周期性变化。这种运动规律是生物体在进化中适应外界环境的变化(如季节、昼夜等)而逐渐形成的。 生命活动的节律性 机体生命活动的节律性： 机体的睡眠、觉醒、体温、呼吸、排便等几十种生理活动都是按生物钟的节律变化的 。l
2、正常自然分娩较多在早晨正常自然分娩较多在早晨5-75-7点之间点之间l病人死亡较多在上午病人死亡较多在上午6 6一一1010点点l体温在早体温在早2 26 6点偏低点偏低 l尿量和胃酸分泌是昼多夜少尿量和胃酸分泌是昼多夜少 l呼吸频率昼快夜慢呼吸频率昼快夜慢 l女孩第一次月经来潮往往在秋末冬初女孩第一次月经来潮往往在秋末冬初 生命活动的节律性 人体病理变化的节律性 l咯血多发生在咯血多发生在6 69 9点或晚上点或晚上6-126-12点点l哮喘较常发生在夜间或清晨哮喘较常发生在夜间或清晨l胆绞痛、偏头痛的峰值在晚上胆绞痛、偏头痛的峰值在晚上l类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨类风湿关节炎疼痛的峰值在
3、凌晨l十二指肠溃疡进食可以缓解十二指肠溃疡进食可以缓解l痛风病的急性发作期下半夜痛风病的急性发作期下半夜 生命活动的节律性 药物吸收的时间性差异 药物分布的时间差异 药物代谢的时间差异 药物排泄的时间差异 机体节律性对药动学的影响 药物吸收的时间性差异 吸收：指药物从给药部位进入血液循环的过程 。 滤过吸收的方式：被动转运 简单扩散 易化扩散 主动转运 膜动转运机体节律性对药动学的影响 药物吸收的时间性差异 口服吸收的影响因素：药物理化性质、胃肠道生物膜面积与结构、胃排空速度、PH及胃肠血流量 昼夜节律影响吸收：人体对多数脂溶性药物以早晨服用较傍晚服用吸收快 。如吲哚美辛、舒巴坦、哌替啶等 。
4、 机体节律性对药动学的影响 药物分布的时间差异分布：药物吸收后随血液循环转运到机体各组织器官的过程。 影响药物分布的因素：血浆蛋白的结合、局部器官血流量、组织的亲和力、体液的PH值和药物的理化性质、体内屏障等。机体节律性对药动学的影响 药物分布的时间差异药物在血浆中存在的形式：游离型和结合型。健康成人血浆蛋白水平有较大幅度的昼夜节律性改变，其峰值在下午4点，谷值在早晨4点。昼夜节律影响分布：如一些弱酸性药物如磺胺二甲嘧啶、环己巴比妥等，在夜间分布容积高。弱碱性药物如苯妥英钠及丙戊酸在上午2点到6点的血浆游离含量最高。机体节律性对药动学的影响 药物代谢的时间性差异 代谢：进入机体的药物在药酶影响
5、下所发生的化学变化，肝脏是药物代谢的主要器官。 影响代谢的主要因素：肝药酶的活性和肝脏的血流量 机体节律性对药动学的影响 药物代谢的时间性差异 昼夜节律影响代谢：健康受试者仰卧位肝血流量呈昼夜节律性，上午8点肝血流量最高。如：磺胺类药物下午4点给药，血浆峰浓度较其他时间高，但乙酰化率也高，而在凌晨4点、下午2点和晚上8点服药则乙酰化率很低。早晨9点地西泮和N-去甲基地西泮水平较高，提示安定类药物脱羧和水解反应具有节律性。机体节律性对药动学的影响 药物排泄的时间性差异 排泄：药物以原型或代谢产物的形式通过不同途径排出体外的过程。排泄的器官：肾脏、消化道（胆汁、肠道）、肺、皮肤、唾液腺、乳腺等。机
6、体节律性对药动学的影响 药物排泄的时间性差异 昼夜节律影响排泄：肾脏排泄率因肾血流量、肾小球滤过率和尿液pH的节律变化而呈明显节律性。在机体活动期，肾脏的排泄功能较高，因此人在白昼肾脏排泄率较高。如：苯丙胺为碱性药物，在夜间或早晨尿液pH低时（即偏酸性），药物的尿中含量高；白天因尿pH高，其排泄率较低。 机体节律性对药动学的影响 机体节律性对药效学的影响许多药物效应的时间节律性与机体对药物敏感性的时间节律性有关。如在每天早晨6点服用阿霉素，白细胞减少的不良反应几乎没有发生；而顺铂在下午6点用药，原本出现的肾功能损害也很少发生。l心血管系统的药物效应节律性n心力衰竭患者对地高辛等强心苷类药物的敏
7、感性以早晨4点最高。还发现暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减小剂量，否则易出现毒性反应。机体节律性对药效学的影响n 受体拮抗药、钙通道阻滞药、利尿药等的作用均与用药时间有关。在人体，普萘洛尔降压、减慢心率作用白天大于夜晚。说明受体拮抗药药理作用的昼夜节律与交感张力有关，即交感张力大时作用也强。l内分泌系统的药物效应节律性胰岛素降血糖作用在早晨4点最敏感，低剂量给药即可获得较好效果。但糖尿病患者的空腹血糖和尿糖在早晨有一峰值，糖尿病患者的致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一峰值。因此，糖尿病患者早晨应当用胰岛素时还需增加用量。机体节律性对药效学的影响
8、l内分泌系统的药物效应节律性在血浆自然峰值时（07:00-08:00）给予糖皮质激素，对垂体促肾上腺皮质激素释放的抑制程度最小。对于相同剂量的氢氯噻嗪，晚上7点给药利尿作用强，但可引起空腹血糖升高的不良反应；上午7点给药虽利尿作用弱于下午7点给药，但不良反应较弱，最好在上午7点前后使用氢氯噻嗪利尿。机体节律性对药效学的影响l免疫系统的药物效应节律性n人体免疫系统在早晨最强，对病毒或易导致过敏物质的抵抗力最强，抗组胺药物对于免疫系统的抑制作用减弱。n以赛庚啶为例，下午7点用药，其对变态反应的抑制作用仅持续6-8h，但上午7点给药，其抑制作用可持续10-11h。因此，赛庚啶合理的用药方法是早晨服药
9、，并可在间隔较长时间后。n特非那定、氯苯那敏、苯海拉明等其他抗组胺药也以早上服用疗效最佳。机体节律性对药效学的影响l造血系统的药物效应节律性n人骨髓细胞的DNA合成在上午8点到晚上8点最强；人的直肠上皮细胞DNA合成在白天较多。与正常骨髓细胞的日周期相反，许多肿瘤，如非霍奇淋巴瘤的DNA合成在睡眠初期最多。n骨髓和消化道是抗肿瘤药物容易发生不良反应的器官，若能根据这类细胞周期节律给药，则可减少不良反应。n因此，当肿瘤细胞和正常细胞的日周期节律不同时，应在肿瘤细胞敏感性最大的时间给予抗肿瘤药物，效果最好，不良反应最小。如：环磷酰胺在晚上10点给药疗效最好，而在上午7点给药致畸作用最强。机体节律性
10、对药效学的影响l消化系统的药物效应节律性n胃酸分泌早上低而夜间高。nH2受体拮抗药雷尼替丁睡前用药可以有效降低夜间及第二天的胃酸分泌。临睡前1次用药的治疗效果高于同等剂量分2次服药的治疗效果。nH2受体拮抗药夜间用药的另一个优点是只抑制胃酸夜间分泌高峰而不干扰消化系统的正常生理功能。 机体节律性对药效学的影响l呼吸系统的药物效应节律性n呼吸道对乙酰胆碱及组胺类的反应峰值在零点至凌晨2点，因此哮喘患者常在夜间及清晨发作。n抗组胺药物在上午7点口服较晚上7点口服的效应发生慢而弱，但维持时间较长。因此抗组胺药晚间过早应用，其药理效应在次晨很低，不能发挥治疗和预防作用。n为防止夜间哮喘的发作，可于临睡
11、前用药并增加用量。机体节律性对药效学的影响l糖尿病概述：糖尿病是由多种病因引起的以慢性高血糖为特征代谢紊乱。高血糖是由胰岛素分泌减少或作用缺陷，或者两者同时存在而引起。糖尿病的病因至今尚未完全阐明，目前认为是一类由遗传、环境、免疫等复合因素引起的综合征。分型：胰岛素依赖型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l糖尿病胰岛素分泌异常：正常人持续静脉滴注葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈现双峰。非胰岛素依赖型糖尿病患者的胰岛素分泌反应缺陷，早期分泌相缺失或减弱，第二个胰岛素高峰延迟，因而有些患者在此阶段可表现为餐后低血糖。随着病情进展，血糖
12、可逐渐升高。 血压异常： 24h动态血压监测发现正常人血压曲线常呈双峰一谷的长柄杓型。研究发现糖尿病肾病早期已经出现夜间血压下降幅度减少，血压昼夜节律的异常。 利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l糖尿病心律异常：发现非胰岛素依赖型糖尿病患者心脏自主神经系统昼夜节律性消失，夜间迷走神经张力活动也相对减弱。这种异常使患者长期处于交感神经兴奋状态，心率较快且相对固定，增加了心电不稳定性，更易发生高危心律失常，且在一定程度上加快了心功能的恶化。 利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l糖尿病降糖药：p胰岛素 治疗的糖尿病患
13、者早晨胰岛素的用量应增加。此外，糖尿病患者尿钾排泄较多，其昼夜节律的峰值时较正常人约延迟2h，有视网膜病变的并发症患者还要再延迟2h。利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l糖尿病降糖药：p胰岛素泵优点：模拟生理性分泌，胰岛素吸收稳定，无皮下滞留，故血糖控制平稳且减少低血糖的发生。3-7天更换输注部位免除每日注射数次胰岛素的繁杂和痛苦。分段设置夜间基础率，解决夜间低血糖和黎明现象。提高生活质量，在就餐、工作、睡觉、运动等安排上较传统治疗更自由。明显减少并发症及其带来的医疗费用。 利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l
14、糖尿病降糖药：p甲苯磺丁脲最佳给药时间是上午8点到9点与下午2点到4点，这样可使药量与体内血糖浓度变化规律相适应，达到降血糖的最佳效果，而且不易发生低血糖反应。p二甲双胍根据其降糖作用可持续8h的原理，可将服药时间改为早晨6点到7点和下午2点到3点。使药量与体内血糖浓度变化相适应，减少用药量和不良反应。 利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l感冒 概述 急性上呼吸道感染性疾病，约有70%-80%由病毒引起。细菌感染可直接或继病毒感染之后发生，以溶血性链球菌为多见 。 p普通感冒俗称“伤风”，又称急性鼻炎或上呼吸道卡他，以鼻咽部卡他症状为主要表现。p流行性
15、感冒简称流感，典型的临床特点是急起高热、显著乏力，全身肌肉酸痛，而鼻塞、流涕和喷嚏等上呼吸道卡他症状相对较轻。利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l感冒 临床常用于治疗感冒的药物分为三类，即抗病毒药、解热镇痛药及抗感冒中药。 p解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛、大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药。它只能使发热者的体温恢复正常，对正常人的体温无影响。p服用解热镇痛抗炎药时，不要饮酒，因乙醇可加重药物的肝肾毒性，即使是常规剂量也可以引起肝肾功能损害，甚至诱发药源性肝炎。 利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服
16、药时间 l感冒 阿司匹林药动学特点 ：p口服小剂量（1g以下）时，其代谢按一级动力学进行，半衰期约2-3小时。p当用量1g时，其代谢方式变为零级动力学，半衰期延长至15-30小时，p如剂量再增大，可出现水杨酸中毒。长期大量应用治疗风湿及类风湿性关节炎时，早晨服药的生物利用度较晚间服药大 。吲哚美辛（消炎痛）：为使风湿、类风湿病患者易于接受，减少不良反应的发生，晚间宜酌情增量，早晨剂量宜小。 利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l糖皮质激素类药人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，其分泌人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，其分泌高峰在早晨高峰在早晨 7-8
17、7-8 点。点。午夜给予午夜给予GCGC，即使剂量并不大，次日肾上腺皮质，即使剂量并不大，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。分泌的生理高峰也可受到明显抑制。将1天的剂量于早晨7-8点用药或隔日早晨1次给药。利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l他汀类调血脂药他汀类调血脂药乙酰乙酰CoACoA近近30步酶促反应步酶促反应HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇胆固醇(合成限速酶合成限速酶)“他汀类他汀类”药药物物 肝肝HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性昼夜节律还原酶活性昼夜节律： 午夜酶活性最高午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜间为胆固醇，中午
18、酶活性最低，因此夜间为胆固醇合成高峰合成高峰 临床意义临床意义：应用应用HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物时应还原酶抑制剂，他汀类药物时应在在晚餐之后、睡觉之前晚餐之后、睡觉之前，提高用药效率，提高用药效率，qnqn利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 l抗组胺药早晨早晨7 7点给予赛庚啶，疗效可维持点给予赛庚啶，疗效可维持15-1715-17小时。小时。若在下午若在下午7 7点给药，疗效只维持点给药，疗效只维持6-86-8小时。小时。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药，也以早晨服药疗效最好。利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服
19、药时间选择最佳服药时间 l平喘药n 支气管哮喘发作昼夜节律为午夜支气管哮喘发作昼夜节律为午夜1212点至凌晨点至凌晨5 5点点为发作高峰，为发作高峰，此时血中肾上腺素浓度和此时血中肾上腺素浓度和cAMPcAMP浓浓度低下，乙酰胆碱和组胺浓度增高，气道阻力增度低下，乙酰胆碱和组胺浓度增高，气道阻力增大诱发哮喘。大诱发哮喘。n 故平喘药应采用日低夜高的给药方案。故平喘药应采用日低夜高的给药方案。如如 2 2受受体激动剂特布他林晨体激动剂特布他林晨8 8点为点为5mg5mg，晚，晚8 8点为点为10mg10mg，可有效控制哮喘发作；又如夜间睡前服用沙丁胺可有效控制哮喘发作；又如夜间睡前服用沙丁胺醇缓释片醇缓释片16mg16mg，也能获得较好疗效。而氨茶碱以，也能获得较好疗效。而氨茶碱以早上早上7 7点应用毒性最低，效果最好。点应用毒性最低，效果最好。利用生命活动的节律性利用生命活动的节律性 选择最佳服药时间选择最佳服药时间 谢谢 谢！谢！
