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1、45药剂学第十五章2a 223:52:5700020:49:18 二、纳米粒的载体材料一般要求:良好的生物相容性；无毒可生物降解；释药速率可控；聚酯类聚酯类:PLA、PLGA聚氰基丙烯酸烷酯聚氰基丙烯酸烷酯:烷基C，降解；嵌段共聚物嵌段共聚物:两亲性；阴阳离子型；天然高分子材料天然高分子材料:胶、糖、钠、蛋白；脂质材料脂质材料:高熔点脂质骨架材料（脂肪酸、甘油酯、硬脂酸、胆固醇等）0 0000 323:52:5700020:49:18 载药纳米粒的制备单体聚合法乳化聚合法胶束聚合法界面缩聚法高分子材料分散法乳化凝聚法盐析凝聚法溶剂挥发法 423:52:5700020:49:18 乳化聚合法药物
2、药物+ +乳乳化剂化剂聚合物单聚合物单体体搅拌搅拌分散分散乳剂乳剂引发剂引发剂载药纳米粒载药纳米粒 523:52:5700020:49:18 623:52:5700020:49:18 界面缩聚法有机溶剂有机溶剂药物药物+ +载体载体载药纳米粒载药纳米粒表面活性表面活性剂水溶液剂水溶液搅拌O/WO/W乳乳剂剂引发剂引发剂溶解 723:52:5700020:49:18 乳化凝聚法1水相水相药物药物+ +载体载体载药纳米粒载药纳米粒40-8040-80倍油倍油搅拌W/OW/O乳乳剂剂快速滴入快速滴入+水热油热油10min10min后冷却分离后冷却分离 823:52:5700020:49:18 乳化凝
3、聚法2水相水相药物药物+ +载体载体载药纳米粒载药纳米粒40-8040-80倍油倍油搅拌W/OW/O乳乳剂剂甲醛甲醛/ /戊二醛戊二醛+水固化固化 923:52:5700020:49:18 盐析凝聚法高分子高分子溶胀溶胀药物药物+ +载体载体载药纳米粒载药纳米粒脱水盐析脱水盐析EtOH、Na2SO4甲醛甲醛/ /戊二醛戊二醛+水固化固化明胶、白蛋白、EC等无单体、有机溶剂引入 1023:52:5700020:49:18 溶剂挥发法（液中干燥法）药物水相药物水相载体有机相载体有机相乳化O/W乳剂蒸发去有机溶剂载药纳米粒载药纳米粒 1123:52:5700020:49:18 纳米粒的质量评价理化特
4、性研究电位、表面张力、黏度，折射率等；药剂学特性研究粒径，外观包封率、载药量、渗漏率体内分布和靶向性等 1223:52:5700020:49:18 *纳米粒作为药物载体的应用抗肿瘤药物纳米粒给药系统靶向作用；延长滞留时间，半衰期；抗感染药物纳米粒给药系统炎症感染吞噬细胞吞噬蓄积；纳米粒易于进入细胞胞内感染多态蛋白类药物提高稳定性，ivpo避免胃肠道酶灭活 1323:52:5700020:49:18 眼科药物纳米粒给药系统延长眼部滞留时间；增加对角膜的透过性；用于基因输送的纳米粒给药系统选择性高，生物相容性好；保护基因；但转染率较低；用于磁共振成像磁流体纳米粒更容易靶向到肝、脾、淋巴结、骨髓等富
5、含吞噬细胞的组织、器官磁共振成像更好 1423:52:5700020:49:18 第四节 聚合物胶束 胶束(micelles，亦称胶团)是胶体分散系中的一种，属于缔合胶体。胶束在药学中长期用于难溶性药物的增溶难溶性药物的增溶，聚合物胶束(polymeric micelles)不仅用于增溶，不仅用于增溶，而且可以作为药物载体而且可以作为药物载体。如难溶于水的两性霉素B，用PEG-聚（-苯甲酰-天冬氨酸酯）制成聚合物胶束，溶解度可提高溶解度可提高到5 g/L，是原来溶解度的1万倍。 1523:52:5700020:49:18 近年来，聚合物胶束用作载体成为给药系统研究的热点，可以用于提高药物稳定性
6、，延缓释放提高药物稳定性，延缓释放，提高药效，降低毒性，和具有靶向性。如将P388白血病大鼠用阿霉素及其聚合物胶束进行药理对照实验，阿霉素中毒剂量是30 mg/kg，而其聚合物胶束是600 mg/kg，即胶束使其毒性大为降毒性大为降低低。用聚乙二醇/磷脂酰乙醇胺聚合物胶束（低浓度时很稳定，粒径735 nm），发现与血浆无明显作用，在血液循环中能长时间存在，且在荷Lewis肺癌的小鼠癌组织及EL T4淋巴癌中浓集，如包载难溶的抗癌药，也在癌中浓集，说明该胶束有良好的稳定性和稳定性和靶向性靶向性。 1623:52:5700020:49:18 基于海藻多糖的新型纳米疫苗载体多肽纳米颗粒模拟蛋白质分子
7、的结构，不但具有抗原包载方法简单、包载效率高、稳定性好等诸多优点，还能活化多种免疫细胞，从而大大提高了疫苗的免疫效力。 1723:52:5700020:49:18 定义聚聚合合物物胶胶束束(polymeric micelles)是是由由合合成成的的两两亲亲性性嵌嵌段段共共聚聚物物在在水水中中自自组组装装形形成成的的一一种种热力学稳定热力学稳定的胶体溶液。的胶体溶液。 1823:52:5700020:49:18 聚合物囊泡和聚合物胶束 1923:52:5700020:49:18 CAC和CMCCMC低分子表面活性剂的临界胶束浓度，溶解度大，主要用于增溶；在水性环境中热力学不够稳定，稀释后容易解聚
8、，胶束在体内血液环境中不稳定。CAC高分子聚合物的临界聚集浓度，溶解度小，远远CMC，故可作为载体作为载体，即使稀释亦很稳定； 2023:52:5700020:49:18 聚合物胶束的特点可显著提高难溶性药物的溶解度；提高生物利用度；载药范围广；结构稳定，组织渗透性强；体内滞留时间长，靶向作用；可修饰为主动、物理化学靶向制剂。 2123:52:5700020:49:18 聚合物胶束与其他药物载体的区别与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外表面链段的保护作用。 2223:52:5700020:49:18 聚合物胶束的材料亲水片段:PEG、PEO、PVP亲脂性片段
9、:PLA、PGA、PLGA、PCLPEG可组织蛋白和细胞与胶束表面的相互作用，降低被单核吞噬细胞摄取，延迟血浆半衰期的作用。 2323:52:5700020:49:18 聚合物胶束的制备与载药方法制备方法:直接溶解法适合于水溶性好的聚合物材料透析法水溶性差的聚合物溶于有机溶剂加入难溶性药物透析冷冻干燥即得；自组装溶剂蒸发法将材料与药物溶于有机溶剂中，再逐渐加到搅拌的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。 2423:52:5700020:49:18 萘普生聚合物胶束制备用两亲性嵌断共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯作材料，同药物萘普生一起溶于DMF（或THF 四氢呋喃）中，60保温，转
10、至透析袋中用水透析，定时换水后，将被透析液离心，上清液0.45um微孔过滤，即得萘普生胶束，粒径35245 nm，其中较大者外壳厚度约20 nm。共聚物中疏水段愈长者粒径愈大（同时对萘普生增溶的效果亦愈大），用THF作溶剂者粒径远小于用DMF者，共聚物/溶剂比愈大者粒径也愈大。 2523:52:5700020:49:18 聚合物胶束的载药方法物理方法直接溶解、透析、溶剂挥发法；化学结合法药物+聚合物链上活性基团反应共价结合限制因素:必须有能够否发生反应的活性基团；静电结合药物+相反电荷的聚合物胶束结合 2623:52:5700020:49:18 生物相容和生物降解。生物相容和生物降解。紫杉醇紫
11、杉醇溶解度增加溶解度增加20002000多倍多倍。高载药量高载药量( (接近接近50%50%) )克服克服了原临床紫杉醇制剂了原临床紫杉醇制剂过敏过敏局限。局限。壳聚糖紫杉醇胶束 2722:40:0205016:10:31 第五节第五节 主动靶向制剂主动靶向制剂 2823:52:5700020:49:18 “导弹导弹”型靶向制剂主动靶向制剂包括抗抗体体介介导导的的和和受受体体介介导导的的主主动动靶向制剂靶向制剂两大类。修饰材料:PEGPEO吐温80作用:避免被MPS、RES吞噬，从而实现长循环，增加在肿瘤部位的蓄积。 2923:52:5700020:49:18 抗体介导的主动靶向制剂(一)修饰
12、的脂质体1免疫脂质体脂质体表面+抗体对靶细胞分子水平上的识别能力提高脂质体的专一靶向性。2免疫纳米粒单抗+载药纳米粒主动靶向3免疫微球4免疫复合物 3023:52:5700020:49:18 3123:52:5700020:49:18 受体介导的主动靶向制剂糖基修饰脂质体不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。如带有半乳糖残基时，可被肝实质细胞所摄取；带有半甘糖残基时，可被K细胞所摄取；带有氨基甘露糖衍生物时，能集中分布在肺内。PEG修饰的纳米球用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(分子量35020000)以液中干燥法制备的纳米球。 3223:52:5700020:49:18 前药
13、前体药物(prodrug)是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 3323:52:5700020:49:18 抗癌药前体药物制成磷酸酯或酰胺类前体药物。脑部靶向前体药物增强脂溶性。结肠靶向前药受结肠酶的触发而降解药物；肝靶向前药将药物更有效的运送至肝病变部位。 3423:52:5700020:49:18 药物大分子复合物药物大分子复合物系指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于研究肿瘤靶向的研究。EPR效应效应(enhanced permeability and retention effect)：肿瘤血管对大分
14、子物质的渗透性增加，以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。 3522:40:0205016:10:31 第六节第六节 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 3623:52:5700020:49:18 磁性靶向制剂 利用药物载体的磁性特点，在外加磁场外加磁场的作用下，磁性纳米载体将富集在病变部位，进行靶向给药。磁流体:Fe3O4 3723:52:5700020:49:18 1.磁性微球 此处所说的磁性微球是磁性药物微球的简称，由磁性材料、骨架材料和药物三部分组成。相对于普通(非磁性)微球制剂而言，磁性微球具有如下特点：提高靶区药物浓度，提高疗效，减少用药剂量，降低不良反应；加速药物在靶区的聚集
15、，达到速效目的；微球在磁场附近聚集，与单个微球相比，药物的扩散路程变长，缓释性更大；在磁场的作用下，小于血管的微球或微球碎片仍可以在靶部位滞留。 3823:52:5700020:49:18 磁性纳米粒粒径:10-1000nm有效避免单核巨噬细胞的吞噬；作为实体瘤的显像剂；超向聚集；在磁场作用簇集，有效粒径；栓塞肿瘤区域的血液供应杀灭肿瘤 3923:52:5700020:49:18 （二）栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 饿死肿瘤饿死肿瘤细胞！细胞！
16、 4123:52:5700020:49:18 热敏靶向制剂(一)热敏脂质体利用相变温度不同制成的热敏脂质体。在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶在相变温度时，脂质体中的磷脂双分子层从胶晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通晶态过渡到液晶态，从而大大增加脂质体膜的通透性，加速药物的释放。透性，加速药物的释放。 (二)热敏免疫脂质体在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。 4223:52:5700020:49:18 pH敏感的靶向制剂(一) pH敏感脂质体利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点，设计了pH敏感脂质体。(二) p
17、H敏感的口服结肠定位给药系统口服结肠定位给药系统(OCSDDS)可以利用结肠pH值较高的特点。 4323:52:5700020:49:18 pH敏感靶向制剂pH敏感脂质体是一类对pH值敏感，脂质双分子层稳定性随环境pH值变化而变化的脂质体。目前所研究的pH敏感脂质体主要有两大系统，一种是应用pH敏感性类脂组成的系统，另一种是应用pH敏感性的聚电解质结合于脂质体表面而形成的系统。一般而言，肿瘤间质液的肿瘤间质液的pH值显著地低于值显著地低于周围正常组织周围正常组织，故设计酸敏脂质体可达到靶向递药目的。 4423:52:5700020:49:18 五、多功能靶向制剂将两种或两种以上功能集于一体的靶
18、向制剂叫多功能靶向制剂，如：热敏磁性脂质体；热敏长循环脂质体；光敏长循环脂质体；免疫磁性微球；免疫长循环脂质体；免疫热敏长循环脂质体等。 4522:40:0205016:10:31 第十六章第十六章 生物技术药物制剂生物技术药物制剂 4623:52:5700020:49:18 本章要求掌握生物技术的概念和生物技术药物的特点和理化性质。 掌握蛋白质类药物的处方与工艺。 熟悉掌握蛋白质类药物新型给药系统和评价方法。 4723:52:5700020:49:18 生物技术生物技术（ biotechnology ）又称生物工程生物工程，是应用生物体（包括微生物、植物细胞、动物细胞）或其组成部分（细胞器和
19、酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。生物技术发展主要分为 3 个阶段：传统生物技术阶段（酿造技术）近代生物技术阶段（微生物发酵技术）现代生物技术阶段（DNA 重组技术和细胞杂交技术） 4823:52:5700020:49:18 现代生物技术主要包括现代生物技术主要包括基因工程，细胞工程与酶工程基因工程，细胞工程与酶工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。基因工程基因工程: :是经体外非同源是经体外非同源 DNA DNA 重组，使基因转移到宿主重组，使基因转移到宿主细胞中，使产生目标产品。细胞中，使产生目标产品。细胞工程细胞
20、工程: :包括基因、染色体、基因组、细胞质、细胞融合包括基因、染色体、基因组、细胞质、细胞融合工程。工程。酶工程酶工程: :将水溶性的固相酶，使在酶促反应中以固相状态作将水溶性的固相酶，使在酶促反应中以固相状态作为底物，产生纯酶为底物，产生纯酶。 4923:52:5700020:49:18 用途用途：主要用于癌症、人类免疫缺陷病毒性疾病、心血主要用于癌症、人类免疫缺陷病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病、贫血和许多遗传疾病的治疗。管疾病、糖尿病、贫血和许多遗传疾病的治疗。获取方式获取方式：生化提取生化提取 细胞工程、基因工程表达细胞工程、基因工程表达 成本高产量低成本高产量低质量难以保证质量难以保证
21、成本低产量高成本低产量高活性强性质优活性强性质优实例实例：人生长激素人生长激素（侏儒症（侏儒症）50 具新鲜尸体具新鲜尸体脑下垂体中提取脑下垂体中提取采用基因工程从采用基因工程从 12 升升细菌培养液中提取获细菌培养液中提取获得得= = 5023:52:5700020:49:18 生物技术药物产品1、定义 系指由重组产品、天然生化药物、微生物药物、海洋药物和生物药物的总称。生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。 5123:52:5700020:49:18 生物药物的分类化学合成的多肽类药物；胸腺肽类；戈舍瑞林、奥曲肽；重组蛋白
22、质类药物干扰素，重组人胰岛素，重组纤溶酶原激活剂；核酸类药物 5223:52:5700020:49:18 三、生物技术药物的特点蛋白质与多肽类药物的结构蛋白质的组成 蛋白质是由许多氨基酸按照一定顺序排列，通过肽键相连形成的多肽链。氨基酸氨基酸 组成蛋白质的基本单位 存在自然界的氨基酸有300余种，但组成生物体蛋白质的氨基酸仅有20种。肽键肽键（peptide bond） 由一个氨基酸的-羧基与另一个氨基酸的-氨基脱水缩合而形成的化学键氨基酸。 5323:52:5700020:49:18 蛋白质的四级结构 5423:52:5700020:49:18 -螺旋螺旋（-helix） 5523:52:5
23、700020:49:18 -折叠折叠（-pleated sheet） 5623:52:5700020:49:18 共价键次级键化学键化学键 肽键一级结构氢键二硫键二、三、四级结构疏水键盐键范德华力三、四级结构（三）蛋白质分子中的共价键与次级键（三）蛋白质分子中的共价键与次级键 5723:52:5700020:49:18 蛋白质分子结构与功能的关系蛋白质分子结构与功能的关系蛋白质分子具有多样的生物学功能，需要一定的化学结构，还需要一定的空间构象。（一）蛋白质一级结构与功能的关系（一）蛋白质一级结构与功能的关系1. 种属差异种属差异蛋白质一级结构的种属差异十分明显，但相同部分氨基酸对蛋白质的功能起
24、决定作用。根据蛋白质结构上的差异，可以断定它们在亲缘关系上的远近。2.分子病分子病蛋白质分子一级结构的氨基酸排列顺序与正常有所不同的遗传病。 5823:52:5700020:49:18 镰状细胞贫血（镰状细胞贫血（sick-cell anemia）从患者红细胞中鉴定出特异的镰刀型或月牙型细胞。-链 1 2 3 4 5 6 7Hb-A Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-LysHb-S Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Lys Val 取代Glu含氧-HbAO2O2粘性疏水斑点含氧HbS脱氧HbS疏水位点血红蛋白分子凝集 5923:52:5700020:49:18 镰刀
25、形红细胞镰刀形红细胞正常红细胞正常红细胞 6023:52:5700020:49:18 总结 6123:52:5700020:49:18 蛋白质的理化性质亲水胶体性亲水胶体性 蛋白质分子的粒径已进入胶体粒子的范围，其分子中存在亲水基团，故具有很强的亲水性，表面形成的水化层使蛋白质分子不会凝聚沉淀。蛋白质的旋光性蛋白质的旋光性 蛋白质分子的总体旋光性是由各个氨基酸和螺旋结构引起的旋光度的总和。通常是右旋，变性后失去旋光性。影响旋光性的因素有温度、 pH 值、 离子强度和金属离子缔合作用等。 6223:52:5700020:49:18 H甘氨酸CH3丙氨酸L-氨基酸的通式R 6323:52:5700
26、020:49:18 蛋白质的紫外吸收蛋白质的紫外吸收 大部分蛋白质均含有带苯核的大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在，苯核在 280nm 280nm 有最大吸收有最大吸收。测测定定蛋蛋白白质质溶溶液液280nm的的光光吸吸收收值值是是分分析析溶溶液液中中蛋蛋白白质质含量的快速简便的方法含量的快速简便的方法蛋白质的理化性质 6423:52:5700020:49:18 蛋白质两性本质与电学性质蛋白质两性本质与电学性质 蛋白质是两性离子，在不同蛋白质是两性离子，在不同 pH pH 值条件下，可形成阳离子、阴离子或值条件下，可形成阳离子、阴离子或两性离子。
27、由于蛋白质粒子表面电荷的相互排斥作用，正常情况下不会两性离子。由于蛋白质粒子表面电荷的相互排斥作用，正常情况下不会凝聚而沉淀。但当溶液的凝聚而沉淀。但当溶液的 pH pH 值达到蛋白质的等电点时，蛋白质所带的值达到蛋白质的等电点时，蛋白质所带的正、负电荷数值相等，分子间无电荷的排斥作用，此时溶解度最小正、负电荷数值相等，分子间无电荷的排斥作用，此时溶解度最小。兼性离子兼性离子阳离子阳离子阴离子阴离子蛋白质的理化性质 6523:52:5700020:49:18 天然蛋白质天然蛋白质伸展伸展 卷曲卷曲部分或全部伸展蛋白质部分或全部伸展蛋白质非共价键变化非共价键变化 共价键变化共价键变化 变变 性性
28、 水解、氧化、水解、氧化、 表面吸附表面吸附 外消旋化外消旋化 沉淀、聚集沉淀、聚集 二硫键断裂交换二硫键断裂交换 蛋白质药物不可逆降解的一般机制蛋白质药物不可逆降解的一般机制蛋白质的不稳定性 6623:52:5700020:49:18 蛋白质的不稳定性由共价键破坏共价键破坏引起的不稳定性 (1)蛋白质的水解蛋白质可被酸，碱和蛋白酶催化水解，使蛋白质分子断裂，分子量逐步变小，成为分子量大小不等的肽段和氨基酸。水解分完全水解与不完全水解水解分完全水解与不完全水解。完全水解是在5.7mol/L盐酸中于110C高温20小时可完全变成氨基酸。不完全水解是在酶或稀氨酸较温和的条件下进行，水解产物有肽段与
29、氨基酸。 6723:52:5700020:49:18 (2)蛋白质的氧化蛋白质中具有芳香侧链的氨基酸可以在一些氧化剂作用下氧化。常用氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由基等。影响氧化的因素有温度、温度、pH、缓冲介质、催化剂、缓冲介质、催化剂的种类和氧的强度的种类和氧的强度。疏基的氧化在碱性条件，特别在金属离子的存在下容易发生。蛋白质的立体排列可以影响氧化反应及其结果，氧化的巯基暴露在蛋白质表面，接着形成分子间的二硫键导致蛋白质聚集。 6823:52:5700020:49:18 (3)蛋白质的外消旋作用(racemization)某些旋光性物质在化学反应过程中，由于不对称碳原子上的基团在
30、空间位置上发生转移，使D-或L-型化合物转变为D-型和L-型各50%的混合物，彼此旋光值抵消，失去旋光性，这种现象称为外消旋作用。当蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消旋作用。影响氨基酸消旋作用的因素有温度、pH、 离子强度和金属离子螯合作用。蛋白质中氨基酸的消旋作用一般能使氨基酸成为非代谢的形式(nonmetabolizable forms)。 6923:52:5700020:49:18 (4)二硫键断裂及其交换二硫键（-S-S-）又叫二硫桥或硫硫桥二硫桥或硫硫桥，是很强的化学键。 它是由两个半胱氨酸侧链上的-SH疏基脱氢相连而成。二硫键把同一肽链或不同肽链（肽链间）的不同部分连接起来，
31、对稳定蛋白质的构象起重要作用。 -NH-CH-CO- -NH-CH-CO- CH2 CH2 SH -2H S SH SCH2-NH-CH-CO-CH2-NH-CH-CO- 7023:52:5700020:49:18 (4)二硫键断裂及其交换蛋白质分子中二硫键的数目愈多，则结构稳定性和抗拒外界因素的能力也愈强。蛋白质分子中二硫键断裂接着重排能够改变蛋白质的三级结构，因此影响其生物活性。二硫键交换（bisulfide bond exchange)可由硫醇类催化。R-S-S-R+ H-S-R R-S-S-R +H-S-R 7123:52:5700020:49:18 牛胰岛素牛胰岛素 7223:52:
32、5700020:49:18 由非共价键引起的不稳定性由非共价键引起的不稳定性 聚集（聚集（aggregationaggregation）：）：蛋白质分子结合的微观过程蛋白质分子结合的微观过程 宏观沉淀：宏观沉淀：可见蛋白质颗粒的生成可见蛋白质颗粒的生成 表面吸附：表面吸附：吸附于容器、滤器或输液系统材料的表面吸附于容器、滤器或输液系统材料的表面 蛋白质变性：蛋白质变性：二级结构以上的高级结构的破坏，导致生二级结构以上的高级结构的破坏，导致生物活性丧物活性丧失失蛋蛋白白质质的的不不可可逆逆失失活活 7323:52:5700020:49:18 生物技术药物的特点1大多为内源性物质内源性物质，临床使
33、用剂量小，药理活剂量小，药理活性高性高，副作用小，很少有过敏反应；2物理化学稳定性差稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活；3分子量分子量大，还时常以多聚体形式存在，很难透很难透过胃肠道粘膜的上皮细胞过胃肠道粘膜的上皮细胞层，故吸收很少，不能口服给药，一般只有注射给药一种途径；4体内生物半衰期较短生物半衰期较短，从血中消除较快，因此在体内的作用时间较短，往往不能充分发挥其作用。 5检验难度大 7423:52:5700020:49:18 生物技术药物给药系统的研究开发（1）对于蛋白质或多肽类药物的普通注射剂，关键是提高其稳定性；（2）对于体内生物半衰期较短的蛋白质或多肽类体内生物半衰期较短的蛋白质或多肽类药物，需要研究其长效制剂，以延长作用时间药物，需要研究其长效制剂，以延长作用时间；（3）对于需要长期给药的蛋白质或多肽类药物，要研究可减少给药次数的新剂型；（4）研究开发生物技术药物的非注射给药新剂型生物技术药物的非注射给药新剂型，如鼻腔给药系统、肺部给药系统及口服给药系统等。（5）基因传递系统需要解决安全性、靶向性等问题。 7522:40:0205016:10:31 第二节第二节 改善生物技术药物药剂学改善生物技术药物药剂学性质的方法性质的方法
