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1、抗癫痫药物研究进展抗癫痫药物研究进展 儿科 杜淑娟癫痫定义癫痫定义癫痫是大脑神经元群过度放电所致的神经系统慢性功能性疾病。它不是一个独立的疾病实体，而是由多种疾病、病因引起的综合征。癫痫的发作有两个基本条件，即由各种病因、诱因引起的倾向惊厥发作的脑电活动的变化，以及患者惊厥阈值的减低。癫痫发病机制癫痫发病机制离子通道功能和结构异常病因基因神经递质功能异常神经递质功能异常神经元异常放电癫痫发作癫痫发病机制癫痫发病机制一、离子通道“离子通道病离子通道病” ”1、电压依赖的钠离子通道产生动作电位的基本产生动作电位的基本离子通道离子通道2、电压依赖的钾离子通道由由KCNQ1KCNQ1、KCNQ2KCN
2、Q2、KCNQ3KCNQ3组成的组成的MM通道，在决定神经元阈下电兴奋性和通道，在决定神经元阈下电兴奋性和对突触传入的反应性上起至关重要作用对突触传入的反应性上起至关重要作用3、电压依赖的钙离子通道不仅调节兴奋性细胞不仅调节兴奋性细胞的钙离子内流的钙离子内流 ，还参与了一系列钙离子依赖的生理过，还参与了一系列钙离子依赖的生理过程（包括肌肉收缩、激素和神经递质释放及基因表达程（包括肌肉收缩、激素和神经递质释放及基因表达4、配体门控氨基丁酸的受体调节突触抑调节突触抑制制癫痫发病机制癫痫发病机制二、神经递质受体等信号传导相关蛋白1、神经元肌醇三磷酸受体2、尼克酰胺能乙酰胆碱受体3、胱氨酸蛋白酶抑制剂
3、B4、神经胶质瘤失活基因15、快速激肽（神经激肽）6、肿瘤坏死因子受体2癫痫分类癫痫分类ILAE，2001 一一 自限性发作类型自限性发作类型 （一（一) )全面性发作全面性发作 1 1强直一阵挛发作强直一阵挛发作( (包括开始为阵挛或肌阵挛的变异型包括开始为阵挛或肌阵挛的变异型) ) 2 2阵挛性发作阵挛性发作 （1 1）无强直成分（）无强直成分（2 2）有强直成分）有强直成分 3 3典型失神发作典型失神发作 4 4非典型失神发作非典型失神发作 5 5肌阵挛失神性发作肌阵挛失神性发作 6 6强直性发作强直性发作 7 7痉挛（痉挛（spasmsspasms） 8 8肌阵挛肌阵挛 9 9眼睑肌阵
4、挛眼睑肌阵挛 （1 1）不伴有失神（）不伴有失神（2 2）伴有失神）伴有失神 1010肌阵挛失张力发作肌阵挛失张力发作 11 11 负性肌阵挛负性肌阵挛 12 12 失张力发作失张力发作 13 13 全面性癫痫综合征中的反射性发作全面性癫痫综合征中的反射性发作癫痫分类癫痫分类ILAE，2001 ( (二二) )局灶性发作局灶性发作 1 1 局灶性感觉性发作局灶性感觉性发作 具有原始感觉症状（如枕叶和顶叶癫痫）具有原始感觉症状（如枕叶和顶叶癫痫） 具有经验性感觉症状具有经验性感觉症状( (如颞顶枕交界处癫痫如颞顶枕交界处癫痫) ) 2 2 局灶性运动性发作局灶性运动性发作 表现为单纯阵挛性运动发
5、作表现为单纯阵挛性运动发作 表现为不对称强直性运动发作表现为不对称强直性运动发作( (例如附加运动区发作例如附加运动区发作) ) 表现为典型表现为典型( (颞叶颞叶) )自动症自动症( (如颞叶内侧发作如颞叶内侧发作) ) 表现为多动性自动症表现为多动性自动症 表现为局灶性负性肌阵挛表现为局灶性负性肌阵挛 表现为抑制性运动发作表现为抑制性运动发作 3 3痴笑发作痴笑发作 4 4 半侧阵挛发作半侧阵挛发作 5 5继发为全面发作继发为全面发作 6 6 局灶性癫痫综合征中的反射性发作局灶性癫痫综合征中的反射性发作癫痫分类癫痫分类ILAE，2001二持续性发作类型二持续性发作类型( (一一) )全面性
6、癫痫持续状态全面性癫痫持续状态1 1全面性强直全面性强直 阵挛性癫痫持续状态阵挛性癫痫持续状态2 2阵挛性癫痫持续状态阵挛性癫痫持续状态3 3 失神性癫痫持续状态失神性癫痫持续状态4 4 强直性癫痫持续状态强直性癫痫持续状态5 5 肌阵挛性癫痫持续状态肌阵挛性癫痫持续状态( (二二) )局灶性癫痫持续状态局灶性癫痫持续状态1 1KojevnikowKojevnikow部分性持续性癫痫部分性持续性癫痫2 2 持续性先兆持续性先兆3 3 边缘性癫痫持续状态边缘性癫痫持续状态( (精神运动性癫痫持续状态精神运动性癫痫持续状态) )4 4 半侧抽搐伴偏瘫持续状态半侧抽搐伴偏瘫持续状态( (摘自摘自Ep
7、ilepsiaEpilepsia2001 422001 42：769-803)769-803)药物治疗的基本原则药物治疗的基本原则1 1确诊后尽早治疗。一般癫痫发作确诊后尽早治疗。一般癫痫发作2 2次即应开始用药。次即应开始用药。2 2合理选择抗癫痫药。应根据癫痫发作类型或癫痫合理选择抗癫痫药。应根据癫痫发作类型或癫痫综合征选用药物。综合征选用药物。3 3尽量单药治疗，只有单药治疗确实无效时，再考尽量单药治疗，只有单药治疗确实无效时，再考虑合理的联合治疗。虑合理的联合治疗。4 4必要的治疗药物监测必要的治疗药物监测(TDM)(TDM)，根据药代动力学参数，根据药代动力学参数和临床效应调整剂量。
8、和临床效应调整剂量。5 5简化服药方法。根据药物半衰期给药，简化服药方法。根据药物半衰期给药， 分配好服分配好服药间隔。药间隔。6 6规律服药。合理换药或停药，避免自行调药、停规律服药。合理换药或停药，避免自行调药、停药以及滥用药物。药以及滥用药物。药物治疗的基本原则7 7定期随诊。注意不良反应，给予必要的心理支定期随诊。注意不良反应，给予必要的心理支持。持。8 8新型抗癫痫药物的合理应用。新型抗癫痫药物的合理应用。9 9停药后复发，停药后复发， 可恢复原方案重新治疗，可恢复原方案重新治疗， 多数仍多数仍然有效。然有效。1 01 0强调治疗的目标是使患儿拥有最佳生活质量强调治疗的目标是使患儿拥
9、有最佳生活质量1 11 1始终突出治疗的个体化原则。始终突出治疗的个体化原则。 抗癫痫治疗的主要目标是终止发作，抗癫痫治疗的主要目标是终止发作， 同时应避同时应避免或最大限度地减轻不良反应，免或最大限度地减轻不良反应， 尽可能使患者获得尽可能使患者获得理想的远期预后和最佳的生活质量。理想的远期预后和最佳的生活质量。 抗癫痫药物治疗的发展抗癫痫药物治疗的发展1 1、19121912年至年至2020世纪世纪7070年代年代 多种一线抗癫痫药陆多种一线抗癫痫药陆续上市，临床广泛使用。续上市，临床广泛使用。 苯巴比妥最早，以后逐渐出现苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥最早，以后逐渐出现苯妥英钠、扑米酮、乙琥胺
10、、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮等药物。乙琥胺、卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮等药物。此阶段主要经验性用药，多药联用常见，疗效不高，此阶段主要经验性用药，多药联用常见，疗效不高，不良反应发生率较高。不良反应发生率较高。2 2、2020世纪世纪7070年代中期至年代中期至8080年代末期年代末期 开展抗癫痫药开展抗癫痫药物血药浓度监测和研究各种抗癫痫药在不同年龄体物血药浓度监测和研究各种抗癫痫药在不同年龄体内药代。内药代。 实现药物剂量个体化，强调单药治疗实现药物剂量个体化，强调单药治疗3 3、2020世纪世纪9090年代以后年代以后 开发上市抗痫新药开发上市抗痫新药 药代动药代动力学过程比较简单，
11、与传统抗癫痫药的相互作用较力学过程比较简单，与传统抗癫痫药的相互作用较少，更适合于联合用药，但价格昂贵。少，更适合于联合用药，但价格昂贵。作用机制PHTCBZBNDPBESMVPALGTTPMVGBGBPTGPZNSFBM抑制电压依赖性钠通道+ + + + + + + +抑制电压依赖性T型钙通道+ +?+?+ +增强GABA介导的氯内流 + + + + +通过非NMDA受体抑制钠内流+ +抑制突触前GABA再摄取+ +抑制GABA转氨酶+ +增加脑内GABA水平+ + +作用机制未明+ + + 发作类型 药物（依药效顺序排列）简单部分性苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮复杂部分性卡马
12、西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮部分性发展为全身性卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、氯硝基安定、苯巴比妥失神发作乙琥胺、丙戊酸、氯硝基安定强直阵挛发作苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑痫酮肌阵挛发作丙戊酸、氯硝基安定、乙琥胺、ACTH、扑痫酮失张力发作同上婴儿痉挛症ACTH、泼尼松、硝基安定、氯硝基安定、丙戊酸药 名 每日剂量 半衰期 最佳血浓度 主要副作用及中毒 （mg/kg） （hr） （mg/L）苯巴比妥 35 50160 1040 多动，兴奋，皮疹（少数严 重苯妥英钠 36 760 1020 齿龈肿胀，面容粗，过量可 小脑受累征并可使惊厥发作加重卡马西平 1030 820 412 嗜睡,
13、步态不稳,白细胞下降,肝 功能受累,皮疹丙戊酸钠 1540 1120 50100 嗜睡，食欲增加；联合用药 时 2岁小儿应注意特异性肝中毒扑痫酮 1025 615 615 同苯巴比妥氯硝基安定 0.020.2 2060 0.020.09 嗜睡，过快加量可使肌 无力,呼吸道分泌物加多，皮疹ACTH 20IU/d,24周后改为泼尼松 脑实质可逆性萎缩（CT）抗癫痫药物血浓度监测指征抗癫痫药物血浓度监测指征1 1、服任何剂量的苯妥英钠、服任何剂量的苯妥英钠2 2、抗癫痫药已用至一般剂量或超过一般剂量仍不能、抗癫痫药已用至一般剂量或超过一般剂量仍不能控制发作控制发作3 3、服药过程中出现特殊的神经精神
14、症状，难以诊断、服药过程中出现特殊的神经精神症状，难以诊断处理处理4 4、正在服用抗癫痫药的患者出现肝、肾、消化道疾、正在服用抗癫痫药的患者出现肝、肾、消化道疾病或加用其他可能影响抗癫痫药物代谢与消除的药物病或加用其他可能影响抗癫痫药物代谢与消除的药物5 5、联合应用两种或多种抗癫痫药物、联合应用两种或多种抗癫痫药物6 6、从事科学研究需要、从事科学研究需要首次发作开始用药指征首次发作开始用药指征1 1、发病年龄小，婴儿期起病，尤其伴神经系统残疾、发病年龄小，婴儿期起病，尤其伴神经系统残疾如脑瘫、精神运动发育迟滞如脑瘫、精神运动发育迟滞2 2、患各种先天遗传代谢病或神经系统退行性变如苯、患各种
15、先天遗传代谢病或神经系统退行性变如苯丙酮尿、结节性硬化等丙酮尿、结节性硬化等3 3、首次发作成惊厥持续状态或成簇发作者、首次发作成惊厥持续状态或成簇发作者4 4、某些癫痫综合征如大田元、某些癫痫综合征如大田元、WestWest、LennoxLennoxGastautGastaut、婴儿严重肌阵挛发作等、婴儿严重肌阵挛发作等5 5、在睡眠中出现的发作、在睡眠中出现的发作6 6、伴头颅、伴头颅CT/MRICT/MRI等神经影像学异常尤其局灶异常等神经影像学异常尤其局灶异常7 7、脑电图明显异常如背景活动异常，频繁出现痫样、脑电图明显异常如背景活动异常，频繁出现痫样放电放电联合用药联合用药1 1、严
16、格选择适应症，只有那些属于真正难治性癫痫、严格选择适应症，只有那些属于真正难治性癫痫或具有混合性发作特征的患儿才需要联合用药，对于或具有混合性发作特征的患儿才需要联合用药，对于抗癫痫药物治疗不顺利者必要时应重新考虑诊断问题抗癫痫药物治疗不顺利者必要时应重新考虑诊断问题2 2、在理解癫痫发病机制和抗癫痫药物作用机制基础、在理解癫痫发病机制和抗癫痫药物作用机制基础上，尽量将不同作用机制的药物配伍使用上，尽量将不同作用机制的药物配伍使用3 3、尽可能选择不良反应小的药物合用，避免将有严、尽可能选择不良反应小的药物合用，避免将有严重不良反应药物联合应用重不良反应药物联合应用4 4、熟悉所用药物之间的药
17、动学与药效学之间的相互、熟悉所用药物之间的药动学与药效学之间的相互作用，根据血药浓度及（或）临床反应情况调整剂量作用，根据血药浓度及（或）临床反应情况调整剂量5 5、合理配伍应以临床效果最好、患儿经济负担最轻、合理配伍应以临床效果最好、患儿经济负担最轻为最终目标为最终目标抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结果果最好 VPA+ESM ALL+VGA VPA+PB/PRM ALL+LTG ALL+TPM ALL+GBP ALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结抗癫痫药物配伍药效学动物实验研究结果果较好 VPA+CBZ CBZ+P
18、B/PRM PHT+VPA VPA+CLB不好 PHT+CBZ 长期服药长期服药1 1、接受正规药物治疗前的病程越长、发作次数越多、接受正规药物治疗前的病程越长、发作次数越多应坚持较长时间足量服药应坚持较长时间足量服药2 2、患儿存在多种发作类型，尤其失张力发作、肌阵、患儿存在多种发作类型，尤其失张力发作、肌阵挛发作、非典型失神发作，服药时间应较长挛发作、非典型失神发作，服药时间应较长3 3、癫痫患儿伴脑瘫、智力低下等神经系统残疾和、癫痫患儿伴脑瘫、智力低下等神经系统残疾和（或）神经影像学异常表现者，属于症状性癫痫，应（或）神经影像学异常表现者，属于症状性癫痫，应坚持长时间服药坚持长时间服药4
19、 4、EEGEEG持续异常，尤其是经联合应用两种或多种抗持续异常，尤其是经联合应用两种或多种抗癫痫药物才获得完全控制的患儿，如癫痫药物才获得完全控制的患儿，如EEGEEG仍有痫样放仍有痫样放电，应当延长服药时间电，应当延长服药时间抗癫痫新药在儿科应用的进展抗癫痫新药在儿科应用的进展近年来选择新型抗癫痫药治疗的患儿渐增多。无论对近年来选择新型抗癫痫药治疗的患儿渐增多。无论对成人或儿童，抗癫痫新药的临床应用是癫痫治疗方面成人或儿童，抗癫痫新药的临床应用是癫痫治疗方面的一个重大进展，近的一个重大进展，近2020年国外已有约年国外已有约1010种抗癫痫新药种抗癫痫新药陆续投入临床应用，最初主要针对难治
20、性癫痫的添加陆续投入临床应用，最初主要针对难治性癫痫的添加治疗，随着临床经验的积累，有些药物也可作为新发治疗，随着临床经验的积累，有些药物也可作为新发病例的单药治疗。总体上看，新型抗癫瘌药物大多具病例的单药治疗。总体上看，新型抗癫瘌药物大多具有与传统药不同的作用机制，无或少有肝药物酶诱导有与传统药不同的作用机制，无或少有肝药物酶诱导作用，联合用药时药物之间相互作用少，除个别药物作用，联合用药时药物之间相互作用少，除个别药物外，严重不良反应相对少见。缺点是价格较昂贵。我外，严重不良反应相对少见。缺点是价格较昂贵。我国目前正式上市有国目前正式上市有5 5种新药。种新药。TPM 为广谱抗癫痫药，目前
21、认为具有四重作用机制：1选择性的阻滞钠离子通道，限制神经元持续重复爆发放电；2直接增加y一氨基丁酸(GABA)活性；3通过阻断红藻氨盐OL一氨基羟甲基异恶唑型(AMPA)氨基酸受体，阻断谷氨酸介导的神经兴奋作用；4阻滞T型钙离子通道。TPM口服吸收快速且较完全，生物利用度约80 ，蛋白结合率低，目前可以用于2岁以上各种类型癫瘌发作，包括局限性发作、全面强直一阵挛发作、失张力发作、肌阵挛发作等，对于儿童West综合征及LennoxGastaut综合征有较好疗效。近几年国内外均有2岁以下小儿应用TPM的报道，国外推荐的儿童一般剂量是48 mr(kgd)，但国内近几年儿科临床应用的经验为36 mr(
22、kgd)，West综合征及LennoxGastaut综合征患儿剂量可增加至815 me,(kg-d)， 2001年儿科多中心、开放性研究不良反应发生率为27 ，以神经系统、消化系统症状和泌汗障碍为主，严重全身反应、肝肾及血液系统不良反应罕见。神经系统不良反应主要表现为疲劳、嗜睡或失眠、不安、共济失调、感觉异常、注意力不集中、思维缓慢、找词困难等。消化系统症状以厌食和(或)体质量下降最为突出。我国最先发现儿童服用TPM后约10患儿出现泌汗障碍LTG商品名为利必通商品名为利必通(1amita1)(1amita1)，由英国葛兰素史克，由英国葛兰素史克公司研发，公司研发，19911991年在欧洲上市，
23、我国于年在欧洲上市，我国于19991999年上市。年上市。LTGLTG的化学结构不同于其他抗癫痫药，属于叶酸拮抗的化学结构不同于其他抗癫痫药，属于叶酸拮抗剂。主要作用机制为抑制压力敏感性钠通道，通过延剂。主要作用机制为抑制压力敏感性钠通道，通过延长钠通道失活的时间而阻滞高频率痫样放电，此外还长钠通道失活的时间而阻滞高频率痫样放电，此外还可通过降低钙内流或某些尚未明确的机制发挥广谱抗可通过降低钙内流或某些尚未明确的机制发挥广谱抗癫痫作用。癫痫作用。LTGLTG口服吸收迅速且完全，生物利用度约口服吸收迅速且完全，生物利用度约9898 。在肝药物酶作用下进行生物转化，其代谢产物。在肝药物酶作用下进行
24、生物转化，其代谢产物无抗痫活性，无肝药物酶诱导或抑制作用。主要通过无抗痫活性，无肝药物酶诱导或抑制作用。主要通过与葡萄糖醛酸结合失活，经肾脏排泄。与葡萄糖醛酸结合失活，经肾脏排泄。LTGLTG蛋白结合蛋白结合率率5555 ，LTGLTG单独服用时半寿期为单独服用时半寿期为151530 h30 h，与其他，与其他有肝药物酶诱导作用的抗癫痫药如卡马西平、苯巴比有肝药物酶诱导作用的抗癫痫药如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠同服时，其半寿期缩短至妥、苯妥英钠同服时，其半寿期缩短至8 820 h20 h，伴，伴LTGLTG血药质量浓度降低，而与丙戊酸钠合用时其半寿血药质量浓度降低，而与丙戊酸钠合用时其半寿期
25、延长期延长2 23 3倍，可达倍，可达303090 h90 h。LTGLTG用于成人与儿童用于成人与儿童难治性局限性发作的添加治疗，也可用于新发病例的难治性局限性发作的添加治疗，也可用于新发病例的单药治疗，此外，对各种形式全面性发作单药治疗，此外，对各种形式全面性发作如如LennoxLennoxGastautGastaut综合征、全身强直一阵挛发作、综合征、全身强直一阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作、失张力发作等亦有较好疗效肌阵挛发作、失神发作、失张力发作等亦有较好疗效LTG常见的不良反应有头痛、乏力、恶心、眩晕、嗜常见的不良反应有头痛、乏力、恶心、眩晕、嗜睡等，各种症状的发生率约睡等，各种症状
26、的发生率约8 8 2222 。特异性不良。特异性不良反应中较为突出的是皮疹，一般发生于初次服药反应中较为突出的是皮疹，一般发生于初次服药4 4周周内，多数为散在的丘疹或斑疹，少数严重者可发生内，多数为散在的丘疹或斑疹，少数严重者可发生StevensJohnsonStevensJohnson综合征或进一步发展为中毒性表皮综合征或进一步发展为中毒性表皮松解，其中部分患者伴发全面性高敏反应。随着儿科松解，其中部分患者伴发全面性高敏反应。随着儿科使用使用LTGLTG病例的增多，近年来发现儿童皮疹发生率显病例的增多，近年来发现儿童皮疹发生率显著高于成人著高于成人 。OXC由瑞士诺华公司开发，由瑞士诺华公
27、司开发，20002000年年1 1月获美国药品与月获美国药品与食品管理局食品管理局(FDA)(FDA)批准，在我国批准，在我国20032003年上市。其化学年上市。其化学结构在第结构在第1010，1111位置上与卡马西平不同，也称为位置上与卡马西平不同，也称为1010，11-11-二氢一二氢一10-10-氧代卡马西平，是卡马西平的酮基类似氧代卡马西平，是卡马西平的酮基类似物。物。OXCOXC属于具有单一作用机制的抗癫痫药，通过抑属于具有单一作用机制的抗癫痫药，通过抑制压力敏感性钠离子通道限制神经元的高频率重复点制压力敏感性钠离子通道限制神经元的高频率重复点燃。口服燃。口服OXCOXC后几乎完全
28、吸收，在胞浆芳香基酮降解后几乎完全吸收，在胞浆芳香基酮降解酶作用下去掉一个酮基，很快转变为一种具有抗癫痫酶作用下去掉一个酮基，很快转变为一种具有抗癫痫作用的代谢产物羟基衍生物作用的代谢产物羟基衍生物(MHD)(MHD)，人类代谢特点，人类代谢特点是快速转变为是快速转变为MHDMHD，主要以这种代谢产物形式发挥其，主要以这种代谢产物形式发挥其药理作用和药动学特性。药理作用和药动学特性。OXC 96OXC 96经肾脏排泄，血经肾脏排泄，血浆蛋白结合率浆蛋白结合率4040 ，消除半寿期，消除半寿期8 825 h25 h。OXCOXC与卡与卡马西平的显著区别之处在于无肝药物酶诱导作用，因马西平的显著区
29、别之处在于无肝药物酶诱导作用，因此连续服药后半寿期及血药质量浓度不发生变化，联此连续服药后半寿期及血药质量浓度不发生变化，联合用药时极少与其他抗癫痫药发生相互作用。合用药时极少与其他抗癫痫药发生相互作用。OXCOXC可用于可用于5 5岁以上儿童局限性发作、伴或不伴继发岁以上儿童局限性发作、伴或不伴继发全面性发作及原发性全面性强直一阵挛发作，对难治全面性发作及原发性全面性强直一阵挛发作，对难治性癫痫有肯定疗效，目前主要作为添加治疗。近几年性癫痫有肯定疗效，目前主要作为添加治疗。近几年国外已有国外已有5 5岁以下岁以下dxJLdxJL应用应用OXCOXC的报道，最小年龄为的报道，最小年龄为6 6个
30、月，未发现明显不良反应。国外研究无论采用双个月，未发现明显不良反应。国外研究无论采用双盲对照还是开放性多中心临床观察，盲对照还是开放性多中心临床观察，OXCOXC治疗局限性治疗局限性发作的疗效与卡马西平和苯妥英钠相似，但皮疹等不发作的疗效与卡马西平和苯妥英钠相似，但皮疹等不良反应发生率较后良反应发生率较后2 2种药物低。对卡马西平治疗无效种药物低。对卡马西平治疗无效者，换用者，换用OXCOXC治疗也可有效。治疗也可有效。OXCOXC儿童起始剂量儿童起始剂量10 10 mrmr, ,( (kgdkgd) )，分，分2 2、3 3次口服，无效时每周逐渐加量，次口服，无效时每周逐渐加量，最高可达最高
31、可达30 30 mrmr, ,( (kgdkgd) )。更换治疗时。更换治疗时OXCOXC可快速可快速取代卡马西平，可全剂量突然转换。肾脏功能不良时取代卡马西平，可全剂量突然转换。肾脏功能不良时宜减量服用。宜减量服用。OXCOXC较常见的不良反应有嗜睡、头痛、较常见的不良反应有嗜睡、头痛、眩晕、皮疹、共济失调、复视等症状，皮疹发生率比眩晕、皮疹、共济失调、复视等症状，皮疹发生率比卡马西平低，约卡马西平低，约3 3 ，但二药之间可能存在交叉过敏，但二药之间可能存在交叉过敏反应。成人反应。成人OXCOXC引起低钠血症的报道相对较多见，儿引起低钠血症的报道相对较多见，儿童则少见。童则少见。 VGB商
32、品名为喜保宁(sabyil)，1989年在英国上市，1997年获得美国FDA批准。化学结构与GABA类似，为GABA转氨酶抑制剂，通过与GABA转氨酶上的活性部位共价结合而不可逆地抑制该酶的活性，使脑内GABA水平增加，增强GABA介导的中枢神经抑制作用。VGB具有理想的药动学特征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不与血浆蛋白结合，广泛分布于全身组织器官，不被代谢，无明显肝药物酶诱导或抑制作用，也不影响其他药物与血浆蛋白的结合及细胞色素氧化酶p450的活性，主要以原形经肾脏排泄。血浆半寿期虽然较短，为58 h，但生物半寿期较长，与GABA转氨酶抑制的时问有关。VGB很少与其他抗癫痫药物发生相
33、互作用。VGB主要用于局限性发作和继发性全面性发作的辅助治疗，在儿科对婴儿痉挛有较为突出的疗效，尤其是结节性硬化症所致者疗效非常显著，2004年欧洲已推荐为治疗婴儿痉挛的一线药之一推荐的儿童剂量平均为40 mg(kgd)，2次d。VGB与剂量有关的不良反应主要包括眩晕、头痛、嗜睡、肌张力减低、焦虑不安、胃肠道不适等，部分长期服药患者体质量增加，发生机制尚不明。可引起儿童精神行为异常。该药一个特殊不良反应是可导致视野缺损，以成人多见，据报道服VGB的成人患者约13可能出现进行性周边视野缺损，大多数患者停药后可恢复正常。儿童发生视野缺损罕见病例报道。GBP由美国辉瑞公司研发，1993年上市。其结构
34、与GABA相似，在作用上为GABA激动剂，可能通过促进GABA合成与释放、减少其降解而发挥抗癫痫作用。，因此与其他抗癫痫药合用时不发生相互作用。GBP生物利用度约60 ，与剂量有关，主要用于成人和儿童局限性发作和局限继发全面性发作的添加治疗，对全面性发作、尤其儿童失神发作及肌阵挛发作的疗效不佳。但剂量过大时容易发生不良反应。儿童起始剂量1020 mg(kgd)。无效者增加10 mg(kgd)，分3次口服。GBP安全性较好，常见不良反应为嗜睡、眩晕、头痛、共济失调、眼球震颤、乏力、恶心、呕吐等。儿童也可出现行为异常和体质量增加。左乙拉西坦具有较强的抗癫痫作用，对局部和全身性发作都有效，结构与现有抗癫痫药物不同，作用机制尚未明了，本品药物动力学呈线性，口服吸收完全，生物利用度达95%，与血浆白蛋白结合率小于10%，易于透过血脑屏障，大部分经肾脏排泄。一些针对儿童患者的研究发现，作为联合治疗用药，本品对儿童多种类型的癫痫均有效，且对难治性癫痫部分发作效果最为明显，本品用于儿童推荐剂量1020mg/kg，一天2次，服用1周，然后每周加量1020mg/kg，直到达到每日6080mg/kg。最常见不良反应是头痛、嗜睡、厌食和感染。
