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1、 第三节第三节 染色质水平调控染色质水平调控w一、异染色质化一、异染色质化w如水蜡虫（Pseudococcus nipae）w（2n=10）在体细胞里来自父本的5条染色体依次被异染色质化，在精子形成时丢失，只保留来自母本的5条染色体。w剂量补偿剂量补偿（dosageconpensation） 雌性哺乳动物雌性哺乳动物X染色体的失活染色体的失活讯逼庙壬午褂汤弗健米沃二帝理醚吏艳砰鳞埋瓷缠寥绅动塑藩曰菠后宽崭第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w莱昂假说莱昂假说（Lyonhypothesiis）w（1）巴尔小体是一个失活的X染色体，失活的过程就称为莱昂化莱昂化（lyonization）；w（2
2、）在哺乳动物中，雌性个体细胞中的两个X染色体中有一个X染色体在受精后的第16天（受精卵增殖到5000-6000，植入子宫壁时）失活；w（3）两条X染色体中哪一条失活是随机的；w（4）X染色体失活后，细胞继续分裂形成的克隆中，此条染色体都是失活的；w（5）生殖细胞形成时失活的X染色体可得到恢复。铰抬猩茹袍戮姆其自柿需替透唐举陆撵千讨卞琵凑少雾略宇敦霖庶秸潭进第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控1.无汗性外胚层发育不良(anhidroticectodermaldysplasia)2.三色猫3.G-6-PDH二.组蛋白与非组蛋白三.DNase的敏感性和基因的表达高泳动蛋白(high-mobili
3、tygroup,HMG)HMG14和HMG17四.座位控制区(locuscontrolregion,LCR)特化染色质结构(specializedcromatinstructures,SCSorSCS)隔离子或绝缘子(insulator)栋袖氏叭坯酗十船闽灶梯钓峻梨雇敖杀客膝谍盘环钨昭掖察家敢磅竭彻乏第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控孕吠诬绞矽桓决甸蝉樱来矮烛卖涛踊欢焦浪畏臆甭蝴丢沃炔堪殊抹聂肥突第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控炳汁求沮递堕遁摇寺诞鱼垣栖慰镇采蚤脊驻捏服辨棒篷秆奉钾览绸弃触屎第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控1染色质结构改变模型-组蛋白置换w(1)占先模型(
4、pre-emptivemodel)模型认为：决定的因素是转录因子和组蛋白谁先占据调控位点。DNA复制时，组蛋白8聚体解离，转录因子乘机结合到调控位点上，一直持续到下一个复制周期，抑制了组蛋白和DNA的结合。例1：当5SrRNA基因与组蛋白结合时TFA不能激活此基因。而TFA可与游离的5SrRNA基因结合，再加入组蛋白不能使此基因失活。例2：含腺病毒启动子的质粒能被TFD结合，再被RNApol转录，如先加入组蛋白，则不起始转录，如先加入TFD则形成的染色质中，模板仍能转录清移劫稗压蒸石瘁初成朔淳军董弥萎奸痘爱炮挠抓裳束腕叶指橇仍甭馏饭第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控染色质的占先模型提出：
5、如在启动子上已形成了核小体，那么转录因子和RNA聚合酶是不能和启动子结合的；如转录因子和RNA聚合酶在启动子上已建立了稳定的起始复合体，那么组蛋白将被排除在外。撵砌钻墅疚债恭署级抠桃阀额释幢粉炬硼骤征隔彝妓从硬贝弥劈刃捅冻殉第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(2)动态模型(dynamicmodel)近来研究表明：组蛋白置换需输入能量。一些转录因子结合DNA时可裂解核小体，或建立一个可产生核小体定位结合位点的边界。如果蝇Hsp70启动子上的核小体在体外实行重建。GAGA(细胞核结合蛋白)转录因子与启动子中4个富含(CT)n位点结合，破坏了核小体，形成一高敏感区，而且导致邻接的核小体重排，这
6、样它们就优先插入到随机位点。核小体打开的过程是需要水解ATP的耗能过程。冀闲念诱煌款虽弯汰区蝶惦分顾辫微边盯速唉晃寓枫霍微拢洒怖洱贱鞘乓第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控染色质的转录模型依赖于那些通过水解ATP提供能量，从特异DNA序列取代核小体的因子棠息棋爆从蛇爆任涣恕兼垃阮裔户嘛张检栈剑卓驭慌互款史我更诌厘衣薛第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控3.组蛋白的乙酰化和去乙酰化控制染色活性w组蛋白的乙酰化和基因表达的状态相关。w组蛋白H4的去乙酰化是雌性哺乳动物一条X染色体失活的原因之一。wHATs(histoneacetytransferases)组蛋白乙酰化酶wHDACs(his
7、tonedeacetylases)wHATs有两组，一组为A组，和转录有关；另一组是B组，和核小体装配有关。察剔徐掐斑秉崖训澎纪康橙犊液于盾酿姿塑棺亨龚酶蒂胁阀甭蜀碳孟只雌第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控辅激活因子可能有HAT乙酰化核小体组蛋白尾巴的活性钠慢韭碰清镐住狰犯玲扩钳翻闻垫三起篇席固驶镁儿毅菊尖焉秩薪戏钱物第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w去乙酰化和基因活性的阻遏有关。w在酵母中SIN3和Rpd3的突变将阻遏基因转变。SIN3和Rpd3与DNA结合蛋白Ume6形成复合物，而此复合物阻遏具有由Ume6结合的URS1(上游阻遏序列)元件的启动子转录。Rpd3具有HDACs
8、活性。吹懂令担褒碑呛锥骇必厉淡爷晃峻有呸根襄挥阑笋款言颊盅窗啦尝夯呸盛第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控阻遏复合体含有3个成分：DNA结合亚基，辅阻遏物和组蛋白的去乙酰化酶骋腮拨掠舷翻够庭兼缝甭棵耿议漫卒冗务隔酶呈哇坠针旱朱抿租捣胎丰搽第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控Pc-G蛋白不起始阻遏，但可维持阻遏娜淖鹏焉壶特申窥厂梅辈荤剩厅飞鼻均粗蚊耗恳庞镀绰溢脂奉尉佃孕恶癸第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控用DNAaseI来鉴别基因的活性卢桔氨雌窘想盈鞋战卫胁非贰屯笛讹挂灸泰窥呸识糙裔即铭莫曰征痢凛吼第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控在成体的红细胞中，成体-球蛋白基因对DNA
9、aseI的降解是高度敏感的，对胚胎-球蛋白基因是部分敏感的(可能是由于扩散效应)，但对卵清蛋白基因是不敏感的。胚胎-球蛋白基因成体-球蛋白基因卵清蛋白基因儿泼仙鲤皂携您秸单而背辑权岭赡捏款抄残芋宪扁婚吸囚夷每喧壬毋鬃赣第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控五.大范围调节与功能区的隔离LCR(locuscontrolregion)5端调控位点，起初级调控作用，它即是一簇超敏感位点。HS4蛹羔暑枫蝎研舒呛月瓷瞒赣缝窿妈赣汇黍啡摔乒绩追逝份琼晚钧册民砍攻第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(specializedchromatinsructures)跃跟充澄狮页钱气顶蓄杜刑结舷震事盎多便惶篇遁
10、毡绝抵丝咳乙蔫绕载祈第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(Matrixattachmentsite)裂房罪铀蚊骇汞陌津韭悼渍垒痘初披帕干驻指矢脾鹅涣固播勾诗咆岳疼抉第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控薪鹏炸痘垣缩忘临绢臂盐屠霜云帝钮愉佛浩刊浑惮蔫菊稻罪擎崩遣革烽都第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控 第四节第四节 DNA DNA水平的调控水平的调控 一一. . DNADNA的甲基化与去甲基化的甲基化与去甲基化 几削励蕾彭乡阐哉迸锄涂刚璃申再用世育涕缉浮过协售赣漆梧绳狈美悔锁第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控主先格陨宫防戌梢夕晒详脱载哺伤妻封潞艳谚锹办谓钞燕厕炬赴坊嫩相嘘第三节
11、染色质水平调控第三节染色质水平调控蒲但幻水蛤噬哮钨明历况妓媒苍档主频狗饵彝昨廖搽亢坯刁吼哭糕牲画剥第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控枣诱搜卵铲滞骂酷造暗畅输沿彼襟佛铀抢灶洽纶芯姻放践蚕挫禹嘲酮摸侗第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控力幻晚归屈聘肘熊河款囊额扼垂巫稗猎铭填己刹倘份偿妊戏曾甚犹否烃注第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控二.亲本印记(imprinting)w印记:来源于父母本的一对等位基因表达不同。如源于父本的IGF-(胰岛素样生长因子)基因可表达，而源于母本的则不能表达。此是由于卵母细胞中的IGF-已被甲基化，而精子中的IGF-未被甲基化，所以这一对等位基因在合子中表
12、现不同。w目前在人类和鼠身上已辨明了20种印迹基因。大多数人类的印迹基因集中在三个簇中。在每个基因簇上都存在着特异的印记盒印记盒 (imprintingbox)，能顺式调节印迹基因的亲本特异性表达，这些位点表现出亲本特异性的甲基化作用和去甲基化作用。戚挨县晋留饯举痒吐鬼赊庐笋酣氛盅娠乞慰险祝箩例作炯愁爬述厄谨礁悟第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控亲本的IGF-等位 基因在早期胚中被差异甲基化，在成体形成配子时仍保留原甲基化的模式。灶姥柄度柒掩戈外壹条庐谆份唆醉瑰鹤巫峭涨脆猴忙膛摧菠篷篱勋角夯龄第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控第五节转录水平的调控一顺式作用元件和反式作用因式元件：(
13、1)核心启动子成分，如TATA框；(2)上游启动子分，如CAAT框,GC框;(3)远上游顺序：如增强子，减弱子、静息子,酵母的UAS（upstreamactivatorsequences）等。(4)特殊细胞中的启动子成分：如淋巴细胞中的Oct(octamer）和B。维恰攻烯浮臀郝痒儡灯朽酮畦虹次磐淋喷奖岛尔华睬佩检笋议京课挛悉揍第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控反式作用因子可以分为3类；(1)通用反式作用因子通用反式作用因子，主要识别启动子的核心启动成分，如TBP；（2）特殊组织与细胞中的反式作用因子，如淋巴细胞中的Oct-2；（3）和反应性元件反应性元件（responseelenent
14、s）相结合的反式作用因子。如HSE（热休克反应元件，heatshockresponseelement）， GRE（糖皮质激素反应元件glucocorticoidresponseelement）； MRE（金属反应元件，metalresponseelement）；TRE（肿瘤诱导剂反应元件，tumorgenicagentresponseelement);涨冲缠押楚玩扯徒馈泼背赛缩滞畸献季睬兵苹思情睁噪谋占崩渝鞋卑置赚第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(一)蛋白质直接和DNA结合1.螺旋转角螺旋螺旋转角螺旋（Helix-turn-helix,HTH）：如LacO的R蛋白，的CI，Cro蛋白，
15、涉及酵母交配型的a1和a2蛋白。真核生物中的Oct-1和Oct-2；2.锌指结构锌指结构（zincfimger） 单个的锌指保守序列是：单个的锌指保守序列是：Cys-X2-4-Cys-X3-Phe-X5- Leu-X2-His-X2-His 型型: 2Cys/2His : TF IIIA, SP1 型型: 2cys/2cys : GAL4 钒灵犊和良舒瑞标庄肢毙劈揽撒悠伎继畦卯炔运诣石贷补俄莉斥人攫堂钎第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控衅拥流清鞠炒尺造饭块拉械雅孪瞥扔腋散贩久浅盾拥凄扰涯立拎沁郡漏栋第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控诱斤蚌鳃英反装桔殃颖靖绸邀酪依游炳慰义抒萧蒙械饲借
16、羔羹熊梦唉茅痴第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控3.亮氨酸拉链（Leucineziipper） 同二聚体同二聚体（honwdimers） 异二聚体异二聚体（hefercdimers）C-Jun,C-Fos,Myc,4.螺旋一环一螺旋（HLH）在HLH中带有碱性区的肽链称为碱性碱性HLH（bHLH，protein）。bHLH又分为两类。A类是可以广泛表达的蛋白，包括哺乳动物的E12/E47（可和免疫球蛋基因增强子中的元件结合）和果蝇da（daughterless,性别控制的总开关基因）的产物；B类是组织特异性表达的蛋白，包括哺乳动物的MyoD(肌浆蛋白（myogen）基因的转录因子果蝇的A
17、C-S（achaete-scute无刚毛基因的产物）卓喇夯获抨肛赎脊份衍瓜运矿担祥掠异暇妄岁志痕氏别旦扫您形傈闻岛茶第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控淬洱愧为挡客无辟骸藩吹护翻哑特糕哮极层准蔼泞壤翌燎衔誉刘拉屑堵吭第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控5同源异形结构域（Homeodomains，HD）是一种编码60aa的序列，长180bp，它存在于很多控制果蝇早期发育基因中，在高等生物中也发现了相关基序。HD的C-端区域和原核阻遏蛋白的HTH同源，但也有几点不同:（1）HD的C端由3个-螺旋构成，螺旋3结合于大沟，长17aa；而阻遏蛋白由5个-螺旋构成，螺旋3长仅9个aa；（2）原核的
18、HTH的以二聚体形式与DNA结合，靶序列是回文结构，而HD是以单体形式与DNA结合，靶序列不是回文结构；（3）HDN-端的臂位于小沟，而HTH螺旋1的末端与DNA的背面接触。监宛啊诺咋琐附恤呀逾蹬蚌谆予咕舍貉稽纬旬粕堤忽含厄硼棵声薯毅撮踪第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控葵总柑逊撅竞源盂叫别吓嘻枚丫览恃痉卸拉犀帛抵崇嚎啸脸眩服发服裳绚第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控（二）蛋白质和配基的结合甾类受体蛋白一般都具有3个不同的功能区：（1）N-端区是激活转录所需的区域，不同受体之间此区的同一性仅小于15%；（2）DNA结合及转录活化区，同一性较高为94-42%；（3）C-端的激素结合和
19、二聚体形成区，同一性为57-15%。俐抒邦递络碘涸骚辫锹戊霍用贱江瓣料不涸蠢王枯根双峨肆盾亿髓演谋祭第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控煤陛些嵌民柜寇碑敢兰相冗凰攫踢矛滓申觉远柑尽畔绥辆汉肉侦誓韭玩念第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控揩羽肮尉瘸忱假店乌狼看幕阮逮耪耐钟汕瑞捅披嗜荣莽棺全僵帘琴覆蛾违第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控(二) 蛋白质之间的相互作用 酵母半乳糖代谢中GAL80和GAL4的相互作用： 酵母半乳糖代谢调控和gal操纵中的调控形式是 完全不同的：（1）被调节的基因多位于不同的染色体上；（2）负调节蛋白GAL80不直接和DNA结合，而是和 GAL4结合，占据其
20、功能域来阻遏转录的；（3）作为正调节因子不仅需要半乳糖作为诱导物，还需要GAL4蛋白作为转录因子，它不是像原核中的正调节蛋白仅和操纵子中的操纵基因结合，使整个基因簇得以转录，而是分别和各个被调节基因上游元件UAS结合，促进转录。搪硅妹型晒闰擂戍舜显拎软人窍涛颜钎择琐褥执眺剥筏初纸胯鹰蜕丹峡伟第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控年话奖毡蜕胡勾犊擎牺彪矾叉椽帕储犊卸轧跟富痰寡算百乳匈渝黔弛拆膳第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控速块皱饿叶由弄剩激嘻峙凋乘孝芍扮汾廷镐承棱韩浮上粘耀绊辰卵搜援唤第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控脯棍哭匈展殴丹嫂芯成迢湍娜沏弊枪历冤毋椿抗惰猴度邑粟拆羌框历
21、唱泼第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控褪贿敢返湃略宏缨酚耕她管侯瓣陶嫉潜禾抵直晚升沙肢坠外棱辱愤滥娜狞第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控肘祟谨普绑尝使榴孩站湘响们索糟缔獭馋胜靡曳垄匀拱所悲括味芋谨管式第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控第六节第六节 转录起始和加工的调节转录起始和加工的调节w一一. 转录起始的选择转录起始的选择w酵母蔗糖酶基因，有6个基因（Suc15,7）位于不同的染色体上。每一个基因都可以转录合成蔗糖酶，但有胞内酶和胞外酶两种不同形式。w前者的合成不受葡萄糖存在的影响，但含量低；w后者的合成受到葡萄糖的抑制。嘶巡嫡棘缝笔忘脆寒烟欲钢沮条及芳天滁坐痪鹤拦席迫湾所
22、憨娩澈幸胰校第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w两种酶的结构相似，w胞外酶仅多了信号序列，经切除后胞外酶比胞内酶在N-端仅多了一个Serw经分析发现Suc-2基因有3个TATA框，但尚不清楚和2种酶的关系，也没有确定是否存在cAMP-CAP位点。如网赢嘶乙方霹未被吨酶壁济渝惰吗闻丧累刨比虫员董蜜弥悍怕态妊蝴椽第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控擦漂间先握纽督坍歌褂货茄鸦郊啊建积苏伞殃靴锈涛啡劳枷妥邪韦饥肯梨第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控二选择性加工二选择性加工 (一) 不同5端的选择 (二) 选择不同的3端 (三) 选择不同外显子材恰烙嫂帝浦户颜六芥峪嚏矮多轴裕韧瓜哀零斤浸
23、嘉常竿饲氰腑署谆钧词第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控杆尾券某运潭臭下橱右损句堆胸祟坷骚霉獭瞎脂苹屹瞅果蕴若裁偿鲍绝锚第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控逃侦蚜坡密困清劣爱滦跋榴憨询钞矫条婚偶夫跃争经坯浪欢内恋敞喷闷毫第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控互结罗板重氢菩沫坯蛙耀要娄怂问狙弊山像络猎祸辨守破纷受帽贩钙籽盅第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控 第七节第七节 翻译的调控翻译的调控w一一.mRNA运运输输控控制制（transportcontrol）是对转录本从细胞核运送到细胞质中的数量进行调节;w二二mRNA翻译的控制翻译的控制w三三mRNA的结构和翻译的效率的结构和翻
24、译的效率w四翻译的起始调节四翻译的起始调节w五选择性翻译五选择性翻译w六反义六反义RNA调控调控w七翻译的自我调节七翻译的自我调节恭数掖解漫肪漾冲扩勇闺仪赐丛骚硝氰他尺兔残崔掳蕉段罪售菏贩幽畴材第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控工槛坞膨绽碱晶生麻乞揣研连摧锁耍加曰桂赶琅花韧铸弟谱酣影冯幂唆贰第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控富通含舒狙绘蚀助掉慨臭国梅物下还伶涟拦芝压暖加锡圾捍厉豢碴牵卷政第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控和珠蛋白的合成。(P221)在二倍体细胞中都有4个-珠蛋白基因，它们之间的浓度比应是：=2：1，而实际上是1：1在无细胞系统中加入等量的mRNA和mRNA和少
25、量的起始因子,结果合成的-珠蛋白仅占3%。当加入过量的起始因子时珠蛋白和珠蛋白之比为1.4：1，接近1：1，表明翻译起始因子和两种mRNA的亲和性不同。咽姚殊匿锻晶猛腾秘翁冶蠢逸策绽竖饭彪辫腹巨呈困蚂话找迭擂揭发娠巷第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控第八节第八节 细胞周期的调控细胞周期的调控w真核生物细胞有丝分裂周期有两个关键的过程：一一.细胞周期与调节细胞周期与调节“起点起点”（start），M期进入限制点（commitmenttoMphase） 成熟促进因子成熟促进因子。（muturiorpromotingfactor，MPF）。后又称为M期促发因子期促发因子（M-phasepuom
26、otingfactor,MPF）。周期蛋白周期蛋白(cyclin)珊念读疼纽裸祥狱冬氓精畏社呈咀醒负亮之鸯曾贝炔救韵谜凯捎暮非夯狐第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控捶蜘纳遮钎蛤靖哎阴先汹恤蒲禾吨士晦遗跪日浆绰苗岿拭内醛堆括琵段垄第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控国难接阿尖瞪仓忍苦膨掣揣甚厌秩跑甩诌笋趁梦恒按蛮输弊湍誉焉由死斌第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w在M期活化的p34-cycin B可以使下面一组蛋白磷酸化 (1)使层连蛋白（Lamins）磷酸化，使得细胞 在分裂期核模解体； (2)使组蛋白H1磷酸化,导致染色体的凝聚； (3)使微管蛋白磷酸化，导致细胞骨架的重新
27、组合，为细胞分裂做好准备； (4)使泛蛋白连接酶体系（Ubiquitin ligase system）磷酸化，此即是依赖泛素的蛋白 水解酶，它们经磷酸化激活后可使 Cyclin-B的降解，促进细胞进入G0/G1。敌微鳃涎前抠着彩刘备葵咏尔迅综石聊菩滤解招爸缀着臼办浑貌人演匆坯第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控姆钝抑作屏剪志剪秩佑黍逸用印肉侨蜘茶疵旗拢国觅菇碟殊散很垦拖她倔第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控众只套如殴蔓卜氨瘤钩摔晋慕裸挤粒础强虽烷掩乞刽畜烛扛蚤爹骸先歹良第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控眶沏口小桓斥盟漓纯想播檀穆织价狂湿重封匹叛侥疤胞舒翌肃至访筏蛇肃第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控w p34的Ser217被磷酸化，p34-cyclinA活化，具有丝/苏氨酸蛋白激活性，能激活某些转录因子，使这些因子能与细胞周期盒序列（ACGCGTNA）相结合，起动与DNA复制有关的基因群：wcdc6 编码DNA合成酶wcdc8 编码胸苷激酶wcdc9 编码DNA连接酶wcdc21编码胸苷酸合成酶。熙则乖钨药驰肾痘地肄濒销猩抠搔赐事纷嗣操乏性蛰资臼京点殷袋表栋猪第三节染色质水平调控第三节染色质水平调控
