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1、院内感染的主要病原体院内感染的主要病原体及其抗菌治疗及其抗菌治疗呼吸科肖伟呼吸科肖伟院内感染的主要病原体及其抗菌治疗致病微生物分类n n细菌细菌 bacterium (pl. bacteria)bacterium (pl. bacteria) 需氧菌需氧菌需氧菌需氧菌 aerobe aeroben n革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌革兰阳性菌n n革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌 厌氧菌厌氧菌厌氧菌厌氧菌 anaerobe anaeroben n病毒病毒 virus virusn n真菌真菌 fungus (pl. fungi) fungus (pl. fungi)n n其他其他 oth
2、ers others 支原体、衣原体支原体、衣原体支原体、衣原体支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia Mycoplasma, Chlamydia 立克次体立克次体立克次体立克次体 Rickettsieae Rickettsieae 螺旋体螺旋体螺旋体螺旋体 spirochetes spirochetes院内感染的主要病原体及其抗菌治疗医院内感染的主要病原体n n革兰氏阳性球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）n n革兰氏阴性杆菌 肠杆菌科 非发酵阴性杆菌n n真菌 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗MRSA感染及其抗菌药物治疗院内感染的主要病原体及其抗菌治疗MRSA(me
3、thicillin-resistant staphylococcus aureus) 即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为即耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBPPBP改变所致，即由于改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有情况下，金葡菌含有5 5个个PBPsPBPs，其分子量及功能分别为：，其分子量及功能分别为： 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n nMRSAMRSA中中多多了了一一个个78KD78KD的的PBPPBP2a2a，这这种种MRSAMRSA特特有有的的PBPPBP2a2a不不但但与与-内内
4、酰酰胺胺类类抗抗生生素素亲亲和和力力均均极极低低，而而且且具具有有其其它它高高亲亲和和力力的的PBPsPBPs的的功功能能。当当其其它它高高亲亲和和力力PBPsPBPs与与-内内酰酰胺胺类类抗抗生生素素结结合合后后，PBPPBP2a2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。可取代其功能而不被抗生素杀灭。n nMRSAMRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于由于PBPPBP2a2a可被可被-内酰胺类抗生素，如青霉素类、内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类-内酰胺类抗生素高度耐药
5、的菌株。内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗MRSA基本特点n n金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(SA)(SA)通常寄居在皮肤或鼻腔通常寄居在皮肤或鼻腔(25%-30%)(25%-30%)1 1n n医医源源性性MRSAMRSA感感染染多多发发生生于于医医院院或或医医疗疗机机构构中中1-31-3，特特别别常常见见于老年人和危重患者于老年人和危重患者1 1n nMRSAMRSA感感染染主主要要涉涉及及肺肺炎炎、皮皮肤肤/ /皮皮肤肤软软组组织织感感染染、血血流流感感染及骨感染等染及骨感染等1 1n nMRSAMRSA传传播播几几乎乎总总是是通通过过直直接接或或间间接接与
6、与MRSAMRSA感感染染患患者者接接触触所所致致1 1院内感染的主要病原体及其抗菌治疗摘自摘自摘自摘自CDC.Availableat:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.CDC.Availableat:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.CDC.Availableat:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_data.html.CDC.Availableat:http:/www.cdc.gov/ncidod/dhqp/ar_mrsa_da
7、ta.html.ICUICU患者患者患者患者MRSAMRSA感染占院内金葡菌感染的比例，感染占院内金葡菌感染的比例，感染占院内金葡菌感染的比例，感染占院内金葡菌感染的比例，1995-2004*1995-2004* * * *资料来源资料来源资料来源资料来源:NNIS:NNIS:NNIS:NNIS系统。系统。系统。系统。MRSA在全球日益播散院内感染的主要病原体及其抗菌治疗MRSA在全球广泛流行11 1.DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.Diekema
8、DJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32. 全球全球全球全球MRSAMRSA菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高2 2意大利意大利意大利意大利:50%:50%:50%:50%希腊希腊希腊希腊:34%:34%:34%:34%英国英国英国英国:27%:27%:27%:27%法国法国法国法国:21%:21%:21%:21%西班牙西班牙西班牙西班牙:19%:19%:19%:19%香港香港香港香港:74%:74%:74%:74%日本日本日
9、本日本:72%:72%:72%:72%新加坡新加坡新加坡新加坡:62%:62%:62%:62%台湾台湾台湾台湾:61%:61%:61%:61%澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚:24%:24%:24%:24%南非南非南非南非:42%:42%:42%:42%美国美国美国美国:34%:34%:34%:34%阿根廷阿根廷阿根廷阿根廷:43%:43%:43%:43%智力智力智力智力:45%:45%:45%:45%巴西巴西巴西巴西:34%:34%:34%:34%墨西哥墨西哥墨西哥墨西哥:11%:11%:11%:11%我国？我国？我国？我国？院内感染的主要病原体及其抗菌治疗1. Boyce1. BoyceJ
10、M.ClinUpdatesInfectDis.2003;6:1-6JM.ClinUpdatesInfectDis.2003;6:1-6JM.ClinUpdatesInfectDis.2003;6:1-6JM.ClinUpdatesInfectDis.2003;6:1-6导致院内导致院内MRSAMRSA感染升高的危险因素感染升高的危险因素n n既往使用过抗生素，特别是：既往使用过抗生素，特别是： 氟喹诺酮类氟喹诺酮类/ /氨基糖苷类氨基糖苷类/ /头孢菌素类头孢菌素类n n长期住院长期住院n nICUICU患者患者n n严重基础疾病严重基础疾病n n皮炎皮炎, ,如湿疹如湿疹n n烧伤病房患者烧
11、伤病房患者n n胰岛素依赖型胰岛素依赖型糖尿病糖尿病n n长期腹膜透析长期腹膜透析/ /血液透析血液透析n n静脉注射毒品静脉注射毒品院内感染的主要病原体及其抗菌治疗对MRSA有效的抗菌药物n n糖肽类糖肽类 万古（去甲万古）霉素万古（去甲万古）霉素 替考拉宁替考拉宁 Oritavancin Oritavancin 奥他凡星奥他凡星 Dalbavancin Dalbavancin 达巴凡星达巴凡星 Telavancin Telavancinn n利奈唑胺利奈唑胺n n替加环素（替加环素（TigecyclineTigecycline）n n达托霉素（达托霉素（DaptomycinDaptomyc
12、in）院内感染的主要病原体及其抗菌治疗糖肽类糖肽类万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素1 1、作用机制：、作用机制： 抑制细菌细胞壁粘肽合成抑制细菌细胞壁粘肽合成2 2、特点：、特点：对耐药金葡菌高度有效；对耐药金葡菌高度有效；有较强的抗厌氧菌的作用；有较强的抗厌氧菌的作用；血清半衰期较长（血清半衰期较长（6 6小时），以原形自肾脏排出；小时），以原形自肾脏排出；有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性易出现肾毒性 国产同类药物为去甲万古霉素国产同类药物为去甲万古霉素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n n替考拉宁替考拉宁替考拉宁替考拉
13、宁特点：特点： 对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性；对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性； 具有抗厌氧菌活性；具有抗厌氧菌活性； 良好的组织渗透性；良好的组织渗透性； 90-95%90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量；布缓慢，需要给与负荷剂量； 良好的耐受性和安全性；良好的耐受性和安全性； 灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药只需给药1 1次）次） 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗与万古霉素相比较：与万古霉素相比较：与万古霉素相比较：与万古霉素相比较：1
14、 1抗菌活性比较（表）抗菌活性比较（表）菌种菌种n nMICMIC9090mg/Lmg/L替考拉宁替考拉宁万古霉素万古霉素金葡菌金葡菌135913590.80.81 1MRSAMRSA207720770.80.81 1表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌6316314 42 2粪肠球菌粪肠球菌212321230.50.54 4肺炎链球菌肺炎链球菌6506500.120.120.50.5院内感染的主要病原体及其抗菌治疗2 2药代动力学特点，替考拉宁半衰期较万古霉素明药代动力学特点，替考拉宁半衰期较万古霉素明显延长，半衰期：显延长，半衰期： 替考拉宁替考拉宁 80 80小时小时 万古霉素万古霉素 6 6小时小
15、时3 3疗效无差别；疗效无差别；4 4毒副反应比较：毒副反应比较：肾毒性替考拉宁小于万古霉素，分别为肾毒性替考拉宁小于万古霉素，分别为28/58528/585和和58/54458/544；替考拉宁不引起红人综合征；替考拉宁不引起红人综合征；替考拉宁引起血小板减少的发生率高于万古替考拉宁引起血小板减少的发生率高于万古 霉素霉素 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗 糖肽类治疗严重糖肽类治疗严重MRSAMRSA感染感染的局限性的局限性n n潜在的毒副作用潜在的毒副作用1n n须胃肠外给药须胃肠外给药(无口服剂型无口服剂型)1n n新近出现了万古霉素耐药金葡菌新近出现了万古霉素耐药金葡菌(VRSA)1.
16、KhareM,1.KhareM,1.KhareM,1.KhareM,etaletaletaletal.ExpertOpinPharmacother.2003;4:165-77.ExpertOpinPharmacother.2003;4:165-77.ExpertOpinPharmacother.2003;4:165-77.ExpertOpinPharmacother.2003;4:165-77. 2.HiramatsuK.LancetInfectDis.2001;1:147-55.2.HiramatsuK.LancetInfectDis.2001;1:147-55.2.HiramatsuK.L
17、ancetInfectDis.2001;1:147-55.2.HiramatsuK.LancetInfectDis.2001;1:147-55.3.PfeltzRF,etal.CurrDrugTargetsInfectDisord.2004;4:273-94.3.PfeltzRF,etal.CurrDrugTargetsInfectDisord.2004;4:273-94.3.PfeltzRF,etal.CurrDrugTargetsInfectDisord.2004;4:273-94.3.PfeltzRF,etal.CurrDrugTargetsInfectDisord.2004;4:273
18、-94.4.NathwaniD,etal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.4.NathwaniD,etal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.4.NathwaniD,etal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.4.NathwaniD,etal.IntJAntimicrobAgents.2003;21:521-4.治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替代糖肽类治疗严重葡萄球菌感染需要全新类别药物替
19、代糖肽类院内感染的主要病原体及其抗菌治疗利奈唑胺(Linezolid)n n利奈唑胺是一种合成的，全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物。n n作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗利奈唑胺作用机制利奈唑胺作用机制1. 1. 1. 1.StevensDL,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2004;2:51-9.StevensDL,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2004;2:51-9.StevensDL,etal.ExpertRevAntiInfect
20、Ther.2004;2:51-9.StevensDL,etal.ExpertRevAntiInfectTher.2004;2:51-9.2. 2. 2. 2.NorrbyR.ExpertOpinPharmacother.2001;2:293-302.NorrbyR.ExpertOpinPharmacother.2001;2:293-302.NorrbyR.ExpertOpinPharmacother.2001;2:293-302.NorrbyR.ExpertOpinPharmacother.2001;2:293-302.肽类产物肽类产物肽类产物肽类产物起始因子起始因子起始因子起始因子mRNAm
21、RNAmRNAmRNA30S&30S&30S&30S&mRNAmRNAmRNAmRNAfMet-tRNAfMet-tRNAfMet-tRNAfMet-tRNA70S70S70S70S起始复合物起始复合物起始复合物起始复合物延长因子延长因子延长因子延长因子嘌呤霉素嘌呤霉素嘌呤霉素嘌呤霉素50S50S50S50S30S30S30S30S夫西地酸夫西地酸夫西地酸夫西地酸林可酰胺类林可酰胺类林可酰胺类林可酰胺类大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类四环素四环素四环素四环素氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类普那霉素普那霉素普那霉素普那霉素噁唑烷酮类噁唑烷酮类噁唑烷酮类噁唑
22、烷酮类终止终止终止终止延伸循环延伸循环延伸循环延伸循环院内感染的主要病原体及其抗菌治疗第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药n n适适用用于于治治疗疗下下列列确确诊诊或或疑疑诊诊敏敏感感革革兰兰阳阳性性菌菌所所致致感感染染耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染院内获得性肺炎院内获得性肺炎复复杂杂性性的的皮皮肤肤和和皮皮肤肤软软组组织织感感染染( (包包括括未未并并发发骨骨髓炎的糖尿病足部感染髓炎的糖尿病足部感染) )非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染社区获得性肺炎及伴发的菌血症社区获得性肺炎及伴发的菌血症n
23、n推荐疗程为推荐疗程为10-1410-14天；最长疗程为天；最长疗程为2828天；天； 利奈唑胺适应症利奈唑胺适应症院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n n独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制( (阻止阻止70S70S始动复合物形成）始动复合物形成）n n与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性n n对大多数临床重要的革兰阳性菌有效对大多数临床重要的革兰阳性菌有效n n口服生物利用度近口服生物利用度近100100n n按按 600600mg mg q12hq12h剂剂量量给给药药耐耐受受性性较较好好肾肾功功能能不不全全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量或轻、中度肝功能受
24、损无须调整剂量利奈唑胺的特点利奈唑胺的特点院内感染的主要病原体及其抗菌治疗应用利奈唑胺应注意的问题应用利奈唑胺应注意的问题每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道有乳酸酸中毒的报道罕见5-羟色胺综合征有伪膜性结肠炎的报道 尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的报告院内感染的主要病原体及其抗菌治疗替加环素（Tigecycline） 系一种新型的甘氨酰 四环素类抗生素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗四环素类抗生素n n四环素类抗生素是由链霉菌产生的或半合成制取四环素类抗生素是由链霉菌产生的或半合成制取的广谱抗生素。其家族成员包括：的广谱抗生素。其家
25、族成员包括：金霉素、土霉金霉素、土霉素、四环素、多烯环素、米诺环素。素、四环素、多烯环素、米诺环素。n n抗菌谱：革兰氏阳性和阴性细菌、部分厌氧菌、抗菌谱：革兰氏阳性和阴性细菌、部分厌氧菌、不典型病原体不典型病原体n n抗菌机制：与细菌核糖体抗菌机制：与细菌核糖体30S30S亚基在亚基在A A位结合，阻位结合，阻止氨酰止氨酰tRNAtRNA进入，阻止肽链的延伸和细菌蛋白质进入，阻止肽链的延伸和细菌蛋白质的合成的合成n n耐药机制：抗生素主动外排和核糖体保护耐药机制：抗生素主动外排和核糖体保护院内感染的主要病原体及其抗菌治疗替加环素（tigecycline、GAR936）n n替加环素是1993
26、年惠氏公司研制的新型甘氨酰四环素类抗生素，2005年6月美国FDA批准上市。n n改变了四环素类药物广泛耐药的现状n n化学名：9叔丁基甘氨酰氨基米诺环素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗克服耐药机制n nC C9 9位叔丁基甘氨酰氨基侧链修饰使替加环素能位叔丁基甘氨酰氨基侧链修饰使替加环素能够克服细菌对四环素耐药的够克服细菌对四环素耐药的两种主要机制：两种主要机制：长的侧链使其不能激活外排蛋白或外排蛋白不长的侧链使其不能激活外排蛋白或外排蛋白不能将其排出胞外能将其排出胞外能够识别构型改变的核糖体亚基能够识别构型改变的核糖体亚基n n但对质粒编码的外排蛋白（铜绿假单胞和变形菌但对质粒编码的外排蛋
27、白（铜绿假单胞和变形菌族）和拟杆菌属产生的四环素钝化酶产生的耐药族）和拟杆菌属产生的四环素钝化酶产生的耐药作用仍然脆弱作用仍然脆弱院内感染的主要病原体及其抗菌治疗抗菌谱 需氧或兼性的革兰氏阳性细菌：需氧或兼性的革兰氏阳性细菌：对金葡菌（对金葡菌（MRSAMRSA和和MSSAMSSA）、凝固酶阴性的葡萄）、凝固酶阴性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉素或其它抗菌药物耐药不影响其活性素或其它抗菌药物耐药不影响其活性对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素和利奈唑胺的和利奈唑胺的8 8倍和倍和1616倍。对万
28、古耐药不影响其倍。对万古耐药不影响其活性，体外研究显示活性，体外研究显示1mg/L1mg/L的替加环素可抑制的替加环素可抑制所有的所有的VREVRE对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，包括青霉素、四环素耐药菌株包括青霉素、四环素耐药菌株院内感染的主要病原体及其抗菌治疗抗菌谱需氧或兼性的革兰氏阴性细菌：需氧或兼性的革兰氏阴性细菌：对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、志贺、沙门氏菌有良好的抗菌作用，对产菌、志贺、沙门氏菌有良好的
29、抗菌作用，对产或不产或不产ESBLESBL的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，对洋葱伯对洋葱伯 克菌活性差，克菌活性差，对铜绿假单胞耐药对铜绿假单胞耐药对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，产产-内酰胺酶无影响内酰胺酶无影响对奈瑟球菌活性强大对奈瑟球菌活性强大院内感染的主要病原体及其抗菌治疗抗菌谱n n厌氧菌：对
30、大多数厌氧菌有效n n不典型病原体：对肺炎支原体、人型支原体活性较高，对解脲支原体活性较差对快速生长的分支杆菌效果好，对缓慢生长的分支杆菌效果差对衣原体有效院内感染的主要病原体及其抗菌治疗用法用量n n静脉给药n n首次给药100 mg IV x 1，维持剂量50 mg IV q 12hn n严重的肝功能损害：100 mg IV x 1, then 25 mg IV q 12h，轻度无需调整n n肾功能不全和透析患者：无须调整剂量n n18岁以下者药动学尚未确立院内感染的主要病原体及其抗菌治疗药动学n n吸收：口服生物利用度差，静脉用药，进食对药吸收：口服生物利用度差，静脉用药，进食对药动学无
31、影响动学无影响n n分布：具有较大的稳态分布容积，可以广泛分布分布：具有较大的稳态分布容积，可以广泛分布于全身各组织，单剂给予于全身各组织，单剂给予100mg100mg后后4h4h时在胆囊、肺时在胆囊、肺组织和结肠的药物浓度分别为血浆组织和结肠的药物浓度分别为血浆3838、8.68.6、2.12.1倍倍n n代谢与排泄：多次给药时稳态时半衰期为代谢与排泄：多次给药时稳态时半衰期为40h40h，主，主要以原型代谢，要以原型代谢，59%59%经过胆道排泄，经过胆道排泄，33%33%通过尿液通过尿液排泄排泄院内感染的主要病原体及其抗菌治疗副作用恶心和呕吐是最常见的不良作用恶心和呕吐是最常见的不良作用
32、Vomitting (19.7%)10.8% Vomitting (19.7%)10.8% Nausea (29.5%)15.8%Nausea (29.5%)15.8%Diarrhea (12.7%)10.8% Diarrhea (12.7%)10.8% Fever (7.1%)9.8%Fever (7.1%)9.8%Bilirubinemia (2.3%)0.9% Bilirubinemia (2.3%)0.9% Elevated BUN (2.1%)0.2%Elevated BUN (2.1%)0.2%Hypoproteinemia (4.5%)3%Hypoproteinemia (4.5
33、%)3%院内感染的主要病原体及其抗菌治疗已完成的期临床试验n ncSSSIcSSSI（复杂性皮肤软组织感染）（复杂性皮肤软组织感染）8 8个国家参与多个国家参与多中心随机对照研究，中心随机对照研究， cSSSI cSSSI包括伤口感染和蜂窝包括伤口感染和蜂窝织炎、大脓肿、感染性溃疡和烧伤，替加还素织炎、大脓肿、感染性溃疡和烧伤，替加还素100 100 mg mg 静脉给药，继之静脉给药，继之50 mg q 12h50 mg q 12h给药，给药，对照组为对照组为万古霉素万古霉素1gq12h1gq12h，如果考虑革兰氏阴性菌感染加如果考虑革兰氏阴性菌感染加用氨曲南，用氨曲南， 疗程疗程5-14D
34、5-14D。两组之间临床治愈率相两组之间临床治愈率相仿，不良事件无统计学差异仿，不良事件无统计学差异n ncIAIcIAI（复杂性腹腔感染）两项随机、双盲、多中（复杂性腹腔感染）两项随机、双盲、多中心研究，心研究，cIAIcIAI包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃包括阑尾炎、胆囊炎、憩室炎、胃十二指肠穿孔、肠穿孔、腹腔脓肿、腹膜炎，替十二指肠穿孔、肠穿孔、腹腔脓肿、腹膜炎，替加还素加还素100 mg 100 mg 静脉给药，继之静脉给药，继之50 mg q 12h50 mg q 12h给药，给药，对照组为亚胺培南对照组为亚胺培南- -西司他丁西司他丁500mgq6h500mgq6h给药，给药，疗程
35、疗程5-14D5-14D。两组之间临床治愈率无差异。两组之间临床治愈率无差异。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗关于替加环素的小结n n结构特性克服了四环素类药物的两种主要的耐药结构特性克服了四环素类药物的两种主要的耐药机制的作用，改变了四环素类药物的广泛耐药的机制的作用，改变了四环素类药物的广泛耐药的现状现状n n广泛的组织分布容积和长半衰期使其具有出色的广泛的组织分布容积和长半衰期使其具有出色的药动学特性药动学特性n n对革兰氏阳性细菌特别是对革兰氏阳性细菌特别是MRSAMRSA、PRSPPRSP和和VREVRE有极好有极好的抗菌活性，万古霉素耐药不影响其活性的抗菌活性，万古霉素耐药不影响其
36、活性n n对革兰氏阴性细菌特别是产对革兰氏阴性细菌特别是产ESBLESBL的肠杆菌科和广的肠杆菌科和广泛耐药的不动杆菌有良好的抗菌活性泛耐药的不动杆菌有良好的抗菌活性n n对厌氧菌和不典型病原体也具有良好的抗菌活性对厌氧菌和不典型病原体也具有良好的抗菌活性n n可以覆盖临床绝大多数病原菌的感染，可作为治可以覆盖临床绝大多数病原菌的感染，可作为治疗严重感染的经验用药的选择之一疗严重感染的经验用药的选择之一院内感染的主要病原体及其抗菌治疗肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染及其抗菌治疗及其抗菌治疗院内感染的主要病原体及其抗菌治疗肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 埃希菌属：埃希菌属：埃希菌属：埃希菌属：大肠埃希
37、菌大肠埃希菌大肠埃希菌大肠埃希菌 Escherichia coliEscherichia coli 克雷伯菌属：克雷伯菌属：克雷伯菌属：克雷伯菌属：肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 Klebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniae 肠杆菌属：肠杆菌属：肠杆菌属：肠杆菌属：阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 Enterobacter cloacaeEnterobacter cloacae、 产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌产气肠杆菌E. aerogenesE. aerogenes 沙雷菌属：粘质沙雷菌沙雷菌属：粘质沙雷菌沙雷菌属：粘质沙雷菌
38、沙雷菌属：粘质沙雷菌Serratia marcescensSerratia marcescens 变形杆菌属：奇异变形杆菌变形杆菌属：奇异变形杆菌变形杆菌属：奇异变形杆菌变形杆菌属：奇异变形杆菌Proteus mirabilisProteus mirabilis 摩根菌属：摩根菌属：摩根菌属：摩根菌属： 摩根摩根菌摩根摩根菌摩根摩根菌摩根摩根菌Morganella morganiiMorganella morganii 枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌属：弗劳地枸橼酸杆菌Citrobacter freundiiCitrobac
39、ter freundii 沙门菌属：伤寒沙门菌沙门菌属：伤寒沙门菌沙门菌属：伤寒沙门菌沙门菌属：伤寒沙门菌Salmonella typhiSalmonella typhi 志贺菌属：福氏志贺菌属志贺菌属：福氏志贺菌属志贺菌属：福氏志贺菌属志贺菌属：福氏志贺菌属Shigella flexneriShigella flexneri院内感染的主要病原体及其抗菌治疗肠杆菌科细菌的特点肠杆菌科细菌的特点 产生重要的耐药酶n n超广谱 内酰胺酶 (ESBLs)n n头孢菌素酶（ AmpC）院内感染的主要病原体及其抗菌治疗产生产生ESBLsESBLs细菌感染抗菌药物选用细菌感染抗菌药物选用 主要存在于大肠埃
40、希氏菌和肺炎克雷白杆菌中，传统认为产AmpC酶为主的肠杆菌属中ESBLs也不少产生，在阴沟肠杆菌中检出率达23.6%。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n n1.1.碳青霉烯类；碳青霉烯类；n n2.2.头霉素；头霉素；n n3. 3. 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素/ /酶抑制剂，其中酶抑制剂，其中 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦和头孢哌酮他唑巴坦和头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦 活性较好；活性较好；n n4.4.根据药敏选择根据药敏选择 内酰胺以外的抗生素；内酰胺以外的抗生素；n n5.5.有争议的药物：美国国家临床实验室标准化委员会有争议的药物：美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLSNCC
41、LS）在）在19991999年和年和20012001年的标准中年的标准中2 2次指出：产次指出：产ESBLsESBLs细菌即使体外表现对第三、四代头孢菌素敏感也细菌即使体外表现对第三、四代头孢菌素敏感也要视为耐药。但近期确有报道，头孢吡肟治疗体外对要视为耐药。但近期确有报道，头孢吡肟治疗体外对其敏感的产其敏感的产ESBLsESBLs细菌感染，可以获得满意疗效。细菌感染，可以获得满意疗效。n n替加环素替加环素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗产产AmpC酶细菌抗菌药物的选用酶细菌抗菌药物的选用n n主要为阴沟肠杆菌，其它有不动杆菌属及铜绿假单孢菌等。n n1.第四代头孢菌素；n n2.碳青霉烯；
42、n n3. 内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径。同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯敏感。n n4.替加环素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗 糖非发酵阴性杆菌感染糖非发酵阴性杆菌感染 及其抗菌治疗及其抗菌治疗 Non-fermenting GNB Non-fermenting GNB (non-fermenters) (non-fermenters)院内感染的主要病原体及其抗菌治疗何谓非发酵革兰阴性杆菌何谓非发酵革兰阴性杆菌 非发酵革兰阴性杆菌（nonfermentatice gram negative bacilli, NFGNB）指不发酵葡萄糖、无动力、生长要求很低、毒力
43、各异的需氧或兼性厌氧的革兰阴性杆菌。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学非发酵革兰阴性杆菌病原学n n在临床标本检出的革兰阴性杆菌中，非发酵菌所在临床标本检出的革兰阴性杆菌中，非发酵菌所占比例已从二、三十年前的占比例已从二、三十年前的1010上升至目前的三上升至目前的三分之一分之一n n与人类感染有关的非发酵菌约有与人类感染有关的非发酵菌约有2020余个属，至少余个属，至少有有9797个菌种及未定名细菌。个菌种及未定名细菌。n n主要分布于自然界，如水、土壤、植物、动物和主要分布于自然界，如水、土壤、植物、动物和医院环境中，可污染医疗器械甚至消毒液体引起医院环境中，可污染
44、医疗器械甚至消毒液体引起医院感染。医院感染。n n非发酵菌的耐药性要明显超过肠杆菌科细菌。由非发酵菌的耐药性要明显超过肠杆菌科细菌。由于经济和医疗发展水平不平衡，耐药性存在较大于经济和医疗发展水平不平衡，耐药性存在较大地区差异地区差异院内感染的主要病原体及其抗菌治疗糖非发酵菌糖非发酵菌 分类分类n n假单胞菌属假单胞菌属假单胞菌属假单胞菌属 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosan n不动杆菌属不动杆菌属不动
45、杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniin n窄食单胞菌属窄食单胞菌属窄食单胞菌属窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophilian
46、n产碱杆菌属产碱杆菌属产碱杆菌属产碱杆菌属 粪产碱杆菌粪产碱杆菌粪产碱杆菌粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalisAlcaligenes faecalisAlcaligenes faecalisAlcaligenes faecalisn n伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia Burkholderia Burkholderia Burkholderia cepaciacepaciacepaciacepacian n黄杆菌属黄杆菌属黄杆菌属黄杆菌属( ( ( (金黄杆菌属金
47、黄杆菌属金黄杆菌属金黄杆菌属) ) ) ) 脑膜败血黄杆菌脑膜败血黄杆菌脑膜败血黄杆菌脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticumFlavobacterium meningosepticumFlavobacterium meningosepticumFlavobacterium meningosepticum （脑膜败血金黄杆菌脑膜败血金黄杆菌脑膜败血金黄杆菌脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum Chryseobacterium meningosepticum Chryseobacterium meningosept
48、icum Chryseobacterium meningosepticum ）院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学：铜绿假单胞菌n n是是NFGNBNFGNB中毒力最强者。中毒力最强者。n nPAPA广泛存在于自然界，各种物品包括诊疗器械都可以分离广泛存在于自然界，各种物品包括诊疗器械都可以分离到。到。n nPAPA的许多细胞和细胞外产物具有毒力，主要有菌毛、粘液的许多细胞和细胞外产物具有毒力，主要有菌毛、粘液外多糖、内毒素、外毒素、蛋白酶、溶血素和绿脓素等。外多糖、内毒素、外毒素、蛋白酶、溶血素和绿脓素等。n nPAPA菌毛的分子序列，其作为配体或称粘附素很容易与宿主菌毛
49、的分子序列，其作为配体或称粘附素很容易与宿主细胞粘附受体结合。细胞粘附受体结合。n n培养要求很低，临床患者标本分离到培养要求很低，临床患者标本分离到PAPA，必须除外污染；，必须除外污染；而非无菌部位标本的分离菌株尚应结合定量或半定量培养而非无菌部位标本的分离菌株尚应结合定量或半定量培养以及临床病情进一步评价其临床意义。以及临床病情进一步评价其临床意义。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学n n不动杆菌鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）洛菲不动杆菌（Acinetobacter lwoffii，曾称多形模仿菌）溶血不动杆菌（Acinetobact
50、er hemolyticus）醋酸钙不动杆菌（Acinetobater antratus，曾称硝酸盐阴性杆菌） 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学:不动杆菌n n是仅次于是仅次于PAPA居第二位的居第二位的NFGNBNFGNB，也是许多动物和人，也是许多动物和人的正常菌群组成部分。的正常菌群组成部分。n n不动杆菌是一种少见病原菌，其感染仅见于免疫抑不动杆菌是一种少见病原菌，其感染仅见于免疫抑制和严重丧失能力的宿主，制和严重丧失能力的宿主，n n有时可引起有时可引起ICUICU内的暴发流行。血流感染和呼吸道内的暴发流行。血流感染和呼吸道感染的结局与基础疾病和感染严重程度的
51、相关性胜感染的结局与基础疾病和感染严重程度的相关性胜过菌株类型或抗生素治疗的合理性。过菌株类型或抗生素治疗的合理性。n n医院内分离到本菌不一定具有临床意义，相反社区医院内分离到本菌不一定具有临床意义，相反社区获得性不动杆菌肺炎常呈暴发性经过和感染相关的获得性不动杆菌肺炎常呈暴发性经过和感染相关的高病死率高病死率 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cepacia） 曾被称为洋葱假单胞菌曾被称为洋葱假单胞菌 一般是不致病的，甚至临床意外将被本菌污染的液体一般是不致病的，甚至临床意外将被本菌污染的液体直接注射给免疫健全病人仅引起一过
52、性发热或定植。直接注射给免疫健全病人仅引起一过性发热或定植。 在烧伤动物模型也证明本菌毒力远不及在烧伤动物模型也证明本菌毒力远不及PAPA，但在免疫，但在免疫抑制宿主本菌可引起严重感染。抑制宿主本菌可引起严重感染。 在肺囊性纤维化患者的分离株能产生细胞外卵磷脂酶在肺囊性纤维化患者的分离株能产生细胞外卵磷脂酶（磷脂酶（磷脂酶C C），可能是一种重要的毒力因子。也有报道），可能是一种重要的毒力因子。也有报道本菌尚能产生酚嗪色素（本菌尚能产生酚嗪色素（phenazine pigmentsphenazine pigments），而），而PAPA色素体外能抑制淋巴细胞增殖，洋葱伯克霍尔德菌色素体外能抑制
53、淋巴细胞增殖，洋葱伯克霍尔德菌所产生的此种色素是否具有细胞免疫抑制作用缺少研所产生的此种色素是否具有细胞免疫抑制作用缺少研究。究。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学n n嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia） 嗜麦芽假单胞菌，后来根据嗜麦芽假单胞菌，后来根据DNA-rRNADNA-rRNA杂交、杂交、DNADNA鸟嘌呤鸟嘌呤加胞嘧啶含量、细胞脂肪酸组成，比较酶学、生长参加胞嘧啶含量、细胞脂肪酸组成，比较酶学、生长参数和生态，将其划归黄单胞菌属数和生态，将其划归黄单胞菌属 ，但是它具有偏端丛，但是它具有偏端丛毛样鞭毛、缺少黄色芳香多烯
54、色素、对植物有致病性毛样鞭毛、缺少黄色芳香多烯色素、对植物有致病性以及在以及在3737下生长等特性，显然区别于黄单胞菌，而下生长等特性，显然区别于黄单胞菌，而归入窄食单胞菌属。归入窄食单胞菌属。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学n n嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia） 它对人的致病性尚不清楚。在鼠的烧伤模型以浓度它对人的致病性尚不清楚。在鼠的烧伤模型以浓度3107cfu/ml3107cfu/ml的本菌与其共同孵育不能形成确定的致命性感染，而在的本菌与其共同孵育不能形成确定的致命性感染，而在PAPA只要只要2102cfu/ml210
55、2cfu/ml细菌便使所有动物引起致死性感染。但是无论如何细菌便使所有动物引起致死性感染。但是无论如何在免疫抑制宿主本菌可以引起严重感染。在免疫抑制宿主本菌可以引起严重感染。多数菌株包括临床分离多数菌株包括临床分离株能产蛋白水解酶和弹力蛋白酶，类似株能产蛋白水解酶和弹力蛋白酶，类似PAPA，可能代表了它的毒力，可能代表了它的毒力因子因子院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学n n产碱杆菌属（Alcaligenes spp）在种系发生和生化上与包特菌属非常接近。在种系发生和生化上与包特菌属非常接近。n n不分解糖，包括粪产碱杆菌、皮乔特产碱杆菌、不分解糖，包括粪产碱杆菌、皮乔特
56、产碱杆菌、木糖氧化产碱杆菌亚种脱鞘产碱杆菌；木糖氧化产碱杆菌亚种脱鞘产碱杆菌；n n分解糖，主要是木糖氧化另一亚种即木糖氧化产分解糖，主要是木糖氧化另一亚种即木糖氧化产碱杆菌（过去称脱鞘产碱杆菌亚种）。碱杆菌（过去称脱鞘产碱杆菌亚种）。不分解糖产碱杆菌很少是人类致病的病原体，不分解糖产碱杆菌很少是人类致病的病原体，而木糖氧化产碱杆菌可引起人类感染，主要而木糖氧化产碱杆菌可引起人类感染，主要见于医院败血症。见于医院败血症。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学n n黄杆菌属（Flavobactezium spp）具有医学意义的有A、B、C、D 4组细菌。A A组包括脑膜败血黄
57、杆菌（组包括脑膜败血黄杆菌（2 2个基因组和个基因组和4 4个血清个血清组）以及美国组）以及美国CDCCDC分组的分组的IIbIIb；B B组有芳香杆菌；组有芳香杆菌；C C组包括嗜温黄杆菌等组包括嗜温黄杆菌等5 5种，最近又有若干新种。种，最近又有若干新种。D D组即组即CDC IIfCDC IIf和和IIjIIj组，现又有新种组，现又有新种WeeksellaWeeksella。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌病原学n n黄杆菌属（Flavobactezium spp）广泛存在于自然界包括医院的土壤、植物、广泛存在于自然界包括医院的土壤、植物、食品填料和水源中，亦常在人体分
58、离到。食品填料和水源中，亦常在人体分离到。临床意义不清楚。偶有成人败血症和气雾吸临床意义不清楚。偶有成人败血症和气雾吸入多粘菌素入多粘菌素B B后出现呼吸道定植或感染，亦有后出现呼吸道定植或感染，亦有黄杆菌新生儿脑膜炎和医院内小规模流行的黄杆菌新生儿脑膜炎和医院内小规模流行的报道。报道。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗糖非发酵菌的重要性 n n糖非发酵菌的临床糖非发酵菌的临床分离率分离率上升明显上升明显n n糖非发酵菌糖非发酵菌耐药性耐药性高高对许多抗菌药物天然耐药对许多抗菌药物天然耐药对许多抗菌药物天然耐药对许多抗菌药物天然耐药对原有效药物的耐药性上升迅速对原有效药物的耐药性上升迅速对原有
59、效药物的耐药性上升迅速对原有效药物的耐药性上升迅速出现泛耐药菌株出现泛耐药菌株出现泛耐药菌株出现泛耐药菌株 Pan-resistant Pan-resistant Pan-resistant Pan-resistantn n临床临床治疗治疗困难、病死率高困难、病死率高院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Percentage of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospitals( (Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)Wang F, et al. Int
60、J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)1460146016321632121512151171117113691369166116612028202830283028327532753005300552425242565656564818481858195819 56655665YearYearNo of strainsNo of strains院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Percentage of S. maltophilia in non-fermenters in Shanghai hospitals(Wang F, et al. Int J Antim
61、icrob Agents 2003; 22: 444)(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444)1212171735354747138138203203271271323323581581751751448448583583573573YearYearNo of strainsNo of strains院内感染的主要病原体及其抗菌治疗High incidence of non-fermenters in Gram-negative bacillin n45%45% (6686/15244) of GNB were non-fer
62、menters in (6686/15244) of GNB were non-fermenters in CHINET (Resistance surveillance network in China) CHINET (Resistance surveillance network in China) surveillance program in China in 2005 surveillance program in China in 2005 ( (汪复等汪复等汪复等汪复等. . 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289)
63、2006; 6: 289)n nNon-fermenters increased from 41% in 1999 to Non-fermenters increased from 41% in 1999 to 48%48% in in 2001 in ICU clinical isolates of GNB in NPRS 2001 in ICU clinical isolates of GNB in NPRS (Nosocomial Pathogens Resistance Surveillance) study (Nosocomial Pathogens Resistance Surve
64、illance) study program in Chinaprogram in China ( (王辉王辉王辉王辉, , 陈民钧陈民钧陈民钧陈民钧. . 中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志 2003; 83:385) 2003; 83:385)院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Resistance profile of 6123 strains of non-fermenters Resistance profile of 6123 strains of non-fermenters against 8 antimicrobials in CHINET in 2005again
65、st 8 antimicrobials in CHINET in 2005 ( (汪复等汪复等汪复等汪复等. . 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289-95) 2006; 6: 289-95)抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药耐药率耐药率耐药率耐药率 (%) (%)敏感率敏感率敏感率敏感率 (%) (%)头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦23235252头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶41415252头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟45454646哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦44444
66、949亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南 43435454美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南43435555环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星41414848阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星46464848院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Trends in antimicrobial Trends in antimicrobial susceptibility ratessusceptibility rates among 4450 among 4450 strains of non-fermenters isolated from ICU in China(%)strains of non-fer
67、menters isolated from ICU in China(%) ( (王辉王辉王辉王辉, , 陈民钧陈民钧陈民钧陈民钧. . 中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志 2003; 83:385) 2003; 83:385) 抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物19941994199519951996199619981998199919992000200020012001TotalTotal头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮舒巴坦NDNDNDND868684847474767674747979头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶87877272666672726868
68、666670707070头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟NDNDNDNDNDNDNDNDNDND686863636363哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦哌拉西林三唑巴坦76767474636371716464707070707070替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸替卡西林克拉维酸72726161555558585151525259595757亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南84848181747479797676808072727777阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星NDNDNDND727272727171707066667070环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星
69、70706363545459595757606059595959院内感染的主要病原体及其抗菌治疗铜绿假单孢菌的耐药性及其感染抗菌治疗 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗上海地区铜绿假单胞菌对抗菌药耐药率的变迁院内感染的主要病原体及其抗菌治疗铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择n n青霉素类：青霉素类：青霉素类：青霉素类： 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林n n头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟n n
70、酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林- -三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦 替卡西林替卡西林替卡西林替卡西林- -克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸n n碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南n n氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星n n氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星
71、、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗铜绿假单胞菌感染治疗原则铜绿假单胞菌感染治疗原则剂量足剂量足 high dosagehigh dosage疗程足疗程足 long treatment courselong treatment course联合联合 combinationcombination-内酰胺药物内酰胺药物内酰胺药物内酰胺药物+ +氨基糖苷类：氨基糖苷类：氨基糖苷类：氨基糖苷类：协同，后者不良反应大协同，后者不良反应大协同，后者不良反应大协同，后者不良反应大-内酰胺药物内酰胺药物内酰胺药物内酰胺药物+-+-内酰胺药物：内酰胺药物：内酰胺药物：内酰胺药
72、物：可诱导可诱导可诱导可诱导-内酰胺酶产生内酰胺酶产生内酰胺酶产生内酰胺酶产生-内酰胺药物内酰胺药物内酰胺药物内酰胺药物+ +环丙沙星：环丙沙星：环丙沙星：环丙沙星：无协同，后者组织浓度高，无协同，后者组织浓度高，无协同，后者组织浓度高，无协同，后者组织浓度高， 抑制抑制抑制抑制biofilmbiofilm院内感染的主要病原体及其抗菌治疗泛耐药铜绿假单胞菌的耐药机制n n多种耐药机制共同参与多种耐药机制共同参与多种耐药机制共同参与多种耐药机制共同参与 产酶产酶产酶产酶n n碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶（Carbapenemase)Carbapenemase)n nESBLESBL，
73、AmpCAmpC 膜蛋白丢失（膜蛋白丢失（膜蛋白丢失（膜蛋白丢失（porin lossporin loss） 主动外排（主动外排（主动外排（主动外排（active effluxactive efflux） 靶位改变靶位改变靶位改变靶位改变 PBPs PBPs院内感染的主要病原体及其抗菌治疗泛耐药铜绿假单胞菌感染n n常见感染常见感染常见感染常见感染 VAPVAP：ventilation-associated pneumoniaventilation-associated pneumonia 术后腹腔感染术后腹腔感染术后腹腔感染术后腹腔感染 ICUICU重症病人等重症病人等重症病人等重症病人等n
74、 n治疗治疗治疗治疗 多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素B B、多粘菌素、多粘菌素、多粘菌素、多粘菌素E E（colistincolistin）：）：）：）： 肾毒性、神经系统不良反应肾毒性、神经系统不良反应肾毒性、神经系统不良反应肾毒性、神经系统不良反应 下述抗菌药大剂量联合？下述抗菌药大剂量联合？下述抗菌药大剂量联合？下述抗菌药大剂量联合？n n头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦n n磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平磷霉素、环丙沙
75、星、阿米卡星、利福平 新药研发？新药研发？新药研发？新药研发？n n合用丙球？合用丙球？合用丙球？合用丙球？院内感染的主要病原体及其抗菌治疗多粘菌素类 Polymyxinsn n主要品种：多粘菌素主要品种：多粘菌素主要品种：多粘菌素主要品种：多粘菌素B B（polymyxin Bpolymyxin B） 多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素E E（粘菌素，（粘菌素，（粘菌素，（粘菌素，colistincolistin）n n药效学药效学药效学药效学 对对对对GNBGNB包括非发酵菌具良好抗菌活性，包括非发酵菌具良好抗菌活性，包括非发酵菌具良好抗菌活性，包括非发酵菌具良好抗菌活性，GPCGPC对其耐
76、药对其耐药对其耐药对其耐药 多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素B B优于多粘菌素优于多粘菌素优于多粘菌素优于多粘菌素E En n药动学：药动学：药动学：药动学： 主要由肾脏排出，主要由肾脏排出，主要由肾脏排出，主要由肾脏排出，t t1/21/2 6h 6hn n不良反应：肾毒性不良反应：肾毒性不良反应：肾毒性不良反应：肾毒性2222（多粘菌素（多粘菌素（多粘菌素（多粘菌素B B较较较较E E明显），明显），明显），明显）， 神经毒性神经毒性神经毒性神经毒性n n用法：每日多粘菌素用法：每日多粘菌素用法：每日多粘菌素用法：每日多粘菌素B 1.52.5 mg/kg, B 1.52.5 mg/kg,
77、多粘菌素多粘菌素多粘菌素多粘菌素E E 2.55 mg/kg2.55 mg/kg（每日（每日（每日（每日100150mg100150mg），静脉滴注），静脉滴注），静脉滴注），静脉滴注院内感染的主要病原体及其抗菌治疗不动杆菌属细菌的耐药性及其感染的抗菌治疗院内感染的主要病原体及其抗菌治疗2005年中国不动杆菌属对抗菌药的耐药性 (CHINET(CHINET结果。结果。结果。结果。 汪复等汪复等汪复等汪复等. . 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289) 2006; 6: 289)院内感染的主要病原体及其抗菌治疗不动杆菌感染的抗菌药物选
78、择n n青霉素类：青霉素类：青霉素类：青霉素类： 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林n n头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮 头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟头孢吡肟n n酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮酶抑制剂合剂：头孢哌酮- - - -舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林- - - -舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林- - - -三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦 n n碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南碳青霉
79、烯类：亚胺培南、美罗培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南 帕尼培南等帕尼培南等帕尼培南等帕尼培南等n n氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星n n氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素n n甘氨酰四环素类：甘氨酰四环素类：甘氨酰四环素类：甘氨酰四环素类：替加环素替加环素替加环素替加环素院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Outbreak of carbapenem-resistant A. baumannii in Beijing and Guangzhou( (王辉等王辉等
80、王辉等王辉等. . . . 中华检验医学杂志中华检验医学杂志中华检验医学杂志中华检验医学杂志 2005; 28: 636) 2005; 28: 636)n nMDR-AB, resistant to 3 of the MDR-AB, resistant to 3 of the following 5 drugs: Pip/TAZ, following 5 drugs: Pip/TAZ, CAZ, Sul/CFP, Gen, Cip, ImiCAZ, Sul/CFP, Gen, Cip, Imi 5% in 1995 5% in 1995 67% in 2002 67% in 2002 in B
81、Jin BJ 20% in 1998 20% in 1998 57% in 2002 57% in 2002 in GZin GZn n90%(35/39) strains produce 90%(35/39) strains produce OXA-23 carbapenemaseOXA-23 carbapenemasen nPFGE results indicated PFGE results indicated resistance colonies spread in resistance colonies spread in each of 4 hospitals, mainly i
82、n each of 4 hospitals, mainly in patients with VAP and patients with VAP and surgical infectionssurgical infectionsLane 1-3, 5, 8, 11-16 PFGE type A, indicating same colony院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Outbreak of COS-AB in Shanghai( (杨莉等杨莉等杨莉等杨莉等. . . . 中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志中华医学杂志 2006; 86: 592) 2006; 86: 592)n nOu
83、tbreak of COS-Outbreak of COS-AB (colistin-only-AB (colistin-only-sensitive sensitive A. A. baumanniibaumannii) in ) in some hospitalssome hospitals PFGE type B strains PFGE type B strains caused outbreak of caused outbreak of COS-AB in burn ward in COS-AB in burn ward in a Shanghai hospitala Shangh
84、ai hospital PFGE type A strains of PFGE type A strains of COS-AB spread in COS-AB spread in surgical wardssurgical wards Lane 5-10, 13-14, PFGE type A Lane 3-4, 12, PFGE type B院内感染的主要病原体及其抗菌治疗泛耐药不动杆菌感染n n常见感染及治疗常见感染及治疗 与泛耐药铜绿假单胞菌相仿与泛耐药铜绿假单胞菌相仿n n不同之处不同之处四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用四环素类如多西环
85、素、米诺环素有一定作用四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用甘氨酰环素类甘氨酰环素类甘氨酰环素类甘氨酰环素类(glycylclines)(glycylclines)药物替加环素药物替加环素药物替加环素药物替加环素tigecyclinetigecycline作用强于四环素类作用强于四环素类作用强于四环素类作用强于四环素类院内感染的主要病原体及其抗菌治疗嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单孢菌的耐药性及其感染的抗菌治疗的耐药性及其感染的抗菌治疗院内感染的主要病原体及其抗菌治疗2005年中国嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药的耐药性 (CHINET(CHINET结果。结果。结果。结果。 汪复等汪复等汪复等汪复等. .
86、 中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志 2006; 6: 289) 2006; 6: 289)院内感染的主要病原体及其抗菌治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染抗菌药物选择n n复方磺胺甲复方磺胺甲噁噁唑（唑（SMZco）n n 内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮- -舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦替卡西林替卡西林替卡西林替卡西林- -克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林- -三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦n n环丙沙星环丙沙星n n阿米卡星（敏感率低）阿米卡星（敏感率低）n n替加环素替加环素院内感染的主要病原体
87、及其抗菌治疗 抗菌药物使用中的 两个理论问题院内感染的主要病原体及其抗菌治疗一、时间依赖抗菌素一、时间依赖抗菌素 与与T TMICMIC院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n nT MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。n nT MIC可有两种表示方法：血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的绝对时间，单位是时间；的绝对时间，单位是时间；血药浓度超过血药浓度超过MICMIC的持续时间与两次给药间隔的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。时间的百分比。院内感染的主要病原体及其抗菌
88、治疗血清浓度大于 MIC时间(TMIC)n n大于大于大于大于 MIC : MIC : 杀菌率接近恒定，杀菌率接近恒定，杀菌率接近恒定，杀菌率接近恒定，与药物浓度无关与药物浓度无关与药物浓度无关与药物浓度无关n n达到达到达到达到MICMIC值后开始呈杀菌作值后开始呈杀菌作值后开始呈杀菌作值后开始呈杀菌作用用用用n n低于低于低于低于 MIC : MIC : 药物浓度低于药物浓度低于药物浓度低于药物浓度低于MICMIC时细菌重新开始生长时细菌重新开始生长时细菌重新开始生长时细菌重新开始生长抗生素浓度抗生素浓度抗生素浓度抗生素浓度时间时间时间时间MICT MIC = 血药浓度超过血药浓度超过MI
89、C值时间，以给药间隔时间的百分比表达值时间，以给药间隔时间的百分比表达院内感染的主要病原体及其抗菌治疗T MIC 血清血清 PK/PD 与与MIC (敏感性敏感性)的相关性的相关性药物药物药物药物 A MIC A MIC为为为为 2 g/ml 2 g/ml ，TMICTMIC为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的50%50%药物药物药物药物 B MIC B MIC为为为为 2 g/ml 2 g/ml ， TMIC TMIC为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的为给药间隔时间的30%30%TT MICMIC时间时间时间时间抗生素浓度抗生素浓度 (g/ml)2药
90、物药物药物药物AAAA药物药物药物药物B B B BAB4680青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类单环类单环类单环类单环类大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n n假如血药浓度超过假如血药浓度超过MICMIC的时间维持了的时间维持了4 4小时，按给小时，按给药方案两次给药间隔时间应为药方案两次给药间隔时间应为8 8小时，那么，该抗小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的菌药对某一病原菌的TMICTMIC为为4/8*100%=50% .4/8*100%=50% .研究研究表明表明-内酰胺类
91、抗生素血清中高于内酰胺类抗生素血清中高于MICMIC浓度持续浓度持续时间超过时间超过5060% 5060% 用药间隔时间才能获得最佳疗效。用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的如果一种抗菌药对某种细菌的TMICTMIC值达到了值达到了4050%4050%，可以认为其临床疗效是满意的；如果，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到达到6070% 6070% ，则认为其疗效是很满意的。，则认为其疗效是很满意的。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗二、抗菌药物防突变浓度理论二、抗菌药物防突变浓度理论与抗菌药物给药方案的考虑与抗菌药物给药方案的考虑 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗抗菌药物的
92、防突变浓度和突变选择窗抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防防 突突 变变 浓浓 度度 （ mutant mutant prevention prevention concentration concentration MPCMPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度；突突 变变 选选 择择 窗窗 （ mutant mutant selection selection window window MSWMSW）最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗； 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPCMP
93、C，不仅可以治疗成功，而且不会出现，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于耐药突变；药物浓度低于MICMIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。耐药突变，。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗MPC的理论依据n n细菌产生耐药必须满足两个条件：（1）耐药突变株的产生（2）在菌群中得到选择性优势增菌 自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前，其发生频率很低，如果没有得到选择性增菌很容易被宿
94、主的防御系统清除。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗 目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，目前的治疗策略，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长群而就可能成为优势生长群而富集扩增富集扩增； 如果抗菌药物达到较高的临界浓度如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPCMPC时，病时，病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低，耐药突变株耐药突变株 出现的可能性极小。出现的可能性极小。 MPC MPC正是基于这一思想，提高药物浓度，抑正是基于这一思想，提高药物浓度，抑制第一
95、步耐药突变株生长，使细菌必须同时发制第一步耐药突变株生长，使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决生两次或更多次耐药突变才能生长，从而解决耐药问题。耐药问题。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n n传统理论：在抗菌药物浓度低于传统理论：在抗菌药物浓度低于MIC MIC 时时, ,耐药突变耐药突变菌株易被诱导产生菌株易被诱导产生, ,从而导致细菌耐药从而导致细菌耐药; ;n nMSWMSW理论：只有药物浓度高于理论：只有药物浓度高于MIC MIC 并低于并低于MPCMPC时时, ,才才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。n n这种区别是非
96、常重要的这种区别是非常重要的, ,因为传统的超过因为传统的超过MIC MIC 的药的药物推荐治疗剂量物推荐治疗剂量, ,很可能使药物浓度落在很可能使药物浓度落在MSW MSW 内内, ,从从而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于而导致耐药突变菌株的选择性富集。低于MIC MIC 的治的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集, ,因它因它可使整个病原菌群增强可使整个病原菌群增强, ,同时相对地增加了耐药突同时相对地增加了耐药突变菌株数量变菌株数量, ,而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增物治疗中将被选择性
97、富集扩增。MSW理论与传统的药效理论院内感染的主要病原体及其抗菌治疗n n MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法。它着眼于“限制耐药突变菌株富集扩增“，阻断第一步耐药突变。通过选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）、调整剂量方案、联合用药以关闭或尽量缩小MSW，从而减少耐药突变株富集扩增的机率，减少耐药。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗基于基于MSW的治疗策略的治疗策略n n缩小缩小MSWMSW缩短血浆缩短血浆( (或组织、器官或组织、器官) ) 药物浓度在药物浓度在MSWMSW中中的时间。的时间。减少减少MPC MPC 和和MIC MIC 的差距的差距抗菌药物对细菌
98、具有两个细胞内作用靶位时抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时n n药物联合应用关闭药物联合应用关闭MSWMSW 当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的同时处于各自的MICMIC之上时，细菌需要同时发生之上时，细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药两种耐药突变才能生长。因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭物联合应用提供了一种关闭MSWMSW的途径，即使这的途径，即使这些药物各自都有非常高的些药物各自都有非常高的MPC MPC 。 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗CIP=ciprofloxacin;LEV=levoflo
99、xacin;MOX=moxafloxacin;GAT=gatifloxacin;AdaptedfromKellyetal.ICAAC1998;abstractF-87.Turrnidge. Drugs 1999;38(supp 2):29.新氟喹诺酮类药物与MPC和MSW院内感染的主要病原体及其抗菌治疗 譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使譬如：莫西沙星优良的药代动力学特点可使MSWMSW明显缩小，减少耐药突变株的产生：明显缩小，减少耐药突变株的产生：（1 1）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低）有较强的杀灭突变菌株的活性，具有较低的的MPCMPC；（2 2）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对）对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的野生敏感菌的MICMIC，缩小选择窗；，缩小选择窗；（3 3）同时对拓扑异构酶）同时对拓扑异构酶IIII、IV IV 产生抑制产生抑制 作用，作用，所以其耐药性的发展缓慢。所以其耐药性的发展缓慢。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗 根据抗菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，同时提高患者的顺应性并减轻患者的医疗负担。院内感染的主要病原体及其抗菌治疗Many thanks 院内感染的主要病原体及其抗菌治疗院内感染的主要病原体及其抗菌治疗
