《(1)骨架型缓释、控释制剂》由会员分享,可在线阅读,更多相关《(1)骨架型缓释、控释制剂(81页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、大连医科大学药学院药剂学教研室大连医科大学药学院药剂学教研室田燕田燕释药小孔释药小孔含药片芯含药片芯半透膜半透膜1本章学习要求本章学习要求1 1重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。要求。2 2熟悉缓释和控释制剂的特点、分类;缓释和控熟悉缓释和控释制剂的特点、分类;缓释和控释制剂的剂量计算。释制剂的剂量计算。3 3掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。制剂设计的因素。4 4熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。释制剂的处方和制备
2、工艺。5 5了解缓释和控释制剂的体内、外评价。了解缓释和控释制剂的体内、外评价。 教学内容教学内容 1 1定义:定义:(1)sustainedreleasepreparations缓释缓释制剂:制剂:系指用药后能在较长时间内持续释放药系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。物以达到长效作用的制剂。(2)controlledreleasepreparations控释控释制剂:制剂:系指药物能在预定的时间内自动地以预系指药物能在预定的时间内自动地以预定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。效浓度范围的制剂。 2 2. .分
3、分类类 (1)骨架型缓释、控释制剂:)骨架型缓释、控释制剂:包括包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶亲水凝胶骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。性骨架片和骨架型小丸等。(2)贮库型缓、控释制剂:)贮库型缓、控释制剂:包括微包括微孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释孔膜包衣片、肠溶膜控释片、膜控释小片、膜控释丸等。小片、膜控释丸等。 (1)不是所有药物都适合,如)不是所有药物都适合,如剂量很大(剂量很大(1g)半衰期很短(半衰期很短(1小时)、半衰期很长(小时)、半衰期很长(24小时)小时)不能在小肠下端有效吸收的药物,不能在小肠下端有效吸收的药物,一般情况下,一般情况下,不适于制成口服
4、缓释制剂。不适于制成口服缓释制剂。(2)适用于具有长半衰期的某些药物)适用于具有长半衰期的某些药物,虽然其常,虽然其常规制剂口服后可产生较长时间的药效,但也产生规制剂口服后可产生较长时间的药效,但也产生显著的峰浓,引起毒副作用,制成缓释、控释制显著的峰浓,引起毒副作用,制成缓释、控释制剂后,可降低毒副作用。剂后,可降低毒副作用。(3)不适用于具有特定吸收部位的药物。)不适用于具有特定吸收部位的药物。(4)不适用于本身溶解度极差()不适用于本身溶解度极差(0.1mg/ml)的的药物药物,因吸收受其溶出限制。,因吸收受其溶出限制。33对药物的要求:对药物的要求:4.特点:特点: 对半衰期短或需频繁
5、给药的药物,可对半衰期短或需频繁给药的药物,可以减少服药次数,以减少服药次数,提高病人顺应性,使提高病人顺应性,使用方便。用方便。使血液浓度平稳,避免峰谷现象,使血液浓度平稳,避免峰谷现象,有有利于降低药物的毒副作用。利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量,可减少用药的总剂量,因此可用最小因此可用最小剂量达到最大药效。剂量达到最大药效。7图图13-1口服给药血药浓度与时间的关系示意图口服给药血药浓度与时间的关系示意图5 5、药物缓释和控释的原理药物缓释和控释的原理(1)溶出原理)溶出原理1)原原理理:由由于于药药物物的的释释放放受受其其溶溶出出速速度度的的限限制制,溶溶出出速速度度慢慢的的
6、药药物物显显示示出出缓缓释释的的性性质质。根根据据Noyes一一Whitney溶溶出出速速度度公公式式通通过过减减小小药药物物的的溶溶解解度度,降降低低药药物物的的溶溶出出速速度度,可可使药物缓慢释放,达到长效作用。使药物缓慢释放,达到长效作用。 22)方法)方法制成溶解度小的盐或酯:制成溶解度小的盐或酯:CSdC/dt与高分子化合物生成难溶性盐与高分子化合物生成难溶性盐 控制粒子大小:控制粒子大小:rDKdC/dt16 (2 2)扩散原理)扩散原理1)原理:)原理:式中:式中:dM/dt为释放速度;为释放速度;A为面积,为面积,D为扩散系数,为扩散系数,K为药物在膜与囊心之间的分配系数,为药
7、物在膜与囊心之间的分配系数,L为包衣层厚度,为包衣层厚度,C为膜内外药物的浓度差。为膜内外药物的浓度差。若若A、L、D、K与与C保持恒定,则释放速度就是常数,保持恒定,则释放速度就是常数,系零级释放过程。系零级释放过程。 2 2)方法)方法(1)包衣:)包衣:将药物小丸或片剂用阻滞材将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。料包衣。(2)制成微囊:)制成微囊:微囊膜为半透膜,囊膜微囊膜为半透膜,囊膜的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等的厚度、微孔的孔径、微孔的弯曲度等决定药物的释放速度。决定药物的释放速度。(3)制成不溶性骨架片剂:)制成不溶性骨架片剂:(4)增加黏度以减少扩散速度:)增加黏度以减少扩散速
8、度:(5)制成植入剂:)制成植入剂:(6)制成乳剂:)制成乳剂:对于水溶性的药物,制对于水溶性的药物,制成水成水/油型乳剂。水相中的药物向油相扩油型乳剂。水相中的药物向油相扩散再由油相分配到体液。散再由油相分配到体液。1)原理:)原理:2)方法:)方法:是通过化学键将药物和聚合物直接结合:是通过化学键将药物和聚合物直接结合:药物通过药物通过水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药水解或酶反应从聚合物中释放出来。此类系统载药量很高,而且释药速率较易控制。量很高,而且释药速率较易控制。采用膨胀型控释骨架:采用膨胀型控释骨架:这种类型系统,药物溶于聚这种类型系统,药物溶于聚合物中,聚合物为膨胀型
9、的。首先水进入骨架,药合物中,聚合物为膨胀型的。首先水进入骨架,药物溶解,从膨胀的骨架中扩散出来,其释药速度很物溶解,从膨胀的骨架中扩散出来,其释药速度很大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨大程度上取决于聚合物膨胀速率、药物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于药物释放前,聚合物必架中可溶部分的大小。由于药物释放前,聚合物必须先膨胀,这种系统通常可减小突释效应。须先膨胀,这种系统通常可减小突释效应。(3 3)溶蚀与扩散、溶出结合原理)溶蚀与扩散、溶出结合原理 16(4 4)渗透压原理)渗透压原理在片面上用激光开一细孔。当在片面上用激光开一细孔。当与水接触后,水即通过半透膜进入与水接触后,水
10、即通过半透膜进入片芯,使药物溶解成为饱和溶液,片芯,使药物溶解成为饱和溶液,由于膜内外渗透压的差别,药物饱由于膜内外渗透压的差别,药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出,直和溶液由细孔持续以恒速流出,直到片芯内的药物溶解殆尽。到片芯内的药物溶解殆尽。(5 5)离子交换作用)离子交换作用树脂树脂+药物药物-+X-树脂树脂+X-+药物药物-树脂树脂-药物药物+Y+树脂树脂-Y+药物药物+X-和和Y+为消化道中的离子,交换后,为消化道中的离子,交换后,游离的药物从树脂中扩散出来。游离的药物从树脂中扩散出来。 1 1骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料 (1)溶蚀性骨架材料:如动物脂肪、蜂蜡、巴)溶蚀性骨架材料:如
11、动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等,可延滞水溶性药物的溶解、硬脂酸甘油酯等,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。释放过程。(2)亲水性凝胶骨架材料:)亲水性凝胶骨架材料:MC、CMC-Na、HPMC、HPC、PVP、Carbopol、海藻酸盐、海藻酸盐、壳聚糖等。壳聚糖等。(3)不溶性骨架材料)不溶性骨架材料:EC、EudragitR和和E、聚氯乙烯(聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯()、聚乙烯(PE)、)、EVA、硅、硅橡胶等。橡胶等。1616 22包衣膜型阻滞材料包衣膜型阻滞材料(1)疏水性高分子材料:)疏水性高分子材料
12、:EC、AC、EVA、EudragitR和和E型等。型等。(2)肠溶性高分子材料:)肠溶性高分子材料:CAP、EudragitL和和S型、型、HPMCP和醋酸羟和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。)等。3 3增稠剂增稠剂 (1)作用:)作用:增稠剂是一类水溶性高增稠剂是一类水溶性高分子聚合物,溶于水后,溶液黏度分子聚合物,溶于水后,溶液黏度随浓度而增大,增加黏度可以减慢随浓度而增大,增加黏度可以减慢扩散速度,延缓药物的吸收,该类扩散速度,延缓药物的吸收,该类物质主要用于注射剂或其它液体药物质主要用于注射剂或其它液体药剂。剂。(2)材料:常用的有明胶、)材料:常用的
13、有明胶、PVP、CMC-Na、PVA、右旋糖酐等。、右旋糖酐等。18(一)骨架型缓控释制剂的制备(一)骨架型缓控释制剂的制备1.亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片(1)原理:亲水性凝胶骨架片以亲水性高分)原理:亲水性凝胶骨架片以亲水性高分子物质作为骨架材料,通过亲水性凝胶骨架材子物质作为骨架材料,通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后,在片的表面产生坚固的料与溶出介质接触后,在片的表面产生坚固的凝胶层,由该凝胶层控制着药物的释放,且保凝胶层,由该凝胶层控制着药物的释放,且保护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随护片芯部不受溶出溶媒的影响而发生崩解。随着时间的推移,外层凝胶层不断溶解,内部再着时
14、间的推移,外层凝胶层不断溶解,内部再形成凝胶层,再溶解直至片芯完全溶解在溶出形成凝胶层,再溶解直至片芯完全溶解在溶出介质中。介质中。图图图图13-513-5亲水性凝胶骨架片释药示意图亲水性凝胶骨架片释药示意图亲水性凝胶骨架片释药示意图亲水性凝胶骨架片释药示意图(2)主药的影响:)主药的影响:主药的水溶性影响整个释药过主药的水溶性影响整个释药过程。主药的水溶性较大,释放机理主要是扩散和程。主药的水溶性较大,释放机理主要是扩散和凝胶层的不断溶蚀,药物的释放较快;凝胶层的不断溶蚀,药物的释放较快;(2 2)影响药物释放速率的因素)影响药物释放速率的因素 (3)辅料的影响:)辅料的影响:疏水性助流剂,
15、硬脂酸镁、滑疏水性助流剂,硬脂酸镁、滑石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可石粉等可使片剂表面释药速率减慢。亲水性辅料可与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。与聚合物竞争片面的水分而减慢水化。(1)骨架材料的影响:)骨架材料的影响:一般随骨架材料用量的增一般随骨架材料用量的增加,骨架片的释药速率减慢。加,骨架片的释药速率减慢。(4)制备工艺的影响:)制备工艺的影响:21(3)药物释药特点)药物释药特点释药速率表现为先快后慢,口服后在片释药速率表现为先快后慢,口服后在片剂的表面有大量药物溶出,因此使血药剂的表面有大量药物溶出,因此使血药浓度迅速达到治疗浓度,而后缓慢释放浓度迅速达到治疗浓度,而
16、后缓慢释放用于维持治疗浓度。用于维持治疗浓度。2222案例案例1阿米替林缓释片(阿米替林缓释片(50mg片片-1)处方处方阿米替林阿米替林50mg;柠檬酸;柠檬酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖乳糖180mg硬脂酸镁硬脂酸镁2mg制备制备将阿米替林与将阿米替林与HPMC混匀,柠混匀,柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材,檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材,制粒,干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,制粒,干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,压片即得。压片即得。问题问题1HPMC在处方中的作用是什么?在处方中的作用是什么?2. 2. 溶蚀型骨架片溶蚀型骨架片 (1)溶蚀性骨架材料有:)溶蚀性骨架材料有:蜂蜡、巴西
17、蜂蜡、巴西棕榈蜡棕榈蜡(carnaubawax)、硬脂醇、硬、硬脂醇、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、蓖麻蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘蜡、聚乙二醇单硬酸酯、单硬脂酸甘油酯、甘三酯等。油酯、甘三酯等。24(2)制备工艺:)制备工艺:1)溶剂蒸发技术:)溶剂蒸发技术:将药物与辅料的溶液或分散体加入将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中,然后将溶剂蒸发除去,干燥、混合熔融的蜡质相中,然后将溶剂蒸发除去,干燥、混合制成团块再颗粒化。制成团块再颗粒化。2)熔融技术:)熔融技术:即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中,即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中,温度控制在略高于
18、蜡质熔点,熔融的物料铺开冷凝、温度控制在略高于蜡质熔点,熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎,或者倒入一旋转的盘中使成薄片,再磨固化、粉碎,或者倒入一旋转的盘中使成薄片,再磨碎过筛形成颗粒,如加入碎过筛形成颗粒,如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚,可或聚乙烯月桂醇醚,可呈表观零级释放。呈表观零级释放。3)高温制粒法:)高温制粒法:药物与十六醇在温度药物与十六醇在温度60混合,团块混合,团块用玉米朊醇溶液制粒,此法制得的片剂释放性能稳定。用玉米朊醇溶液制粒,此法制得的片剂释放性能稳定。25案例案例13-3硝酸甘油缓释片硝酸甘油缓释片处方处方硝酸甘油硝酸甘油0.26g(10乙醇溶液乙醇溶液2.95ml)硬脂酸
19、硬脂酸6.0g十六醇十六醇6.6g聚维酮聚维酮3.1g微晶纤维素微晶纤维素5.88g微粉硅胶微粉硅胶0.54g乳糖乳糖4.98g滑石粉滑石粉2.49g硬脂酸镁硬脂酸镁0.15g共制共制100片片26问题问题1在处方中硬脂酸、十六醇及聚维酮的作用在处方中硬脂酸、十六醇及聚维酮的作用是什么?是什么?制法制法将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中,加将聚维酮溶于硝酸甘油乙醇溶液中,加微粉硅胶混匀,加硬脂酸与十六醇,水浴加热微粉硅胶混匀,加硬脂酸与十六醇,水浴加热到到60,使熔;,使熔;将微晶纤维素、乳糖、滑石将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中,搅拌粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中,
20、搅拌1小时;小时;将上述黏稠的混合物摊于盘中,室温将上述黏稠的混合物摊于盘中,室温放置放置20分钟,待成团块时,用分钟,待成团块时,用16目筛制粒;目筛制粒;30干燥,整粒,加入硬脂酸镁,压片。干燥,整粒,加入硬脂酸镁,压片。注解注解本品本品12小时释放小时释放76。开始。开始1小时释放小时释放23,以后释放接近零级。,以后释放接近零级。2716 33不溶性骨架片不溶性骨架片不不溶溶性性骨骨架架片片的的材材料料有有PE、PVC、甲甲基基丙丙烯烯酸酸-丙丙烯烯酸酸甲甲酯酯共共聚聚物物、EC等等,此此类类骨骨架架片片药药物物释放后整体从粪便排出。释放后整体从粪便排出。不不溶溶性性骨骨架架片片的的制
21、制备备方方法法可可以以将将缓缓释释材材料料粉粉末末与药物混匀直接压片。与药物混匀直接压片。16 案例案例4 4 茶碱不溶性骨架片的制备茶碱不溶性骨架片的制备处方处方茶碱茶碱20g80%乙醇乙醇适量适量HPMC(K15M)4.5gEC12.5g硬脂酸镁硬脂酸镁1.2%制备制备100片片制备制备取茶碱固体约取茶碱固体约25g,放置研钵内研磨均,放置研钵内研磨均匀,过匀,过100目筛,羟丙甲纤维素约目筛,羟丙甲纤维素约6g、乙基纤、乙基纤维素约维素约15g分别研磨、过分别研磨、过80目筛,取茶碱细粉目筛,取茶碱细粉20g、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素4.5g及乙基纤维素及乙基纤维素12.5g于于研钵内
22、混合均匀,加入适量研钵内混合均匀,加入适量80%乙醇溶液乙醇溶液16问题问题1分析分析HPMC、EC、硬脂酸镁在处方、硬脂酸镁在处方中的作用。中的作用。(用(用95%乙醇加入一定量蒸馏水稀释),制成乙醇加入一定量蒸馏水稀释),制成软材,过软材,过20目筛制粒;目筛制粒;制得的湿颗粒放置干制得的湿颗粒放置干燥箱中,在燥箱中,在60下干燥下干燥60分钟,测量颗粒的水分钟,测量颗粒的水份,过份,过20目筛整粒。加入适量硬脂酸镁,混匀;目筛整粒。加入适量硬脂酸镁,混匀;颗粒含量测定,计算片重,颗粒含量测定,计算片重,9mm冲模压片即冲模压片即得。得。注解注解软材需注意其湿度及黏度,过湿或过软材需注意其
23、湿度及黏度,过湿或过干都将对压成的片剂质量有影响。干都将对压成的片剂质量有影响。颗粒所含颗粒所含水粉应均匀,适量,一般干颗粒所含水分约为水粉应均匀,适量,一般干颗粒所含水分约为1%3%。16 44胃内滞留片胃内滞留片该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨胀,在制该制剂口服后遇胃液外层凝胶膨胀,在制剂表面形成一层凝胶屏障,维持骨架的密度小剂表面形成一层凝胶屏障,维持骨架的密度小于胃内容物,而漂浮于胃液上,使其不受胃排于胃内容物,而漂浮于胃液上,使其不受胃排空的影响,并成为长时间驻留于胃的药物贮库空的影响,并成为长时间驻留于胃的药物贮库为了提高滞留能力,可加入为了提高滞留能力,可加入疏水性而相对疏水性而相对
24、密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类,密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类,如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡等。如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡等。乳糖、乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速度,聚丙烯酸酯甘露糖等的加入可加快释药速度,聚丙烯酸酯可减缓释药,有时还加入十二烷基硫酸钠等表可减缓释药,有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。面活性剂增加制剂的亲水性。案例案例13-5 13-5 呋喃唑酮胃漂浮片呋喃唑酮胃漂浮片处方处方呋喃唑酮呋喃唑酮100g;十六烷醇;十六烷醇70gHPMC43g丙烯酸树脂丙烯酸树脂40gSDS适量适量硬脂酸镁硬脂酸镁适量适量制备制备将药物和辅料充分混合后用
25、将药物和辅料充分混合后用2HPMC水溶液制软材,过水溶液制软材,过18目筛制目筛制粒;粒;于于40干燥,整粒,加硬脂酸干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀后压片。每片含主药镁混匀后压片。每片含主药100mg。注解注解实验表明,本品以零级速度及实验表明,本品以零级速度及Higuchi方程规律体外释药;方程规律体外释药;在人胃在人胃内滞留时间为内滞留时间为46小时,明显长于普通小时,明显长于普通片(片(l2小时);小时);初步试验表明,其初步试验表明,其对幽门弯曲菌清除率为对幽门弯曲菌清除率为70,胃窦粘膜,胃窦粘膜病理炎症的好转率病理炎症的好转率75.0。问题问题1说明在该处方中十六烷醇的作用?说明在该处
26、方中十六烷醇的作用?2分析分析SDS在处方中作用。在处方中作用。5. 5. 生物黏附片生物黏附片生生物物黏黏附附片片系系采采用用生生物物黏黏附附性性的的聚聚合合物物作作为为辅辅料料制制备备片片剂剂,这这种种片片剂剂能能黏黏附附于于生生物物黏黏膜膜,缓缓慢慢释释放放药药物物并并由由黏黏膜膜吸吸收收以以达达到到治治疗疗目目的的。通通常常生生物物黏黏附附性性聚聚合合物物与与药药物物混混合合组组成成片片芯芯,然然后后由由此此聚聚合合物物围围成成外周,再加覆盖层而成。外周,再加覆盖层而成。生生物物黏黏附附性性高高分分子子聚聚合合物物有有卡卡波波普普(carbopol)、羟羟丙丙基基纤纤维维素素、羧羧甲甲
27、基基纤维素钠等。纤维素钠等。346 6缓释、控释颗粒制剂缓释、控释颗粒制剂(1)缓释、控释骨架小丸)缓释、控释骨架小丸采用骨架型材料与药物混采用骨架型材料与药物混合,或再加入一些其他成形辅料如乳糖等,调节释药合,或再加入一些其他成形辅料如乳糖等,调节释药速率的辅料有速率的辅料有PEG类、表面活性剂等,经用适当方法类、表面活性剂等,经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸,即为骨制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸,即为骨架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同,架型小丸。骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同,同样有三种不同类型的骨架型小丸。同样有三种不同类型的骨架型小丸。案例案例
28、13-6茶碱骨架小丸茶碱骨架小丸注解注解茶碱与辅料之比为茶碱与辅料之比为1:1,骨架材料主要由单硬脂,骨架材料主要由单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素组成。酸甘油酯和微晶纤维素组成。问题问题1分析单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素在处方中的作用。分析单硬脂酸甘油酯和微晶纤维素在处方中的作用。35制法制法先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸先将单硬脂酸甘油酯分散在热蒸馏水中,加热至约馏水中,加热至约80,在恒定的搅拌速,在恒定的搅拌速率下,加入茶碱,直至形成浆料;率下,加入茶碱,直至形成浆料;将热将热浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合浆料在行星式混合器内与微晶纤维素混合10分钟,然后将湿粉料用柱塞挤压机以分钟,然后将
29、湿粉料用柱塞挤压机以30.0cmmin-1的速率挤压成直径的速率挤压成直径1mm、长长4mm的挤出物;的挤出物;以以1000rmin-1转速转速在滚圆机内滚动在滚圆机内滚动10分钟即得圆形小九;分钟即得圆形小九;湿丸置流化床内于湿丸置流化床内于40干燥干燥30分钟,最后分钟,最后过筛,取直径为过筛,取直径为1.18mm1.70mm者,者,即得。即得。16 (2 2)缓释控释颗粒(微囊或小丸)压制片)缓释控释颗粒(微囊或小丸)压制片(1)将三种不同释放速度的颗粒混合压片:)将三种不同释放速度的颗粒混合压片:如一种是以明胶为如一种是以明胶为黏合剂制备的颗粒,另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒,黏
30、合剂制备的颗粒,另一种是用醋酸乙烯为黏合剂制备的颗粒,第三种是用虫胶为黏合剂制备的颗粒,药物释放受颗粒在肠液第三种是用虫胶为黏合剂制备的颗粒,药物释放受颗粒在肠液中的蚀解作用所控制,明胶制的颗粒蚀解最快,其次为醋酸乙中的蚀解作用所控制,明胶制的颗粒蚀解最快,其次为醋酸乙烯颗粒,虫胶颗粒最慢。烯颗粒,虫胶颗粒最慢。(2)微囊压制片:)微囊压制片:如将阿司匹林结晶,以阻滞剂为囊材进行微如将阿司匹林结晶,以阻滞剂为囊材进行微囊化,制成微囊,再压成片。此法特别适用于处方中药物含量囊化,制成微囊,再压成片。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。高的情况。(3)将药物制成小丸,然后再压成片,最后包薄膜衣:
31、)将药物制成小丸,然后再压成片,最后包薄膜衣:如先将如先将药物与乳糖混合,用乙基纤维素水分散体包制成小丸,必要时药物与乳糖混合,用乙基纤维素水分散体包制成小丸,必要时还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理,然后压片。再用还可用熔融的十六醇与十八醇的混合物处理,然后压片。再用HPMC(5cPas)与)与PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣,也的混合物水溶液包制薄膜衣,也可在包衣料中加入二氧化钛,使片子更加美观。可在包衣料中加入二氧化钛,使片子更加美观。 (二)膜控型缓控释制剂(二)膜控型缓控释制剂 1.小丸剂及缓释、控释胶囊(内装小丸)小丸剂及缓释、控释胶囊(内装小丸)(1)定义:)定义:小丸小
32、丸(pellets),又称微丸,为),又称微丸,为球形或类球形,基本上是基质骨架实体,一般球形或类球形,基本上是基质骨架实体,一般是药物溶解、分散在实体中或吸附在实体上,是药物溶解、分散在实体中或吸附在实体上,粒径为毫米级,通常为粒径为毫米级,通常为0.25mm2.5mm。小丸的辅料小丸的辅料有用于丸芯的填充剂有用于丸芯的填充剂(如乳糖、如乳糖、蔗糖、淀粉等蔗糖、淀粉等)、润湿剂、崩解剂、润湿剂、崩解剂(如羧甲基淀如羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羧丙甲纤维素、微晶纤粉钠、羟丙基纤维素、羧丙甲纤维素、微晶纤维素等维素等)、粘合剂和表面活性别,用于包衣的材、粘合剂和表面活性别,用于包衣的材料及增塑剂
33、、致孔剂、润滑剂等。料及增塑剂、致孔剂、润滑剂等。(2 2)辅料)辅料 1)疏水性骨架材料:)疏水性骨架材料:单硬脂酸甘油酯、硬单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡及其他脂肪酸甘油酯类棕榈蜡、微晶蜡及其他脂肪酸甘油酯类2)热塑性聚合物:)热塑性聚合物:乙基纤维素、乙酸丁酸乙基纤维素、乙酸丁酸纤维、聚乙烯纤维、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸酯的衍生物;烯酸酯的衍生物;3)不溶于水但能吸水溶胀形成凝胶骨架的)不溶于水但能吸水溶胀形成凝胶骨架的亲水性聚合物:亲水性聚合物:微晶纤维素、羟丙甲纤维微晶纤维素
34、、羟丙甲纤维素等。素等。4)调节释药速率的辅料:)调节释药速率的辅料:PEG类以及表面类以及表面活性剂等。活性剂等。161)旋转)旋转-滚动制丸法:滚动制丸法:2)挤压)挤压-滚圆制丸法:滚圆制丸法:3)离心)离心-流化制丸法:流化制丸法:4)喷雾制丸法:分为两种)喷雾制丸法:分为两种喷雾冻凝法喷雾冻凝法喷雾干燥法喷雾干燥法5)液中制丸法:)液中制丸法:(3 3)小丸的制备方法)小丸的制备方法(4 4)影响小丸成型及质量的因素)影响小丸成型及质量的因素1处方因素处方因素(1)药物性质:)药物性质:由于物理性质如结晶形状、流由于物理性质如结晶形状、流动性、黏结能力等的差异,不同药物用同一处方动性
35、、黏结能力等的差异,不同药物用同一处方或同一制丸工艺制备小丸时,成丸效果不同。或同一制丸工艺制备小丸时,成丸效果不同。(2)辅料的影响:)辅料的影响:辅料的种类、数量和性质,辅料的种类、数量和性质,会明显影响小丸的成型及小丸的质量。会明显影响小丸的成型及小丸的质量。2工艺因素工艺因素(1)制丸方法:制丸方法:方法不同,同一药物所制成的方法不同,同一药物所制成的小丸性质常不相同。小丸性质常不相同。(2)工艺条件:工艺条件:制备小丸的操作条件不同,也制备小丸的操作条件不同,也会明显影响小丸的成形和质量。会明显影响小丸的成形和质量。(5 5)包衣小丸的分类)包衣小丸的分类1)亲水薄膜衣小丸:)亲水薄
36、膜衣小丸:2)不溶性薄膜衣小丸:)不溶性薄膜衣小丸:3)不同)不同pH可溶解的薄膜衣可溶解的薄膜衣小丸:小丸:4)微孔膜包衣小丸:)微孔膜包衣小丸:42案例案例13-7 13-7 硝酸异山梨酯缓释小丸硝酸异山梨酯缓释小丸处方处方硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯200g蔗糖颗粒(蔗糖颗粒(2432目)目)640g乳糖乳糖300g乙基纤维素乙基纤维素65gPEG600065g16.7HPC水溶液水溶液150ml问题问题1在处方中起到控制药物释放的材料有哪些在处方中起到控制药物释放的材料有哪些?2PEG6000在处方中有何作用?在处方中有何作用?43制备制备将蔗糖颗粒放入包衣锅中,于将蔗糖颗粒放入包衣锅中,
37、于40将将16.7%HPC水溶液衣水溶液衣5mlmin-17mlmin-1的速率喷雾加入,同时缓慢加入硝酸异山的速率喷雾加入,同时缓慢加入硝酸异山梨酯和乳糖的混合物,干燥后得到颗粒梨酯和乳糖的混合物,干燥后得到颗粒(1632目)目)1120g。取此颗粒。取此颗粒500g放入放入15rmin-1转速包衣锅中,喷入转速包衣锅中,喷入EC/PEG6000混合溶液(以乙醇二氯甲烷混合溶液(以乙醇二氯甲烷=1:1作作溶剂),在溶剂),在4010rmin-1条件下得到干燥条件下得到干燥小丸小丸590g,装于胶囊(,装于胶囊(5mg硝酸异山梨酯)硝酸异山梨酯)。本品作为缓解心绞痛的药物,每天服两。本品作为缓
38、解心绞痛的药物,每天服两次,每次服一粒。次,每次服一粒。16案例案例13-8 13-8 格列吡嗪缓释微丸胶囊格列吡嗪缓释微丸胶囊处方处方格列吡嗪格列吡嗪5g微晶纤维素微晶纤维素4.5g乙基纤维素乙基纤维素5gHPMCK4M7g50%乙醇乙醇适量适量问题问题1分析羟丙甲纤维素、乙基纤维素、分析羟丙甲纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素在处方中的作用。微晶纤维素在处方中的作用。制备制备将格列吡嗪与辅料粉碎,过将格列吡嗪与辅料粉碎,过80目筛;目筛;称取处方量原料及辅料,称取处方量原料及辅料,混合均匀,加混合均匀,加50%乙醇适量制成软材,乙醇适量制成软材,经挤出筛板(孔径经挤出筛板(孔径0.18mm)挤
39、成直)挤成直径相当的细条状,然后将条状物料进径相当的细条状,然后将条状物料进滚圆机使之完全滚圆;滚圆机使之完全滚圆;取出微丸,取出微丸,60烘干约烘干约3h,使水分含量控制在,使水分含量控制在1%4%,取,取18目目24目的微丸;目的微丸;用充填机进行胶囊填充。用充填机进行胶囊填充。 2.2.膜控型小片膜控型小片 膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒,膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒,压制成小片(压制成小片(minitablet),其直径约为),其直径约为23mm,用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。,用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。 图13-10茶碱微孔膜控茶碱微孔膜控释小片胶囊制小片胶囊制
40、备流程流程图无水茶碱粉末无水茶碱粉末颗粒粒小片小片包衣小片包衣小片缓释胶囊胶囊5%CMC浆浆干燥干燥0.5%硬脂酸镁硬脂酸镁包衣材料包衣材料装胶囊装胶囊流化床包衣流化床包衣压片压片(1)制小片:无水茶碱粉末用)制小片:无水茶碱粉末用5%CMC浆制成颗粒,浆制成颗粒,干燥后加入干燥后加入0.5%硬脂酸镁,压成直径硬脂酸镁,压成直径3mm的小片,的小片,每片含茶碱每片含茶碱15mg,片重为,片重为20mg。(2)流化床包衣:分别用两种不同的包衣液包衣。)流化床包衣:分别用两种不同的包衣液包衣。一种包衣材料为乙基纤维素,采用一种包衣材料为乙基纤维素,采用PEG1540、EudragitL或聚山梨酯或
41、聚山梨酯20为致孔剂,两者比例为为致孔剂,两者比例为2:l,用异丙醇和丙酮混合溶剂;另一种包衣材料为,用异丙醇和丙酮混合溶剂;另一种包衣材料为EudragitRL100和和EudragitRS100。最后将。最后将20片片包衣小片装入同一硬胶囊内即得。体外释药试验表明包衣小片装入同一硬胶囊内即得。体外释药试验表明用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短,释药速率恒定。用聚丙烯酸树脂包衣的小片时滞短,释药速率恒定。狗体内试验表明,用狗体内试验表明,用10片不包衣小片和片不包衣小片和10片片EudragitRL包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用,包衣小片制成的胶囊既具有缓释作用,又有生物利用度高的特点。又有生
42、物利用度高的特点。3 3、渗透泵型片剂、渗透泵型片剂(1 1)渗透泵片的组成)渗透泵片的组成1)半透膜材料:)半透膜材料:有有AC、EC、EVA等。等。2)渗透压活性物质:)渗透压活性物质:即渗透压促进剂,常即渗透压促进剂,常用的有用的有lactose、glucose、fructose、mannitol、NaCl等。等。3)推动剂:)推动剂:亦称为促渗透聚合物或助渗剂,亦称为促渗透聚合物或助渗剂,常用有分子量为常用有分子量为3万到万到500万的聚羟甲基丙万的聚羟甲基丙烯酸烷基酯,分子量为烯酸烷基酯,分子量为1万万36万的万的PVP等。等。(2 2)渗透泵片的制备工艺)渗透泵片的制备工艺案例案例
43、13-9硫酸沙丁胺醇渗透片硫酸沙丁胺醇渗透片处方处方片芯:硫酸沙丁胺醇片芯:硫酸沙丁胺醇9.6mg氯化钠氯化钠189mgPVP1.2mgCNC-Na0.2mg75乙醇乙醇适量适量硬脂酸镁硬脂酸镁适量适量包衣液:醋酸纤维素包衣液:醋酸纤维素711gPEG150045g丙酮乙醇(丙酮乙醇(955)1000ml50制备制备片芯制备:将片芯各组分分别过片芯制备:将片芯各组分分别过80目筛,目筛,按处方量混匀,加入按处方量混匀,加入75乙醇制成软材,过乙醇制成软材,过20目筛目筛制粒,制粒,40干燥干燥12h,用,用18目筛整粒,加适量硬脂目筛整粒,加适量硬脂酸镁混匀压片,即得片芯。酸镁混匀压片,即得片
44、芯。包衣工艺:将片芯置包衣工艺:将片芯置于包衣锅内,吹入热空气达于包衣锅内,吹入热空气达50后进行包衣,直到后进行包衣,直到包衣膜增重达包衣膜增重达7-l1mg/片为止。继续吹热空气片为止。继续吹热空气0.5h,置,置40以下干燥以下干燥48h。打孔:在包衣膜上打一打孔:在包衣膜上打一释药小孔,孔径为释药小孔,孔径为0.4mm。问题问题1分析片芯中羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸分析片芯中羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁的作用。镁的作用。案例案例13-10 13-10 维拉帕米渗透泵维拉帕米渗透泵片片处方处方片芯处方:片芯处方:盐酸维拉帕米(盐酸维拉帕米(40目)目)2850g甘露醇(甘露醇(4
45、0目)目)2850gPVP120g聚环氧乙烷(聚环氧乙烷(40目、分子量目、分子量500万)万)60g乙醇乙醇1930ml硬脂酸(硬脂酸(40目)目)115g包衣液处方(用于每片含包衣液处方(用于每片含120mg的片芯):的片芯):醋酸纤维素(乙酰基值醋酸纤维素(乙酰基值39.8)47.25g醋酸纤维素(乙酰基值醋酸纤维素(乙酰基值32)15.75g羟丙基纤维素羟丙基纤维素22.5g聚乙二醇聚乙二醇33504.5g二氯甲烷二氯甲烷1755ml甲醇甲醇735ml52 ( 2 2)双层或双室渗透泵)双层或双室渗透泵片片案例案例13-11硝苯地平双层片硝苯地平双层片处方处方药物层:硝苯地平药物层:硝
46、苯地平30mg氯化钠氯化钠60mgPVPk9080mg推动层:推动层:CMC-Na50mg氯化钠氯化钠50mgMCC30mg包衣液:包衣液:EC(30%PEG400)适量适量制备制备药物层和推动层分别制备,采药物层和推动层分别制备,采用湿法制粒方法,将药物和辅料混合均用湿法制粒方法,将药物和辅料混合均匀,以丙二醇为溶剂制软材,过筛,整匀,以丙二醇为溶剂制软材,过筛,整粒,先装载推动层再装药物层,压片即粒,先装载推动层再装药物层,压片即得。得。包衣在包衣锅内进行,喷雾速率包衣在包衣锅内进行,喷雾速率为为3mlmin-1,旋转速度为,旋转速度为30rmin-1,50干燥干燥24h。并在药物层打孔(
47、直径。并在药物层打孔(直径在在1mm1.5mm)。)。问题问题1分析处方中各成分的作用。分析处方中各成分的作用。16 4 4、肠溶膜控释片、肠溶膜控释片此类控释片是药物片芯外包肠溶衣,再包上含药此类控释片是药物片芯外包肠溶衣,再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药,当肠溶衣的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药,当肠溶衣片芯进入肠道后,衣膜溶解,片芯中的药物释出,因片芯进入肠道后,衣膜溶解,片芯中的药物释出,因而延长了释药时间。一种普萘洛尔长效控释片即为此而延长了释药时间。一种普萘洛尔长效控释片即为此类型,将类型,将60%药物以羟丙甲纤维素为骨架制成核心片,药物以羟丙甲纤维素为骨架制成核
48、心片,其余其余40%药物掺在外层糖衣中,在片芯与糖衣之间隔药物掺在外层糖衣中,在片芯与糖衣之间隔以肠溶衣。片芯基本以零级速度缓慢释药,可维持药以肠溶衣。片芯基本以零级速度缓慢释药,可维持药效效12小时以上。肠溶衣材料可用羟丙基纤维素酞酸酯,小时以上。肠溶衣材料可用羟丙基纤维素酞酸酯,也可与不溶于胃肠液的膜材料如乙基纤维素混合包衣也可与不溶于胃肠液的膜材料如乙基纤维素混合包衣制成在肠道中释药的微孔膜包衣片,在肠道中肠溶衣制成在肠道中释药的微孔膜包衣片,在肠道中肠溶衣溶解,在包衣膜上形成微孔,纤维素微孔膜控制片芯溶解,在包衣膜上形成微孔,纤维素微孔膜控制片芯内药物的释放。内药物的释放。案案例例13
49、-12 13-12 盐盐酸酸青青藤藤碱碱肠肠溶溶控控释释片片处方处方盐酸青藤碱盐酸青藤碱60g微晶纤维素微晶纤维素39.5g乙基纤维素乙基纤维素52.1g乳糖乳糖198.4g羟丙甲纤维素溶液羟丙甲纤维素溶液3%包衣液:丙烯酸树脂包衣液:丙烯酸树脂RS/RL80%乙醇乙醇邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯邻苯二甲酸二乙酯邻苯二甲酸二乙酯滑石粉滑石粉制备制备1000片片注解注解与普通肠溶片相比,本制剂可控制药与普通肠溶片相比,本制剂可控制药物在物在0.1moll-1盐酸溶液中盐酸溶液中2h释放小于释放小于10%,PBS(6.8)达到)达到90%以上。以上。16制备制备取处方量
50、的药物和辅料混匀,取处方量的药物和辅料混匀,加入加入3%HPMC制软材,制软材,20目筛制粒,目筛制粒,干燥,干燥,18目筛整粒,加硬脂酸镁适目筛整粒,加硬脂酸镁适量,压片;丙烯酸树脂量,压片;丙烯酸树脂RS/RL以及以及邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯,邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯,用用80%乙醇溶解,再加邻苯二甲酸乙醇溶解,再加邻苯二甲酸二乙酯、抗黏剂滑石粉,搅拌均匀二乙酯、抗黏剂滑石粉,搅拌均匀过筛,得包衣液,包衣锅内包衣,过筛,得包衣液,包衣锅内包衣,制得肠溶控释片。制得肠溶控释片。16 (三)缓控释植入剂制备技术(三)缓控释植入剂制备技术 植入剂(植入剂(implants)是主要用于皮下
51、)是主要用于皮下植入的制剂。植入的制剂。用植入方式给药,药物易到用植入方式给药,药物易到达体循环,而其生物活性高;释药剂量较达体循环,而其生物活性高;释药剂量较低且速率均匀,释放为吸收的限速过程,低且速率均匀,释放为吸收的限速过程,故血药浓度较平稳,又可持续数月甚至数故血药浓度较平稳,又可持续数月甚至数年;皮下神经分布较少,对外来异物的反年;皮下神经分布较少,对外来异物的反应小,植入后的刺激和疼痛较低;一旦将应小,植入后的刺激和疼痛较低;一旦将植入物取出,机体可以恢复。植入物取出,机体可以恢复。 ( 1 1)生物相容、生物不降解型植入剂)生物相容、生物不降解型植入剂常常用用的的材材料料有有硅硅
52、橡橡胶胶、聚聚酰酰胺胺、乙乙烯烯-乙乙酸酸乙乙烯烯共共聚聚物物(EVA)等等。在在药药物物基基本本释释放放完完全全后后,必必须须用用手手术术取取出出。这这类类植植入入剂剂开开始始释释药药略略快快(但但不不会会产产生生突突释释效效应应),部部分分释释药药以以后后,在在不不降降解解材材料料内内形形成成空空区区,余余下下的的药药物物须须经经更更长长的的途途径径才才能能扩扩散散释释放放,释释药药速速率率不不断断缓慢降低。缓慢降低。(2 2)生物降解型植入剂)生物降解型植入剂常用的生物降解材料有常用的生物降解材料有聚乳酸、聚乳酸、丙交酯丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、壳乙交酯共聚物、聚己内酯、壳聚糖等,
53、聚糖等,在药物释放完全时材料也基在药物释放完全时材料也基本降解完全。故生物降解型植入剂无本降解完全。故生物降解型植入剂无须在释药完全后用手术取出,病人的须在释药完全后用手术取出,病人的顺应性好,而且随着药物的释放,植顺应性好,而且随着药物的释放,植入剂材料也逐渐降解、溶蚀,使整个入剂材料也逐渐降解、溶蚀,使整个释药过程更接近零级释放。释药过程更接近零级释放。16(3 3)微型泵植入剂)微型泵植入剂微型泵植入剂是具有微型泵的植入剂,微型泵植入剂是具有微型泵的植入剂,能按要求自动缓慢输注药物。能按要求自动缓慢输注药物。理理想想的的微微型型泵泵植植入入剂剂应应具具有有以以下下条条件件:能能长长期期缓
54、缓慢慢输输注注药药物物且且能能调调节节释释放放速速率率;动动力力源源可可长长期期使使用用和和埋埋植植;可可通通过过简简单单的的皮皮下下注注射射向向泵泵中中补补充充药药液液;药药液液贮贮存存室室大大小小适适宜宜,太太大大不不利利于于埋埋植植,太太小小需需频繁补液;频繁补液;可长期同组织相容。可长期同组织相容。案例案例14 14 氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球的研制氟尿嘧啶聚乳酸植入型微球的研制处方处方氟尿嘧啶(微晶)氟尿嘧啶(微晶)1.5g10聚乳酸乙酸乙酯溶液聚乳酸乙酸乙酯溶液10ml氟尿嘧啶饱和氟尿嘧啶饱和1PVA水溶液水溶液350ml制备制备将氟尿嘧啶加入将氟尿嘧啶加入10聚乳酸乙酸乙聚乳酸乙酸
55、乙酯溶液中,超声混悬均匀,用酯溶液中,超声混悬均匀,用16号针头缓号针头缓慢注入预冷至慢注入预冷至10以下以下Fu饱和的饱和的1PVA溶液;溶液;搅拌乳化搅拌乳化10min后改用四叶搅拌后改用四叶搅拌桨以桨以300rmin-1速率搅拌速率搅拌5h,静置,静置24h,过滤,纯化水洗过滤,纯化水洗3次,抽干后真空干燥次,抽干后真空干燥48h,即得。,即得。16注解注解本品为类白色粉末状植入型微球本品为类白色粉末状植入型微球Fu-MS,平均拉径为,平均拉径为48.22m,跨距,跨距0.45,3批载药量批载药量为(为(10.250.22),包封率为(),包封率为(68.31.45)。体外释放与动物试验
56、:由于肿瘤部位的体外释放与动物试验:由于肿瘤部位的pH较人正常组织低较人正常组织低0.20.4个个pH单位,因此选单位,因此选用用pH7.2缓冲盐溶液作体外释放介质。缓冲盐溶液作体外释放介质。Fu-MS微微球体外释药球体外释药t1/2(约(约140h)比原药延长约)比原药延长约168倍,倍,释放时间(释放时间(16d以上)比原药延长近以上)比原药延长近20倍;植入倍;植入小鼠小鼠Lewis肺癌后,抑瘤率可达肺癌后,抑瘤率可达60.6(原药(原药37.7)。)。问题问题1分析处方中各成分的作用。分析处方中各成分的作用。(六)六)缓释、控释微球注射剂制备技术缓释、控释微球注射剂制备技术1.概述:利
57、用天然的或合成的高分子材料将固态药概述:利用天然的或合成的高分子材料将固态药物或液态药物(溶解和(或)分散在高分子材料基物或液态药物(溶解和(或)分散在高分子材料基质中,形成骨架型(亦称基质型)微小球状实体,质中,形成骨架型(亦称基质型)微小球状实体,称微球称微球(microspheres)。)。药物制成微球后可具药物制成微球后可具有以下主要特点:有以下主要特点:缓慢释放可延长药效;缓慢释放可延长药效;提高提高药物稳定性,如防止药物氧化,保护肽类蛋白类药药物稳定性,如防止药物氧化,保护肽类蛋白类药物避免酶的破坏;物避免酶的破坏;掩盖药物不良气味;掩盖药物不良气味;降低胃降低胃肠道毒副作用;肠道
58、毒副作用;可直接注射于癌变部件或动脉栓可直接注射于癌变部件或动脉栓塞,提高疗效;塞,提高疗效;可通过一定工艺达到定位释放;可通过一定工艺达到定位释放;可降低剂量、提高疗效等。可降低剂量、提高疗效等。2.注射用微球生物降解材料注射用微球生物降解材料生物降解材料包括生物溶蚀材料,生物降解材料包括生物溶蚀材料,如如明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚明胶、白蛋白、淀粉、葡聚糖、壳聚糖,聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物糖,聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、谷氨、谷氨酸多肽、聚己酸内酯等。酸多肽、聚己酸内酯等。3. 3. 微球的制备微球的制备(1)明胶微球:)明胶微球:用明胶等天然高分子材料,用明胶等天然高分子材料,以乳化
59、交联法制备微球。以药物和材料的混合以乳化交联法制备微球。以药物和材料的混合水溶液为水相,用含乳化剂的油为油相,混合水溶液为水相,用含乳化剂的油为油相,混合搅拌乳化,形成稳定的搅拌乳化,形成稳定的W/O型或型或O/W型乳状液,型乳状液,加入化学交联剂(如产生胺醛缩合或醇醛缩合加入化学交联剂(如产生胺醛缩合或醇醛缩合反应),可得粉末状微球。其粒径通常在反应),可得粉末状微球。其粒径通常在1100 m范围内。油相可采用蓖麻油、橄榄油或范围内。油相可采用蓖麻油、橄榄油或液状石蜡等。液状石蜡等。图图13-14乳化交联法制备明胶微球流程图乳化交联法制备明胶微球流程图66(二)白蛋白微球(二)白蛋白微球(三
60、)淀粉微球(三)淀粉微球(四)聚酯类微球(四)聚酯类微球7 7迟释制剂制备技术迟释制剂制备技术(1)肠溶片剂及胶囊)肠溶片剂及胶囊11)肠溶包衣片)肠溶包衣片2)肠溶胶囊)肠溶胶囊案例案例13-15奥美拉唑肠溶胶囊的制备奥美拉唑肠溶胶囊的制备(1)丸芯的制备)丸芯的制备1)泛丸粉料的配制:)泛丸粉料的配制:奥美拉唑、甘露醇、糊精三者的奥美拉唑、甘露醇、糊精三者的重量比为重量比为l:3:l,以等量递增法加入,以等量递增法加入1.4的磷酸氢二钠,的磷酸氢二钠,置于快速搅拌制粒机中混合置于快速搅拌制粒机中混合2分钟,取出粉碎并过分钟,取出粉碎并过120目筛待用。目筛待用。2)小丸的泛制:)小丸的泛制
61、:将自制的将自制的30-40目淀粉丸芯置于目淀粉丸芯置于BZJ-360M包衣造粒机中,以包衣造粒机中,以5PVPK30乙醇液作为黏合乙醇液作为黏合剂。调整台适的主机转速、喷浆、加料速度进行泛丸剂。调整台适的主机转速、喷浆、加料速度进行泛丸至小丸具有一定的粒度、外观圆整时取出,于至小丸具有一定的粒度、外观圆整时取出,于50真真空干燥箱中干燥空干燥箱中干燥2小时,取小时,取l620目小丸待用。目小丸待用。68(2)隔离层包衣)隔离层包衣1)隔离层液的配制:)隔离层液的配制:取适量取适量PVPK30溶溶解于无水乙醇成解于无水乙醇成6PVPK30乙醇液,边乙醇液,边搅拌边加入滑石粉,配制成搅拌边加入滑
62、石粉,配制成20的滑石粉的滑石粉混悬液。混悬液。2)隔离层的包衣:)隔离层的包衣:取上述制备的取上述制备的l620目小丸,置于多功能造粒包衣机中采用空目小丸,置于多功能造粒包衣机中采用空气悬浮包衣法进行包衣,至衣层增重为原气悬浮包衣法进行包衣,至衣层增重为原小丸重量的小丸重量的20。包衣控制条件如下:进。包衣控制条件如下:进气温度为气温度为50,雾化压力为,雾化压力为03mPa。喷浆。喷浆速度为速度为35mlmin-1。16(3)肠溶包衣)肠溶包衣1)肠溶衣液的配制:)肠溶衣液的配制:取丙烯酸树脂,溶于适量取丙烯酸树脂,溶于适量无水乙醇中,放置过夜至溶解完全,再加入乙无水乙醇中,放置过夜至溶解
63、完全,再加入乙醇配成醇配成6的丙烯酸树脂液,加入的丙烯酸树脂液,加入15的聚山的聚山梨酯梨酯80、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂,搅拌均、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂,搅拌均匀,过匀,过100目筛。目筛。2)肠溶包衣:)肠溶包衣:取已包隔离层的小丸置于多功能取已包隔离层的小丸置于多功能造粒包衣机中,采用空气悬浮包衣法进行喷液造粒包衣机中,采用空气悬浮包衣法进行喷液包衣,直至衣层增重为包隔离层丸重的包衣,直至衣层增重为包隔离层丸重的8。包。包衣条件除喷浆速度为衣条件除喷浆速度为15mlmin-1外,其余条件外,其余条件同隔离层包衣。同隔离层包衣。(2 2)口服结肠定位制剂)口服结肠定位制剂(3 3)脉冲制
64、剂)脉冲制剂(4)奥美拉唑肠溶胶囊的制备:)奥美拉唑肠溶胶囊的制备:取上述取上述制备的肠溶小丸,加入适量自制的淀粉小制备的肠溶小丸,加入适量自制的淀粉小丸作为重量调整剂,于胶囊填充机中填充,丸作为重量调整剂,于胶囊填充机中填充,每一胶囊装量为每一胶囊装量为240mg,含奥美拉唑,含奥美拉唑20mg。问题问题1分析制备过程中所加辅料的作用。分析制备过程中所加辅料的作用。1 1、体外释放度试验、体外释放度试验(1)仪器装置)仪器装置除另有规定外,缓、控除另有规定外,缓、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。出度测定仪进行。2005年版中国药典附年版中
65、国药典附录收载了测定溶出速率的三种方法:录收载了测定溶出速率的三种方法:转篮法;转篮法;桨法;桨法;小杯法。小杯法。1)转瓶法:)转瓶法:转瓶法(转瓶法(therotatingbottlemethod)是将六只圆筒状瓶固定在可旋转的)是将六只圆筒状瓶固定在可旋转的支架上,瓶浸在支架上,瓶浸在370.5的水浴中,筒状瓶的水浴中,筒状瓶内径内径25mm,长,长100mm,瓶口用聚丙烯塞,瓶口用聚丙烯塞,此法适用于小丸类型制剂。此法适用于小丸类型制剂。2)流室法:)流室法:流室法(流室法(flow-throughcelldissolutionmethod)仪器由流室、泵、释)仪器由流室、泵、释放介质
66、贮存器和水浴等组成,药片等供试品放放介质贮存器和水浴等组成,药片等供试品放在流池中,由泵输入介质,使药物的释放液流在流池中,由泵输入介质,使药物的释放液流出后测定浓度,泵的流速为出后测定浓度,泵的流速为4.8mlmin-1和和16mlmin-1。此种装置有较好的漏槽状态,特。此种装置有较好的漏槽状态,特别适用于溶解度小的药物。别适用于溶解度小的药物。16(2)温度控制:)温度控制:缓释、控释制剂模拟体温应控缓释、控释制剂模拟体温应控制在制在370.5。(3)释放介质:)释放介质:去空气的新鲜纯化水为最佳的去空气的新鲜纯化水为最佳的释放介质,也可根据药物的溶解特性、处方要求、释放介质,也可根据药
67、物的溶解特性、处方要求、吸收部位等选择人工胃液、人工肠液、吸收部位等选择人工胃液、人工肠液、0.1molL-1盐酸溶液、盐酸溶液、pH6.8或或pH38的磷酸盐缓冲液作为的磷酸盐缓冲液作为溶出介质。难溶性药物在测定释放度时往往在人溶出介质。难溶性药物在测定释放度时往往在人工胃液或人工肠液中加入某种表面活性剂(如工胃液或人工肠液中加入某种表面活性剂(如0.01%0.2%吐温吐温80、0.5%1%月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸钠、0.5%以下的十二烷基硫酸钠等)。介质的体积要以下的十二烷基硫酸钠等)。介质的体积要能使药物溶出保持较好的漏槽状态,一般要求不能使药物溶出保持较好的漏槽状态,一般要求不少于形成
68、药物饱和溶液量的少于形成药物饱和溶液量的3倍,并脱气。倍,并脱气。(4)取样时间点:)取样时间点:第一点缓、控释制第一点缓、控释制剂的体外释放试验应能反映受试制剂释剂的体外释放试验应能反映受试制剂释药速率的变化特征,且能满足统计学处药速率的变化特征,且能满足统计学处理的需要,释药全过程的时间不应低于理的需要,释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间,给药的间隔时间,且累积释放百分率要且累积释放百分率要求达到求达到90%以上。以上。缓缓释释制制剂剂从从释释药药曲曲线线图图中中至至少少选选出出3个个取取样样时时间间点点,为为开开始始0.5h2h的的取取样样时时间间点点,累累计计释释放放量量控控制制在
69、在约约30%,用用于于考考察察药药物物是是否否有有突突释释;第第二二点点为为中中间间的的取取样样时时间间点点为为4h6h,累累计计释释放放量量约约50%,用用于于确确定定释释药药特特性性;最最后后的的取取样样时时间间点点累累计计释释放放量量在在75%以以上上,用用于于考考察察释释药药是是否否基基本本完完全全。此此3点点可可用用于于表表征征体体外外缓缓释释制制剂药物释放度。剂药物释放度。(5 5)药物释放试验模型的拟合)药物释放试验模型的拟合缓缓释释制制剂剂的的释释药药数数据据可可用用一一级级方方程程和和Higuchi方程等拟合,即:方程等拟合,即:Mt/M=kt1/2Mt为为t时间的累积释放量
70、;时间的累积释放量;M为为时累计释放量;时累计释放量;Mt/M为为t时累计释放百分率。时累计释放百分率。拟合时以相关系数(拟合时以相关系数(r)最大而均方差)最大而均方差(MSE)最小的为拟合结果最好。)最小的为拟合结果最好。2 2、体内试验法、体内试验法(1)动物药动学评价)动物药动学评价试验动物选择原则:采用试验动物选择原则:采用6只以上体重差值不只以上体重差值不超过超过1.5kg的成年的成年beagle狗或杂种狗进行实狗或杂种狗进行实验。参比制剂选择有两种情况,即:质量合验。参比制剂选择有两种情况,即:质量合格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。格的普通制剂或质量合格的上市被仿制产品。
71、(2)缓控释制剂人体生物利用度评价)缓控释制剂人体生物利用度评价(3)生物利用度评价参数)生物利用度评价参数总结总结1 1重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药重点掌握缓释和控释制剂的定义、对药物的要求。物的要求。2 2熟悉缓释和控释制剂的特点、分类;缓熟悉缓释和控释制剂的特点、分类;缓释和控释制剂的剂量计算。释和控释制剂的剂量计算。3 3掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释掌握溶出、扩散原理和方法、影响缓释和控释制剂设计的因素。和控释制剂设计的因素。4 4熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓熟悉缓释和控释制剂其它释药原理、缓释和控释制剂的处方和制备工艺。释和控释制剂的处方和制备工艺。5 5了解缓释和控释制剂的体内、外评价了解缓释和控释制剂的体内、外评价总结总结6 6掌握片剂制备工艺的分类及其流程。掌握片剂制备工艺的分类及其流程。7 7掌握片剂包糖衣的工艺流程及材料。掌握片剂包糖衣的工艺流程及材料。8 8熟悉片剂包薄膜衣的工艺过程;掌握用于熟悉片剂包薄膜衣的工艺过程;掌握用于薄膜衣、肠溶衣的材料。薄膜衣、肠溶衣的材料。9 9熟悉影响片剂质量的因素和压片过程中可熟悉影响片剂质量的因素和压片过程中可能发生的问题及原因分析。能发生的问题及原因分析。1010熟悉粉末直接压片等其它制片法的特点熟悉粉末直接压片等其它制片法的特点及其应用。及其应用。