心血管系统常用药物

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1、 心血管系统药物心血管系统药物1 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 2 抗高血压药物抗高血压药物 3. 抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药抗高脂蛋白血药物和胆固醇生合成抑制药 第一节第一节 强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物强心药、抗心律失常药物和抗心绞痛药物 Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs1强心药物强心药物(Cardiac agents)2抗心律失常药物抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs) 3抗心绞痛药物抗心绞痛药物 (Antianginal

2、Drugs) 强心药物强心药物(Cardiac agents)强心药（正性肌力药强心药（正性肌力药, 按产生正性肌力作用的途径按产生正性肌力作用的途径) 抑制膜结合的抑制膜结合的Na、K-ATP酶的活性的强心苷类；酶的活性的强心苷类； -受体激动作用的受体激动作用的-受体激动剂类；受体激动剂类； 激活腺苷环化酶，使激活腺苷环化酶，使cAMP的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，的水平增高，从而促进钙离子进入细胞膜，增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂；增强心肌收缩力的磷酸二酯酶抑制剂； 加强肌纤维丝对加强肌纤维丝对Ca的敏感性的钙敏化药的敏感性的钙敏化药。强心苷类强心苷类紫花洋地黄强心苷类紫花洋地

3、黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毛花洋地黄强心苷类毒毛旋花子强心苷类毒毛旋花子强心苷类羊角拗强心苷类羊角拗强心苷类夹竹桃强心苷类夹竹桃强心苷类铃兰强心苷类铃兰强心苷类洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛、地高辛(Digoxin)、毛花苷、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷、毒毛花苷K(-Strophanthin-K)、铃兰、铃兰毒苷毒苷(Convallatoxin)洋地黄毒苷洋地黄毒苷(Digitoxin) 毛花苷毛花苷C(Lanatoside C) 毒毛花苷毒毛花苷K(-Strophanthin-K) 铃兰毒苷铃兰毒苷(Convallatoxin) 强心苷的作用机理强心

4、苷的作用机理：心肌细胞浆内心肌细胞浆内Ca2+是触发心肌兴奋是触发心肌兴奋-收缩偶连联收缩偶连联的关键物质，胞浆内游离的关键物质，胞浆内游离Ca2+能和肌钙蛋白能和肌钙蛋白(tropinin)结合，解除向肌球蛋白结合，解除向肌球蛋白(tropomysin)对肌动蛋白对肌动蛋白(actin)和肌球蛋白和肌球蛋白(myosin)相互作用相互作用的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能的抑制，从而肌动蛋白在横桥间滑动，把化学能转化为机械能。转化为机械能。 强心苷能升高胞浆内强心苷能升高胞浆内Ca2+游离，其时相和动游离，其时相和动作电位改变与收缩张力提高平行。这种作用被作电位改变与收缩张力提高平行

5、。这种作用被认为与强心苷抑制细胞膜认为与强心苷抑制细胞膜Na+-K+ATP酶有关，酶有关，Na+-K+ATP酶又称为钠泵，对于维持细胞内酶又称为钠泵，对于维持细胞内外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释外的离子梯度有重要的作用，它能利用水解释放的能量，使放的能量，使3 Na+个逆浓度梯度主动转运出个逆浓度梯度主动转运出细胞外，细胞外，2个个K+主动转运进入细胞内。主动转运进入细胞内。Na+-K+ATP酶受到抑制时，细胞内酶受到抑制时，细胞内Ca2+游离浓度游离浓度升高，升高，Na+/Ca2+交换加强，从而使进入细交换加强，从而使进入细胞内的胞内的Ca2+增多，细胞浆内游离增多，细胞浆内游离C

6、a2+的小的小量增多可触发量增多可触发Ca2+从内浆网释放。所以强心从内浆网释放。所以强心苷药物对苷药物对Na+-K+ATP酶都有选择性抑制作用。酶都有选择性抑制作用。强心苷类药物的结构特点强心苷类药物的结构特点 卡烯内酯卡烯内酯(Cardenolide) 蟾二烯羟酸内酯蟾二烯羟酸内酯(Bufadienolide) 由苷元和糖两部分组成由苷元和糖两部分组成环环A-B和和C-D之间为顺式稠合之间为顺式稠合 B-C为反式稠合为反式稠合 分子的形状是以分子的形状是以U型为特征分子中型为特征分子中位于位于C-10和和C-13的两个甲基与的两个甲基与3位位羟基均为羟基均为-构型构型3位羟基通常与糖相连接

7、位羟基通常与糖相连接 强心苷的糖强心苷的糖 - D-葡萄糖葡萄糖 - D-洋地黄毒糖洋地黄毒糖 - L-鼠李糖鼠李糖 -D-加拿大麻糖加拿大麻糖糖基的作用糖基的作用具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，具有强心作用，但它却可以改变配糖基的作用，3位羟基上的糖越少其强心作用越强。位羟基上的糖越少其强心作用越强。糖苷基与配糖基相连的键为糖苷基与配糖基相连的键为-体或体或-体对活性无影响体对活性无影响。强心苷的结构与活性的关系研究强心苷的结构与活性的关系研究 1.17-位的位的,-不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非不饱和内酯环和甾体环对于的酶抑制是非常重要的饱和的内酯环活性较低常重要的饱和的内

8、酯环活性较低 ，但此内酯环也可以，但此内酯环也可以被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其被立体、电性与内酯环相似的开链不饱和腈取代，其活性还有所提高活性还有所提高 。2. 强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可强心苷分子的甾环部分对于其活性的贡献也是必不可少的，单独少的，单独,-不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾不饱和内酯环是无强心作用的，特别甾核的四个环的结合方式，尤其是核的四个环的结合方式，尤其是C-D环的顺式是至关重环的顺式是至关重要的。要的。在甾核上的其他位置引入羟基，如在在甾核上的其他位置引入羟基，如在C1，C5，C11，12和和C16等位置可以增加强心苷的极性，口服

9、时其吸收率等位置可以增加强心苷的极性，口服时其吸收率降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服降低，因此强心作用持续较短。若当羟基酯化后，口服生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较生效速度较快，蓄积时间长。但静脉注射的强心作用较游离的羟基化合物弱。游离的羟基化合物弱。4. C19甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再甲基被氧化为羟甲基或醛基时则增强活性，若再进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换进一步氧化为羧基，则显著地降低活性。若以氢置换19甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶甲基，活性也显著降低若将强心苷水解成苷元后，水溶性减小，正性肌力作用明显减弱

10、，苷元脂溶性增大易进性减小，正性肌力作用明显减弱，苷元脂溶性增大易进入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元入中枢神经系统，产生严重的中枢毒副作用，因此苷元不能作为治疗药物。不能作为治疗药物。地高辛地高辛Digoxin化学名：化学名：(3,5,12)-3-(O-2,6-脱氧脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14) O-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-(14)-2,6-二脱氧二脱氧-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基)氧氧代代-12,14-二羟基卡二羟基卡-20(22)烯内酯烯内酯 (3,5,12)-3-(O-2,6-Dideoxy-D-ribo-hexopyra

11、nosyl-(14)-O-2,6-dideo-xy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-2,6-dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl)oxy-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide 治疗血药浓度为治疗血药浓度为0.5ng/ml1.5ng/ml，而中毒血药浓度为，而中毒血药浓度为2ng/ml 临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速临床上用于治疗急性或慢性心力衰竭，尤其对心房颤动及室上性心动过速 -受体激动剂类受体激动剂类作用机理：作用机理：心肌上的肾上腺素受体多为心肌上的肾上腺素受体多为1-受体，当兴奋受

12、体，当兴奋1-受体时，可产生一个有效受体时，可产生一个有效的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使的心肌收缩作用，其机理在于能激活腺苷环化酶，使ATP转化为转化为cAMP，促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上促进钙离子进入心肌细胞膜，从而增强心肌收缩力。然而，大多数的肾上腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值腺素激动剂由于可加速心率和产生血管收缩作用，限制了治疗心衰的价值。肾上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(Dobutamine) 异波帕胺(Ibopamine) 地诺帕明(Denopamine) 多培沙明(Dopexamine) 布托巴胺(

13、Butopamine) 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶点；的作用靶点；为水解和灭活为水解和灭活cAMP和和cGMP，目前已经发现，目前已经发现7种同工酶，其中种同工酶，其中PDE-型型位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解位于细胞膜，活性也高、选择性强，为心肌细胞降解cAMP的主要亚型，的主要亚型，抑制抑制PDE-的活性，将明显减少心肌细胞的活性，将明显减少心肌细胞cAMP降解而提高降解而提高AMP含量。含量。氨力农(Amirinone) 米力农(Milrinone) 依洛昔酮(Enoximone

14、) 匹罗昔酮(Piroximone) 对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌对心脏有正性肌力作用，对血管平滑肌和支气管平滑肌有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排有松弛作用，对血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，减轻前后负荷，缓解出量，减轻前后负荷，缓解CHF症状。但氨力农仅限于症状。但氨力农仅限于洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限洋地黄等药物治疗无效的住院患者心衰时短期治疗。限制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，制其临床应用的原因是副作用较多，主要为血小板下降，肝酶异常，心律失常及严重低血压等肝酶异常，心律失常及严重低血压等 抗心律失常药物

15、抗心律失常药物(Antiarrhythmic Drugs) 心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生心律失常是心动规律和频率异常，此时心房心室正常激活和运动顺序发生障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种障碍。心律失常分为心动过速和心动过缓型两种 1.抗心律失常药物的作用机理抗心律失常药物的作用机理心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细心脏电生理活动的正常节律受到很多因素的影响。起搏细胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些胞功能失调或房室节传导阻滞都可以引起心律失常。一些疾病如动脉粥样硬化、甲状腺机能亢进以及肺病都可能是疾病如动脉粥样硬化、甲状

16、腺机能亢进以及肺病都可能是诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或诱发因素。心律失常可由冲动形成障碍和冲动传导障碍或二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外二者兼有所引起。心肌细胞的静息膜电位，膜内负于膜外约约-90mV，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极，处于极化状态。心肌细胞兴奋是哦，发生除极和复极，形成动作电位。和复极，形成动作电位。它分为它分为5个时相，个时相，0相为除极，是相为除极，是Na+快速内所快速内所致。致。1相为快速复极初期，由相为快速复极初期，由K+短暂外流所致。短暂外流所致。2相平台期，缓慢复极，由相平台期，缓慢复极，由Ca2+及少量及少量Na+

17、经经慢通道内流与慢通道内流与K+外流所致。外流所致。3相为快速复极末期，由相为快速复极末期，由K+外流所致。外流所致。0相至相至3相的时程合为称为动作电位时间相的时程合为称为动作电位时间(actionpotentialduration,APD)。4相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息相为静息期，非自律细胞中膜电位维持在静息水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特水平，在自律细胞则为自发性舒张期除极，是特殊殊Na+内流内流所至，其通道在所至，其通道在-50mV开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。开始开放，它除极达到阈电位就重新激发动作电位。复极过程中膜电位恢复到复极过程中膜电位恢

18、复到-60mV-50mV时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作时，细胞才对刺激发生可发生扩布动作电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期电位。从除极开始到这以前的一段时间即为有效不应期(effective refractory period,ERP)，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一，它反映快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间，其时间长短一般与般与AOD的长短变化相应，但程度可有所不同。一个的长短变化相应，但程度可有所不同。一个APD中，中，ERP数值大，就数值大，就意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心律失常。意味着心肌不起反映的时间延长，不易发生快速性心

19、律失常。 降低自律性降低自律性药物抑制快反应细胞药物抑制快反应细胞4相相Na+内流或抑制慢反应内流或抑制慢反应细胞细胞4相相Ca2+内流就能降低自律性。药物促使内流就能降低自律性。药物促使K外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，外流，增大最大舒张电位，使其较远离阈电位，也降低自律性。也降低自律性。减少后除极与触发活动早后除极的发生与减少后除极与触发活动早后除极的发生与Ca2内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。内流增多有关，因此钙拮抗剂药物对之有效。迟后除极所致的触发活动与细胞内迟后除极所致的触发活动与细胞内Ca2+过多和短过多和短暂暂Na+内流有关，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞内流有关

20、，因此钙拮抗剂药物和钠通道阻滞药对之有效药对之有效改变膜反应性而改变传导性改变膜反应性而改变传导性增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减增强膜反应性改善传导或减弱膜反应性，而减弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而弱传导都能取消折返激动，前者因改善传导而取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促取消单向阻滞，因此，停止折返激动，某些促K+外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英外流加大最大舒张电位的药物如；苯妥英钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻钠有此作用；后者因减慢传导而使单向传导阻滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，滞发展成双向传导阻滞，从而停止折返激动，某些抑制某些抑制Na+内流

21、的药如奎尼丁有此作用。内流的药如奎尼丁有此作用。改变有效不应期及动作电位时程而减少折返改变有效不应期及动作电位时程而减少折返抗心律失常药的分类抗心律失常药的分类分分类类典型典型药药物物作用作用I IA A、奎尼丁、普奎尼丁、普鲁鲁卡因胺、卡因胺、丙吡胺丙吡胺降低去极化最大速率，延降低去极化最大速率，延长动长动作作电电位位时时间间I IB B利多卡因、妥卡尼、美利多卡因、妥卡尼、美西律西律降低去极化最大通量，降低去极化最大通量，缩缩短短动动作作电电位位时时间间I IC C氟尼卡氟尼卡降低去极化最大速率，降低去极化最大速率，对动对动作作电电位位时间时间无影响无影响普普萘萘洛洛尔尔抑制交感神抑制交感

22、神经经活性活性IIIIII胺碘胺碘酮酮、托西溴、托西溴苄苄胺、胺、索他洛索他洛尔尔抑制抑制钾钾离子外流，延离子外流，延长长心肌心肌动动脉脉电电位位时时程程维维拉帕米拉帕米抑制抑制钙钙离子离子缓缓慢内流慢内流IA类抗心律失常药物类抗心律失常药物 奎尼丁奎尼丁(Quinidine) 治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏的药物 化学名为(9S)-6-甲氧基辛可宁-9-醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性质；奎尼丁的理化性质；奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、奎尼丁游离碱为白色无定形粉末，味苦。微

23、溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，奎尼丁硫酸盐为白色针状结晶见光变暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同，氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶剂中，其比旋度不同， 25D+212(95%乙醇乙醇)， 25D+260(HCl)其游离碱的其游离碱的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸盐水溶液的的硫酸盐水溶液的pH6.06.8。奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成奎尼丁分子中有两个氮原子，其中奎宁环的叔氮原子碱性较强。可制成各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口

24、各种盐类应用，常用的有硫酸盐、葡萄糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐等。口服时这些盐都有较好的吸收服时这些盐都有较好的吸收(大约大约95%)，由于硫酸盐水溶性小，只适宜，由于硫酸盐水溶性小，只适宜于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但于制作片剂。而葡萄糖酸盐则水溶性大、刺激性少适于制成注射液，但在临床上奎尼丁的注射液使用较少。在临床上奎尼丁的注射液使用较少。 双氢奎尼丁双氢奎尼丁 药物代谢药物代谢奎尼丁主要发生在肝脏奎尼丁主要发生在肝脏 2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物化学名为化学名为4-氨基氨基-N-2-(二乙胺二乙胺)乙基乙基苯甲

25、酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。苯甲酰胺盐酸盐。又名奴氟卡因胺。 4-Amino-N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普鲁卡因胺普鲁卡因胺 Procainamide普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但普鲁卡因胺源于发现局麻药物普鲁卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶由于普鲁卡因的中枢毒性、作用时间短以及由于在体内迅速的水解和酶解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子解不能口服的缺点，限制其在此方面的临床价值。因此将酯基以其电子等

26、排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比等排体酰胺基置换得到了普鲁卡因胺。它对血浆的酯酶和化学水解都比较稳定，因此可以口服，生物利用度可达较稳定，因此可以口服，生物利用度可达7080%。 普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的普鲁卡因体内代谢主要发生在肝脏，其产物为对氨基苯甲酸和有肝脏中的N-乙酰基转移酶催化生成乙酰基转移酶催化生成N-乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰基普鲁卡因胺，后者为活性代谢物，被称为乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于乙酰卡尼具有抗心律失常活性，属于III类抗心律失常药物。这种乙酰化作用类抗心律失常药物。这种乙酰化作

27、用受基因调控，因此存在个体差异。受基因调控，因此存在个体差异。普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快普鲁卡因用于治疗阵发性心动过速、频发早搏，心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。速型室性和房性心律失常。IB类抗心律失常药物类抗心律失常药物 主要有利多卡因主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律、美西律(Meixletine)、妥卡胺、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英和苯妥英(Phenytoin) IC类抗心律失常药物类抗心律失常药物 IC类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响类抗心律失常药物降低去极化最大速率，对动作电位时间无影响

28、醋酸氟卡尼醋酸氟卡尼Flecainide Acetate 化学名为化学名为()N-(2-哌啶基甲基哌啶基甲基)2,5-双双 (2,2,2-三氟乙氧基三氟乙氧基)苯甲酰胺苯甲酰胺()-N-(2-piperidinyl methyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有两种光学异构体，氟卡尼有两种光学异构体，R型为左旋型为左旋26D-3.30(甲醇甲醇)，mp.102104，其盐酸盐，其盐酸盐26D-20.0，S型为右旋型为右旋26D26D+3.4(甲醇甲醇)，mp.104105，其盐酸盐，其盐酸盐26D+20.0。普罗帕酮普罗帕酮(Prop

29、afenone)化学名为化学名为1-2-2-羟基羟基-3-(丙胺基丙胺基)丙氧基丙氧基苯基苯基-3-苯基苯基-1-丙酮丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone。普罗帕酮的作用特点：普罗帕酮的作用特点：可抑制心肌可抑制心肌Na+、K+内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应内流，具有膜稳定作用，可降低快反应、慢反应动作点为动作点为O和和4相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和相除极速率，降低心房和心室的兴奋性，降低自律性和抑制房室结的传导性。由于结构中含有抑制房室结的传导性。由于结构中含有-受体

30、阻断剂的结构片断，所受体阻断剂的结构片断，所以有一定程度的以有一定程度的-阻滞活性并还具有钙拮抗活性阻滞活性并还具有钙拮抗活性 因其具有两个对映的旋光异构体因其具有两个对映的旋光异构体(R)和和(S)，在药效和药物代谢动力学方面存，在药效和药物代谢动力学方面存在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但在明显的立体选择性差异，两者均具有钠通道阻滞作用，但(S)型异构体的型异构体的-受体阻断作用是受体阻断作用是(R)型异构体的型异构体的100倍，单次应用倍，单次应用(S)型体和型体和(R)型体时，型体时，(S)型型异构体的代谢清除率大于异构体的代谢清除率大于(R)型异构体。但长期应用消旋

31、体的制剂后，型异构体。但长期应用消旋体的制剂后，(S)型型体的代谢清除率又小于体的代谢清除率又小于(R)型体，型体， 在体内的光学异构体的相互作用。在体内的光学异构体的相互作用。(R)型异构体通过竞争型异构体通过竞争CYP2D6减慢减慢(S)型异构体的代谢，型异构体的代谢，(S)型异构体在体内的消除减少，而型异构体在体内的消除减少，而(R)型异构体的型异构体的消除增大，消除增大，(R)型异构体竞争性抑制型异构体竞争性抑制(S)型异构体的体内消除。型异构体的体内消除。 两异构体在体内氧化过程均由细胞色素两异构体在体内氧化过程均由细胞色素P450D6酶所介导，酶所介导，(R)型异构体与型异构体与(

32、S)型异构体均与细胞色素型异构体均与细胞色素P450D6酶结合并发生相互抑制作用，但酶结合并发生相互抑制作用，但(R)型异型异构体对酶的亲和力大于构体对酶的亲和力大于(S)型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身型异构体，所以先于与酶的结合位点作用，其自身代谢有所加强，减少代谢有所加强，减少(S)型异构体与酶的结合机率，从而使型异构体与酶的结合机率，从而使(S)型异构体的消型异构体的消除减慢，血药浓度增加。除减慢，血药浓度增加。口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为口服吸收完全，肝内迅速代谢，代谢产物为5-羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律羟基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。失常作用。普罗帕酮临床

33、上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等普罗帕酮临床上用于室性或室上性异位搏动和心动过速，预激综合征等 普罗帕酮的合成普罗帕酮的合成 钾通道阻断剂钾通道阻断剂钾通道阻断剂也被称为钾通道阻断剂也被称为类药物，它可使类药物，它可使APD延长效应，这主要取决于对各种延长效应，这主要取决于对各种钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通钾外流通道的抑制作用。这类药物的作用原理是选择作用于心肌延迟整流钾通道，延长动作电位的时程，既二期道，延长动作电位的时程，既二期(平台平台)的延长的延长 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride化学名为化学

34、名为(2-丁基丁基-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3,5-二碘苯基二碘苯基甲酮盐甲酮盐酸盐酸盐(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino) ethoxy)-3,5-diiodophenyl methanone hydro-chloride)。天然产物凯林天然产物凯林具有解痉和扩冠作用 胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用胺碘酮的主要代谢物为去乙基胺碘酮，与胺碘酮有类似药理作用 主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电主要作用是延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时间和有效不应期。胺碘酮还有

35、抗颤动作用。对位时间和有效不应期。胺碘酮还有抗颤动作用。对其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常其它抗心律失常药无效的顽固性阵发性心动过速常能奏效。能奏效。 类类-受体阻断剂和受体阻断剂和类钙离子拮抗剂类钙离子拮抗剂三、抗心绞痛药物三、抗心绞痛药物 (Antianginal Drugs)心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理心绞痛原因多为冠状动脉粥样硬化引起的心肌缺血的短暂发作。其病理生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携生理基础为氧的供需平衡失调，心肌耗氧量增加、冠脉供氧不足或血携氧能力降低等均可诱发心绞痛的发作氧能力降低等均可诱发心绞痛

36、的发作治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧 抗心绞痛药物分类：抗心绞痛药物分类：硝酸酯基亚硝酸酯类；硝酸酯基亚硝酸酯类；钙拮抗剂钙拮抗剂受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物受体阻断剂及其他类型的抗心绞痛药物 本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯本类药物都是醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸酯和亚硝酸酯类硝酸甘油硝酸甘油 亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯 丁四硝酯丁四硝酯戊四硝酯戊四硝酯 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通具有高度的脂溶

37、性，能通过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内过细胞膜，激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP的含量增加，激动依赖性的蛋的含量增加，激动依赖性的蛋白激酶引起相应底物的磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。白激酶引起相应底物的磷酸化状态的改变，结果导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。由于肌凝蛋白轻链去磷酸化过程调控平滑肌细胞收缩状态的维持，因此，松由于肌凝蛋白轻链去磷酸化过程调控平滑肌细胞收缩状态的维持，因此，松弛血管平滑肌。现已证明，弛血管平滑肌。现已证明，NO既为内皮衍生的松驰因子既为内皮衍生的松驰因子(EDRF)在冠状粥样硬在冠状粥样硬化以及急性缺血时，化以及急性缺血时，EDRF释放减少，外源性

38、硝酸酯可以补充内源性释放减少，外源性硝酸酯可以补充内源性NO的不的不足，这些非内皮依赖性的足，这些非内皮依赖性的NO供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰供体，对冠状动脉病变处于痉挛状态血管的松驰作用远远强于对正常血管段的作用作用远远强于对正常血管段的作用 硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系硝酸酯类药物的起效时间、最大有效时间和作用时程的关系药物起效时间(min)最大有效时间(min)作用时程(min)亚硝酸异戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸异山梨醇酯31560四硝酸赤藓醇酯1532180硝酸异戊四醇酯2070330硝酸酯类药物连续用药后可出现耐受性。原因是硝酸酯

39、类药物连续用药后可出现耐受性。原因是“硝酸酯受体硝酸酯受体”中的巯基被耗中的巯基被耗竭有关，给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。竭有关，给与硫化物还原剂能迅速反转这一耐受现象。此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。此类口服吸收较好，大经肝脏首过效应后大部分已被代谢，因此血药浓度极低。其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机其药物代谢动力学特点是吸收快，起效快。本类药物在肝脏被谷胱甘肽、有机硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排硝酸酯还原酶降解，脱去硝基成为硝酸盐而失效，并与葡萄糖酸结合，经肾排泄。主要

40、为肾脏排泄，其次为胆汁排泄泄。主要为肾脏排泄，其次为胆汁排泄 硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate化学名为化学名为1，4，：，：3，6-二脱水二脱水-D-山梨醇山梨醇-2，5-二二硝酸酯硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝。又名硝异梨醇，消心痛。异梨醇，消心痛。硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种硝酸异山梨酯的结晶有稳定型和不稳定型两种 2-硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，半衰期为半衰期为1.82h 5-硝酸异山梨醇酯，硝酸异山梨醇酯，半衰期为半衰期为57.6h 硝酸异山梨酯的合成硝酸异山梨酯的合

41、成5-单硝酸异山梨醇酯的合成单硝酸异山梨醇酯的合成 第二节第二节 抗高血压药物抗高血压药物 (Antihypertensive Agents)高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织高血压是指动脉血压升高超过正常值，根据世界卫生组织(WHO)建议，成年人建议，成年人血压血压(收缩压收缩压/舒张压舒张压)超过超过140/90mmHg为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、为高血压诊断标准。高血压是脑卒中、心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。心力衰竭、肾衰竭的主要危险因素，与冠心病和糖尿病关系密切。90%以上的以上的高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏

42、或内分泌疾病高血压病因不明，成为原发性高血压。部分病人的高血压是肾脏或内分泌疾病的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、的症状之一，成为症状性高血压。常见伴有症状性高血压的疾病有肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症和妊娠中毒症等。原发性高血压病因一般不明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和明，但合理通过应用抗高血压药物控制血压，能大幅度减少脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而延长高高血压引起的心力衰竭、肾衰竭等心脏和肾脏

43、的并发症的发生率，从而延长高血压患者的寿命血压患者的寿命。抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物、血管扩张药物、作抗高血压药物按其作用机理分类为：抗交感神经药物、血管扩张药物、作用于肾素血管紧张素系统的药物、钙离子通道拮抗剂、利尿药等用于肾素血管紧张素系统的药物、钙离子通道拮抗剂、利尿药等 一、交感神经药物交感神经药物Sympatholytic Drugs交感神经药物主要包括中枢作用的降压药物、神经节的阻断药物、交感神经药物主要包括中枢作用的降压药物、神经节的阻断药物、-肾上肾上腺素受体拮抗剂、腺素受体拮抗剂、-肾上腺素受体拮抗剂、混合肾上腺素受体拮抗剂、混合/-肾上腺素受体拮抗剂肾上

44、腺素受体拮抗剂及肾上腺素能神经元阻滞剂及肾上腺素能神经元阻滞剂此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用此类药物多为具有高度脂溶性，可通过血脑屏障，产生中等强度的降压作用 盐酸可乐定盐酸可乐定 胍那苄胍那苄 胍法辛胍法辛选择性的激动延髓孤束核次级神经元突触后膜的2-受体和延髓服外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感神经活性降低从而导致血压下降 鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用为刺激鉴于发现盐酸可乐定和其结构类似物所产生的中枢降压作用为刺激2-肾上肾上腺素受体和腺素受体和I1-咪唑啉受体，导致了新一代中枢抗高血压药物的开发，既咪唑啉受体，导致了新一

45、代中枢抗高血压药物的开发，既I1-咪唑啉受体拮抗剂的研究，莫索尼定咪唑啉受体拮抗剂的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定和利美尼定(Rilmenidine)对对I1-咪唑啉受体显示出高度的亲和性，而对咪唑啉受体显示出高度的亲和性，而对2-肾上腺素受体肾上腺素受体的亲和性较弱，因此在产生抗高血压作用时，几乎没有像盐酸可乐定等激动的亲和性较弱，因此在产生抗高血压作用时，几乎没有像盐酸可乐定等激动2-肾上腺素受体所产生那样的镇静、心动过缓和精神抑郁副作用。肾上腺素受体所产生那样的镇静、心动过缓和精神抑郁副作用。莫索尼定莫索尼定 利美尼定利美尼定莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环

46、后的衍生物。莫索尼定降压莫索尼定为盐酸可乐定结构中的苯环置换为嘧啶环后的衍生物。莫索尼定降压作用可靠，疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物作用可靠，疗效与盐酸可乐定相当。利美尼定为噁唑类化合物，是咪唑经生物电子等排置换后所得。对咪唑啉受体电子等排置换后所得。对咪唑啉受体I亚型的亲和力是亚型的亲和力是a2-受体的受体的2.5倍，不抑制倍，不抑制心脏收缩，不改变肾功能，副作用较小。利美尼定的另一重要作用是减少钠潴心脏收缩，不改变肾功能，副作用较小。利美尼定的另一重要作用是减少钠潴留留 2. 作用于神经末梢的药物作用于神经末梢的药物利舍平利舍平Reserpine化学名为化学名为

47、11，17 -二甲氧基二甲氧基-18 -(3，4，5-三甲氧基苯甲酰三甲氧基苯甲酰)氧氧-3 ，20 -育亨烷育亨烷-16 -甲酸甲酯甲酸甲酯(11,17 -Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy)- 3b,20a-yohimban-16b-carobxylic acid methyl erter)。作用特点；作用特点；利舍平抑制转运利舍平抑制转运Mg-ATP酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴酶的活性以影响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、胺、5-羟色胺进入神经细胞内囊束泡中储存，使这些神经递质不能被重新羟色胺进入神经细胞内囊束泡中储存，使

48、这些神经递质不能被重新吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍吸收、储存以备再次利用，而被单胺氧化酶很快破坏失活，导致神经末稍递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，因而表递质耗竭，肾上腺素能传递受阻，降低交感紧张和引起血管舒张，因而表现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中现出降压作用。其降压作用的特点是缓慢、温和而持久。利舍平能进入中枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和枢神经系统，耗竭中枢的神经递质去甲肾上腺素和5-羟色胺，也可以治疗羟色胺，也可以治疗某些精神疾病。某些精神疾病。 利舍平的理化性质利舍平的理化性质；略

49、溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性利舍平具有旋光性 23D 118(CHCl3); 26D 164(C = 0.96 吡啶中吡啶中); 26D168(C =0.624 in DMF)，具有弱碱性，具有弱碱性，pKb6.6。mp.264265。利血平利血平C15,C20上的氢和上的氢和C17上的甲氧基为上的甲氧基为-构型。根据利舍平酸易形成构型。根据利舍平酸易形成-内酯而不发生转向的事实，证明内酯而不发生转向的事实，证明C16和和 C18的取代基处于同边为的取代基处于同边为-构型构型。在光

50、和热的影响下，利舍平的在光和热的影响下，利舍平的3-H能发生差向异构化，生成无效的能发生差向异构化，生成无效的3-异异利舍平利舍平(3-Isoreserpine)。本品及其水溶液都比较稳定，最稳定的本品及其水溶液都比较稳定，最稳定的pH为为3.0。但在酸、碱催化下水。但在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸(Reserpic acid)。研究表明，利舍平酸也有活性。研究表明，利舍平酸也有活性。本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，如本品体内代谢途径较为复杂。尿中含有多种分解产物，如11-去甲氧利去甲氧利舍平

51、酸，舍平酸，11-去甲氧利舍平，去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基二甲氧基-4-羟基羟基苯甲酸。苯甲酸。利舍平的构效关系研究：利舍平的构效关系研究：16位、位、18位的酯基、位的酯基、17位的甲氧基对于其抗高位的甲氧基对于其抗高血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，加血压活性是至关重要的，将酯键水解或脱甲基其活性均减弱或消失，加分子中的分子中的C、D环芳构化活性也消失，将环芳构化活性也消失，将11位或位或17位的甲氧基除去仍保持位的甲氧基除去仍保持活性。活性。利舍平进行逆合成分析利舍平进行逆合成分析 利舍平的合成利舍平的合成 3.

52、神经节阻断药神经节阻断药神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引神经节阻断药的作用主要是与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物，起血管舒张，血压下降。这类药物主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物，如美卡拉明如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定，潘必定(Pempidine)等。神经节阻断药的降压作等。神经节阻断药的降压作用强而可靠，但起对肾上腺素能神经和胆碱能神经均可产生重大作用，没有用强而可靠，但起对肾上腺素能神经和胆碱能神经均可产生重大作用，没有选择性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视

53、力模糊等。季胺类药物选择性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等。季胺类药物口服给药吸收效果差，故一般是注射应用，其作用发生快，作用强，一般用口服给药吸收效果差，故一般是注射应用，其作用发生快，作用强，一般用于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节阻断剂对于一般于高血压危象，由于近年来其他较新降压药的出现，神经节阻断剂对于一般性高血压已少应用。性高血压已少应用。 美卡拉明美卡拉明 潘必定潘必定二、血管扩张药物二、血管扩张药物(Vasodilators)血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松驰血管血管扩张药为不通过调节血压的交感神经和体液系统而直接松驰血管平

54、滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用，并且由于不抑制交感神经活性，所以体位性低血压作用不明显神经活性，所以体位性低血压作用不明显 此类药物有钾通道调节剂和此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物供体药物 1. 钾通道调节剂钾通道调节剂苯并肽嗪类衍生物苯并肽嗪类衍生物 肼屈嗪肼屈嗪 双肼屈嗪双肼屈嗪 托屈嗪托屈嗪 布屈嗪布屈嗪 苯并肽嗪类药物的作用靶点激活苯并肽嗪类药物的作用靶点激活ATP敏感钾通道，通过激活此通道在血敏感钾通道，通过激活此通道在血管平滑肌上产生直接松弛作用，这种激活增加了来自引起血管平滑肌细胞超极管平滑肌上产生直接松弛作

55、用，这种激活增加了来自引起血管平滑肌细胞超极化，细胞的钾离子外流，延长了钾通道的开放，导致在动脉比静脉更大的松弛化，细胞的钾离子外流，延长了钾通道的开放，导致在动脉比静脉更大的松弛作用。作用。苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛苯并肽嗪类药物在胃肠道吸收较好，其代谢反应乙酰化、羟基化和葡萄糖醛酸共轭。酸共轭。 此类药物的乙酰化受基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类，因此应此类药物的乙酰化受基因调控，分为快乙酰化和慢乙酰化两类，因此应依于其代谢速度调整其使用剂量依于其代谢速度调整其使用剂量。米诺地尔又名长压定，其本身无药理活性，米诺地尔在胃肠道被收吸收，在米诺地尔又

56、名长压定，其本身无药理活性，米诺地尔在胃肠道被收吸收，在肝脏中经转磺酶肝脏中经转磺酶(sulfotranaferase)代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口敏感性钾通道开放，发挥降压作用。米诺地尔口服吸收后，服吸收后，30分钟内起效，分钟内起效，28小时其作用达最大，持续时间为小时其作用达最大，持续时间为25天，这种天，这种持续的降压作用为其活性代谢物的贡献。持续的降压作用为其活性代谢物的贡献。 钾通道开放剂是氰胍类的吡那地尔钾通道开放剂是氰胍类的吡那地尔Pinacidil吡

57、那地尔的基本结构为三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。吡那地尔的基本结构为三取代胍，其取代基分别为吡啶基、氰基和烷基。其构效关系大致如下，氰基亚胺基团被硫和其构效关系大致如下，氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有环置换，但苯环的对位应有NO2或或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。吡取代；烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是那地尔结构有一个手性碳原子，药

58、用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。构型的对映体。2. NO供体药物供体药物硝普钠硝普钠(Sodium Nitroprusside) 三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素三、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receotor Antagonists)1肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及醛固酮系统是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动

59、脉血压所必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转动脉血压所必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管移酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素紧张素，血管紧张素，血管紧张素在血管紧张素在血管紧张素转化酶转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素的作用下生成血管紧张素，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素素并灭活。血管紧张素并灭活。血管紧张素是一种作用极强的肽类血管收缩

60、剂并能促进去甲肾是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表达促等表达促进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用。血管紧张素原是一种血管紧张素原是一种2 球蛋白，分子量为球蛋白，分子量为58,000至至61,000。血管紧张素原包含了。血管紧张素原包含了452个氨基酸，主要存在于血浆，它由肝脏不断的合成和分泌。包括糖皮质激素，个氨基酸，主要存在于血浆，它由肝脏不断的合成和分泌。包括糖皮质

61、激素，甲状腺激素，以及血管紧张素甲状腺激素，以及血管紧张素在内的大量激素都可刺激血管紧张素原的合成，在内的大量激素都可刺激血管紧张素原的合成，这种化合物最主要的部分是这种化合物最主要的部分是N-端，特别是端，特别是Lew10-Val11肽键，肾素可以催化将这肽键，肾素可以催化将这个键断开，生成十肽的血管紧张素个键断开，生成十肽的血管紧张素I(一种非活性十肽一种非活性十肽)，然后，然后，ACE催化血管紧催化血管紧张素张素I的的Phe8-His9肽键断开，生成了八肽的血管紧张素肽键断开，生成了八肽的血管紧张素(一种活性八肽一种活性八肽)，氨肽，氨肽酶能够通过去掉酶能够通过去掉N-端的精氨酸残基，进

62、一步使血管紧张素端的精氨酸残基，进一步使血管紧张素转化成七肽的血管转化成七肽的血管紧张素紧张素，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，导致非，最后，通过羧肽酶、氨肽酶以及肽链内切酶的进一步作用，导致非活性肽片段的生成活性肽片段的生成。 肾素对血管紧张素肾素对血管紧张素的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧的生成速率起决定作用，其主要功能是切断血管紧张素酶原中的张素酶原中的Lew10-Val11肽键肽键, 肾素的刺激作用能够被血液动力信号、肾素的刺激作用能够被血液动力信号、神经元信号以及体液信号精确地控制。神经元信号以及体液信号精确地控制。ACE是一种锌蛋白酶，在血管紧张素是

63、一种锌蛋白酶，在血管紧张素生成过程中，生成过程中，ACE的酶催化作用并不的酶催化作用并不是一个速率限制步骤，是一个速率限制步骤，ACE是一种相对非特异性的二肽羧肽酶，它对底物要是一种相对非特异性的二肽羧肽酶，它对底物要求仅是一个三肽，这个三肽的唯一结构特征是在肽序列中倒数的第二个氨基求仅是一个三肽，这个三肽的唯一结构特征是在肽序列中倒数的第二个氨基酸不能为脯氨酸，而血管紧张素酸不能为脯氨酸，而血管紧张素肽序列中倒数第二位含有一个脯氨酸，因肽序列中倒数第二位含有一个脯氨酸，因此，血管紧张素此，血管紧张素不能被不能被ACE进一步催化。进一步催化。ACE对缓激肽通道也显其作用，对缓激肽通道也显其作用

64、，缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以缓激肽是一种非肽，它能引起局部血管舒张、产生疼痛、增加血管渗透性以及刺激前列腺素的合成。在及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，的作用下，缓激肽被降解，生成非活性肽，因此因此ACE也称为激肽酶也称为激肽酶，它不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使，它不仅可产生有效血管收缩作用，而且还可以使血管舒张物质失活。血管舒张物质失活。 2. ACE抑制剂抑制剂此类药物有三类：此类药物有三类：含硫基的含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril) 含二羧基的含二羧基的ACE抑制剂抑制剂

65、依那普利马来酸盐依那普利马来酸盐Enalapril Maleate含磷酰基的含磷酰基的ACE抑制剂抑制剂 福辛普利福辛普利(Fosinpril) 一、含硫基的一、含硫基的ACE抑制剂抑制剂 卡托普利卡托普利(Captopril)替普罗肽替普罗肽(Teprotide ,SQ 20881,壬肽抗压素壬肽抗压素) 羧肽酶羧肽酶A与底物的键合模型与底物的键合模型 ACE与底物的键合模型与底物的键合模型 通过对替普罗肽和其它肽的类似物研究，提高对通过对替普罗肽和其它肽的类似物研究，提高对ACE性质的认识，根据对性质的认识，根据对底物特异性和对底物特异性和对ACE具有类似的性质的腺羧肽酶认识，提出此酶活性

66、位点的假具有类似的性质的腺羧肽酶认识，提出此酶活性位点的假想模型。羧肽酶想模型。羧肽酶A与与ACE相同是一种含锌的外肽酶，底物与羧肽酶相同是一种含锌的外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包的结合包括三种主要的相互作用；首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶上带正括三种主要的相互作用；首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶上带正电荷的电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水氨基上。其次，酶的疏水“口袋口袋”提供与提供与C-端芳香或非极性残端芳香或非极性残基特异性的结合；最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，其作用是当一个水分基特异性的结合；最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，其作用是当一个水分子进攻倒数

67、第二个氨基酸残基与子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，它能够使带负电荷的端之间含羧基的键时，它能够使带负电荷的四面体中间体保持稳定。同样，底物与四面体中间体保持稳定。同样，底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，假定血管紧张素作用。首先，假定血管紧张素带负电荷羧基与带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键带正电荷的氨基以离子键形式结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在形式结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，水解中扮演相同的角色，由于由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远

68、离切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和和R2能够有助于总体结合亲和力。然而，与羧肽酶能够有助于总体结合亲和力。然而，与羧肽酶A不同是，不同是，ACE没有与没有与C-端疏水端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合假定作为氢键与底物结合。琥珀酸琥珀酸-L-脯氨酸脯氨酸 替普罗肽的1500 D-2-甲基琥珀酰甲基琥珀酰-L-脯氨酸脯氨

69、酸 替普罗肽的1300 3-巯基丙酰基巯基丙酰基-L-脯氨酸脯氨酸 卡托普利卡托普利抑制血管紧张素引起的血管收缩和血管加压的效应是替普罗肽的10到20倍卡托普利卡托普利Captopril化学名为化学名为1-(3-巯基巯基-2-D-甲基甲基-1-氧丙基氧丙基)-L-脯氨酸脯氨酸(1-(3-Mercapto-2-D-methyl-1- oxopropyl)-L-proline)。又名开博通、巯甲丙脯酸。又名开博通、巯甲丙脯酸。卡托普利的理化性质：卡托普利的理化性质：两种晶形，一种为不稳定的，熔点较低，两种晶形，一种为不稳定的，熔点较低，mp.8788，另一种为稳定型，熔点较高，另一种为稳定型，熔点

70、较高，mp.105.2105.9。两个手性中心为两个手性中心为S，S构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为构型，用无水乙醇溶解后，测得其比旋度为 25D-127.8。在生产过程中可出现。在生产过程中可出现R，S的异构体，其比旋度大约为的异构体，其比旋度大约为+50，卡托普利具有，卡托普利具有酸性，其羧酸的酸性，其羧酸的pKa13.7，其巯基也显示一定弱酸性，其巯基也显示一定弱酸性，pKa29.8。本品在。本品在25下下可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶可溶于水、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶 卡托普利的体内代谢卡托普利的体内代谢 卡托普利的作用特点：卡托普利的作用特点：具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收， 降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的降低血容量的作用。使用后无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。卡托普利的合成卡托普利的合成