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1、镰刀细胞性贫血PBL一位一位15岁的美籍非洲妇女岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，侧大腿和臀部疼痛一天，并且不断加重，服用布并且不断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症洛芬不能解除其疼痛症状。患者否认最近有外状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。但她伤和剧烈运动史。但她最近感觉疲乏和小便时最近感觉疲乏和小便时尿道经常有烧灼感。患尿道经常有烧灼感。患者既往有症状，有时需者既往有症状，有时需要住院。检查发现，体要住院。检查发现，体温正常，没有急性疼痛。温正常，没有急性疼痛。其家族其他成员没有类其家族其他成员没有类似的表现。患者结膜和似的表现。患者结膜和口腔粘膜
2、稍微苍白，双口腔粘膜稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常，患痛，其他体征正常，患者的白细胞计数升高，者的白细胞计数升高，为为17,000/mm3。而其。而其血红蛋白含量降低，为血红蛋白含量降低，为71g/L。尿液分析显示。尿液分析显示有大量的白细胞。有大量的白细胞。诊断：镰刀细胞诊断：镰刀细胞性贫血性贫血1、血红蛋白的、血红蛋白的 -链和链和 -链的空间结构有何特链的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括哪点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键？些化学键？v血红蛋白的两条血红蛋白的两条链和链和链在生
3、理条件下会盘链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血红素分子包绕其中。每绕折叠成球形，把血红素分子包绕其中。每条肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，条肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水相接触，二价铁不可保护血红素分子不与水相接触，二价铁不被氧化。二价铁位于血红素卟啉环的中央，被氧化。二价铁位于血红素卟啉环的中央，与卟啉中四个吡咯环上的氮原子配位结合。与卟啉中四个吡咯环上的氮原子配位结合。v维持血红蛋白四级空间结构的力量有疏水键、维持血红蛋白四级空间结构的力量有疏水键、离子键、氢键、范德华力。离子键、氢键、范德华力。2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么、镰刀细胞性贫血的分子基础
4、是什么（基因和蛋白质的改变）？用什么方法可（基因和蛋白质的改变）？用什么方法可以诊断？以诊断？v其发病的分子基础是：正常血红蛋白的其发病的分子基础是：正常血红蛋白的链链上的第上的第6 6位谷氨酸被缬氨酸所替代；是由于编位谷氨酸被缬氨酸所替代；是由于编码谷氨酸的密码子码谷氨酸的密码子GAGGAG突变为编码缬氨酸突变为编码缬氨酸GUGGUG，即，即GAGGUGGAGGUG，实际上是决定，实际上是决定多肽链那条多肽链那条DNADNA分子上一碱基发生了改变，即分子上一碱基发生了改变，即ATAT。从而。从而造成异常血红蛋白的生成，导致镰刀状细胞造成异常血红蛋白的生成，导致镰刀状细胞贫血症。贫血症。v产生
5、镰型细胞贫血症的原因：单个碱基的突变氨基酸的改变蛋白质性质发生变化，直接产生性状变化。正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形红细胞缺氧时表现贫血症。mRNAv纯合子纯合子( ( S S S S) )患者是由于形成异常的血红蛋患者是由于形成异常的血红蛋白白HbSHbS引起溶血、贫血或其它后果；而杂合子引起溶血、贫血或其它后果；而杂合子( ( A A S S) )是可以形成足够的血红蛋白是可以形成足够的血红蛋白HbAHbA足以足以满足身体需要，很少出现并发症。满足身体需要，很少出现并发症。v迄今发现的分子病最主要的是血红蛋白病和迄今发现的分子病最主要的是血红蛋白病和先无性代谢缺陷症。目前已能运用遗传工程
6、先无性代谢缺陷症。目前已能运用遗传工程和基因工程的方法作血红蛋白病的诊断方法。和基因工程的方法作血红蛋白病的诊断方法。限制性内切核酸酶酶谱分析v限制酶限制酶MstMst识别的核苷酸序列为识别的核苷酸序列为CCTGAGGCCTGAGG，基因组基因组DNADNA被此酶消化并与被此酶消化并与 - -珠蛋白基因探针珠蛋白基因探针进行杂交后，正常进行杂交后，正常 - -珠蛋白基因珠蛋白基因CCTGAGGAGCCTGAGGAG产产生生1.15kb+0.20kb1.15kb+0.20kb的片段，而的片段，而HbSHbS的的 - -珠蛋白珠蛋白基因（基因（CCTGTGGAGCCTGTGGAG）失去了）失去了M
7、stMst识别序列，识别序列，从而产生了从而产生了1.35kb1.35kb的片段，据此可对的片段，据此可对HbSHbS病做病做出基因诊断。出基因诊断。0.20 A A(0.20)(0.20)3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？vHbSHbS分子表面电荷改变，出现一个疏水分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降，在氧分压低得区域，导致溶解度下降，在氧分压低得毛细血管中，溶解度低得毛细血管中，溶解度低得HbSHbS聚合形成凝聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。4、患者产生症状（贫血、疼痛等）的病、患者产生症状
8、（贫血、疼痛等）的病理生理基础学是什么？理生理基础学是什么？本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发生镰变，其分子基础是含有大量的生镰变，其分子基础是含有大量的HbSHbS分子，分子，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性的增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧、甚至坏死，产生肌肉骨骼疼组织局部缺氧、甚至坏死，产生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同时镰形细胞的变形痛、腹痛等痛性危象。同时镰形细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变
9、形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。镰刀形病理生理分子基础是脱氧镰刀形病理生理分子基础是脱氧-HbS在红细胞中的溶解性降低在红细胞中的溶解性降低 2 2SO2O2低氧酸性中毒低氧酸性中毒停滞血管停滞血管细胞内细胞内HbS聚集聚集导致不可逆性镰导致不可逆性镰刀化细胞刀化细胞溶血急性危象急性危象慢性进行性器慢性进行性器官损伤官损伤开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形细胞，产生的两种主要作用，首先，镰刀化细胞细胞，产生的两种主要作
10、用，首先，镰刀化细胞的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞，微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞，形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织栓塞。栓塞。+5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？v本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，本病主要分布在
11、非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区在东非某些地区HbSHbS基因频率高达基因频率高达40%40%，因此，因此镰状细胞贫血症成为世界范围内最严重的血镰状细胞贫血症成为世界范围内最严重的血红蛋白病。红蛋白病。vHbSHbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似，基因的地形分布于疟疾的地形分布相似，这与这与HbSHbS携带者对疟疾有较强的抵抗力有关。携带者对疟疾有较强的抵抗力有关。v在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带者在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带者（杂合子）的红细胞时，会导致患（杂合子）的红细胞时，会导致患者缺氧，这样就会让原来正常的红者缺氧，这样就会让原来正常的红细胞变成镰刀型的，镰刀型红细胞细胞变成
12、镰刀型的，镰刀型红细胞容易形成血栓，人体自身免疫系统容易形成血栓，人体自身免疫系统会提前结束这些阻碍血流畅通的红会提前结束这些阻碍血流畅通的红细胞的生命，而积聚在红细胞中正细胞的生命，而积聚在红细胞中正等待大量繁殖的疟原虫也同样被杀等待大量繁殖的疟原虫也同样被杀死了。死了。vHbS病病6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？7、人血红蛋白有哪些肽链组成？这些肽、人血红蛋白有哪些肽链组成？这些肽链在一级结构上有何差别？链在一级结构上有何差别？v血红蛋白分子是由两对单体组成的血红蛋白分子是由两对单体组
13、成的球形四聚体，主要由两条球形四聚体，主要由两条 肽链和两肽链和两条条 肽链组成肽链组成. . 链长度为链长度为141141个氨基个氨基酸，酸， 链则由链则由146146个氨基酸组成。个氨基酸组成。8、如何界定异常血红蛋白与地中海贫血、如何界定异常血红蛋白与地中海贫血？v地中海贫血主要是遗传地中海贫血主要是遗传性珠蛋白基因缺陷导致性珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白链缺如或合成不珠蛋白链缺如或合成不足所引起的溶血性贫血足所引起的溶血性贫血或病理状态或病理状态. .v异常血红蛋白病是遗传异常血红蛋白病是遗传性血红蛋白基因突变导性血红蛋白基因突变导致珠蛋白链氨基酸组成致珠蛋白链氨基酸组成异常引起异常引起. .其珠蛋白链其珠蛋白链并不缺乏并不缺乏, ,但氨基酸构但氨基酸构成变化可引起珠蛋白的成变化可引起珠蛋白的理化性质改变而导致疾理化性质改变而导致疾病病. .参考文献v1.张涛.医学遗传学;北京大学医学出版社v2.柳家英.医学遗传学;北京大学医学出版社v3.曾溢涛.人类血红蛋白;科学出版社v4.左雯.医学遗传学;复旦大学出版社v5.张之南.协和血液病学;中国协和医科大学出版社v6.郭亦寿.基础医学遗传学;山东大学出版社v7.张之南.血液病学;人民卫生出版社
