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1、心力衰竭的临床用药心力衰竭的临床用药心心力力衰衰竭竭不不是是一一个个独独立立的的疾疾病病，是是各各种种病病因因心心脏脏病病的的严严重重阶阶段段，其其发发病病率率高高，五五年年存存活活率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。率与恶性肿瘤相仿，对人民健康危害大。充充血血性性心心力力衰衰竭竭在在静静脉脉回回流流正正常常的的情情况况下下，由由于于原原发发的的心心脏脏损损害害引引起起心心输输出出量量减减少少和和心心室室充充盈盈压压升升高高，还还导导致致肾肾脏脏和和神神经经内内分分泌泌系系统统的的异异常常反反应应，临临床床上上以以组组织织血血液液灌灌注注不不足足以以及及肺肺循循环环和和或或体体循循环环淤淤血血
2、为为主主要要特特征征的的一一种种综综合合症。症。血循环内分泌和心脏组织自分泌、血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活旁分泌激活许多实验与临床研究的结果发现，心力衰许多实验与临床研究的结果发现，心力衰竭时交感神经系统（竭时交感神经系统（SNS），），肾素一血管紧张素肾素一血管紧张素系统（系统（RAS），），加压素等循环内分泌会激活，加压素等循环内分泌会激活，儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌，使儿茶酚胺、血管紧张素等会直接损害心肌，使心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有心力衰竭进一步恶化。这时内源性心房肽虽有激活，但不足以抵消激活，但不足以抵消SNS和和RAS的作用。的作用。血循环内分泌
3、和心脏组织自分泌、旁血循环内分泌和心脏组织自分泌、旁分泌激活分泌激活近近年年的的研研究究揭揭示示局局部部组组织织的的自自分分泌泌(autocrine)和和旁旁分分泌泌(paracrine)在在心心力力衰衰竭竭发发展展中中起起重重要要作作用用。所所谓谓“自自分分泌泌”即即局局部部分分泌泌，作作用用于于自自身身细细胞胞；“旁旁分分泌泌”即即由由局局部部分分泌作用于邻近组织。泌作用于邻近组织。最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（最初，心肌受到损害后，循环内分泌被很快激活（SNS，RAS，加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取加压素和心房肽），但当损伤恢复，心血管系统取得代偿以后，这时进
4、入心肌适应性得代偿以后，这时进入心肌适应性(adaptive)或代偿性或代偿性(compensative)阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度阶段，血循环内分泌恢复正常，或仅有轻度升高，随着心衰的发展，进入适应不良升高，随着心衰的发展，进入适应不良(maladaptive)或失或失代偿性代偿性(decompensative)阶段后，循环内分泌又重新激活。阶段后，循环内分泌又重新激活。在在心心肌肌代代偿偿到到失失代代偿偿这这一一阶阶段段，许许多多亚亚临临床床的的病病理理生生理理过过程程（包包括括心心血血管管重重塑塑重重构构）正正在在进进行行，这这中中间间心心脏脏组组织织的的自自分分泌泌和和旁旁
5、分分泌泌则则起起重重要要作作用用。动动物物实实验验中中发发现现，将将冠冠脉脉结结扎扎，造造成成实实验验性性心心力力衰衰竭竭的的过过程程中中，在在心心衰衰的的代代偿偿期期，血血液液循循环环中中的的血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶（ACE）活活性性正正常常，而而心心室室中中ACE的的活活性性却却比比对对照照组组动动物物高高出出23倍倍，并并与与心心室室扩扩大大程程度度正正相相关关，而而血血清清ACE和和非非心心脏脏组组织织的的ACE活活性性和和心心室室大大小小却却不不相相关关，因因而而，现现在在许许多多资资料料认认为为，心心肌肌和和微微血血管管内内局局部部自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌对对心心衰衰的
6、的产产生生比比循循环环内内分分泌泌更更为为重重要要。由由于于心心脏脏组组织织的的自自分分泌泌、旁旁分分泌泌持持续续激激活活最最终终会会损损伤伤心心肌肌，进进入入失失代代偿偿阶阶段段，发发生生严严重重心心力力衰衰竭竭，而而此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。此时循环内分泌又重新激活，形成恶性循环。正正常常情情况况下下，具具有有缩缩血血管管作作用用、正正性性肌肌力力作作用用的的自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌（如如内内皮皮素素，A）和和具具有有扩扩血血管管作作用用、负负性性肌肌力力作作用用的的自自分分泌泌和和旁旁分分泌泌（如如内内皮皮舒舒张张因因子子、PGI2）在在心心血血管管系系统统内内是是处处
7、于于平平衡衡状状态态的的，事事实实上上，大大多多数数缩缩血血管管剂剂同同时时具具有有正正性性肌肌力力和和促促生生长长作作用用，而而多多数数扩扩血血管管剂剂同同时时具具有有负负性性肌肌力力、抑抑制制生生长长作作用用，这这些些具具有有相相反反作作用用的的内内分分泌泌一一旦旦失失衡衡时时，如如心心力力衰衰竭竭时时，RAS，SNS激激活活，短短期期作作用用表表现现为为血血管管收收缩缩和和心心肌肌收收缩缩加加强强；长长期期激激活活则则可可致致心心脏脏结结构构改改变变心肌肥厚心肌肥厚心室扩大心室扩大心肌衰竭。心肌衰竭。心室重塑（重构）心室重塑（重构）开开始始的的心心肌肌损损伤伤，使使心心肌肌肥肥厚厚，继继
8、以以心心室室腔腔扩扩大大，这这即即心心室室重重塑塑。其其涉涉及及心心脏脏所所有有成成分分：心心肌肌细细胞胞肥肥厚厚，细细胞胞外外基基质质一一胶胶原原网网的的量量和和组组成成的的变变化化，微微血血管管密密度度增增加。加。心室重塑（重构）心室重塑（重构）原原发发性性心心肌肌损损害害和和心心脏脏负负荷荷过过重重引引起起的的室室壁壁张张力力增增加加，可可能能是是心心室室重重塑塑的的始始动动机机制制，而而各各种种促促生生长长因因子子起起了了重重要要作作用用，其其中中血血管管紧紧张张素素（Ang）可可能能是是一一系系列列生化反应核心。生化反应核心。心室重塑（重构）心室重塑（重构）研究表明：研究表明：心衰出
9、现前心衰出现前先有先有AcEmRNA增加，使组织增加，使组织Ang升高，后者通过三磷酸肌醇升高，后者通过三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（和二酰基甘油（DAG）激活蛋白激酶激活蛋白激酶C，使转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子使转录因子蛋白磷酸化，这些激活的转录因子蛋白与蛋白与DNA相互作用，导致新的收缩蛋白、生相互作用，导致新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。长因子和生长因子受体合成增加而使心肌肥厚。心室重塑（重构）心室重塑（重构）心脏负荷增加时，肌膜的牵拉机械信号，心脏负荷增加时，肌膜的牵拉机械信号，使膜离子通道上使膜离子通道上Na+,Ca2+内流升高，在内流的内流
10、升高，在内流的Ca2+和和IP3介导的内质网释放的作用下，蛋白介导的内质网释放的作用下，蛋白激酶激酶C可以使转录因子蛋白磷酸化。可以使转录因子蛋白磷酸化。心室重塑（重构）心室重塑（重构）受受体体被被激激活活，使使细细胞胞内内cAMP增增加加，通通过过蛋蛋白白激激酶酶A，亦亦可可激激活活转转录录因因子子蛋蛋白白磷磷酸酸化化心心肌肌肥厚的过程。肥厚的过程。在在初初始始的的心心肌肌损损伤伤作作用用下下，胶胶原原酶酶被被激激活活，使使胶胶原原网网支支架架遭遭到到破破坏坏，导导致致成成纤纤维维细细胞胞合成新的胶原以加强支架。合成新的胶原以加强支架。心室重塑（重构）心室重塑（重构）另另有有研研究究发发现现
11、：心心衰衰时时，Ang增增多多，能能增增加加心心脏脏后后负负荷荷并并促促使使心心肌肌原原癌癌基基因因(c-fos)、生生长长因因子子(ECF,FCF)表表达达增增强强，又又可可导导致致醛醛固固酮酮升升高高血血容容量量增增加加，去去甲甲肾肾素素等等递递质质激激素素增增多多，使使心心脏脏长长期期处处于于压压力力与与容容量量超超负负荷荷状状态态，心心肌肌纤纤维维过过度度伸伸展展，拉拉长长，这这又又会会启启动动生生长长因因子子、原原癌癌基基因因表表达达，产产生生所所谓谓生生物物性性级级联联反反应应，心肌肥厚，重构（重塑）。心肌肥厚，重构（重塑）。心室重塑（重构）心室重塑（重构）心心衰衰的的神神经经激激
12、素素紊紊乱乱学学说说认认为为：心心衰衰时时，动动脉脉与与心心肺肺压压力力感感受受器器钝钝化化，抑抑制制性性传传入入冲冲动动明明显显减减弱弱中中枢枢兴兴奋奋交交感感神神经经兴兴奋奋，NA等释放增加，再加上以上过程等释放增加，再加上以上过程心衰。心衰。心室重塑（重构）心室重塑（重构）心心力力衰衰竭竭的的病病理理生生理理机机制制尚尚未未完完全全阐阐明明，但有些已较为清楚：但有些已较为清楚：心衰从适应发展到适应不良心衰从适应发展到适应不良进行性恶化。进行性恶化。心心脏脏组组织织自自分分泌泌、旁旁分分泌泌的的激激活活，心心肌肌能能量量耗耗竭竭使使心心肌肌细细胞胞数数目目减减少少，细细胞胞组组成成发发生生
13、改改变变，到心肌细胞寿命缩短。到心肌细胞寿命缩短。血血流流动动力力学学异异常常仅仅仅仅是是心心力力衰衰竭竭的的结结果果，纠纠正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。正血流动力学异常并不能改变心衰的预后。心室重塑（重构）心室重塑（重构）神神经经激激素素紊紊乱乱学学说说认认为为，心心衰衰时时、动动脉脉与与心心肺肺压压力力感感受受器器钝钝化化，抑抑制制性性传传入入冲冲动动明明显显减减弱弱，中中枢枢兴兴奋奋交交感感神神经经兴兴奋奋，儿儿茶茶酚酚胺胺（NA等等）释释放放增增加加，以以上上过过程程心心衰衰。以以上上学学说说将将为为治治疗疗开开拓拓新新途途径，治疗措施相应有所改变。径，治疗措施相应有所改变。鉴
14、鉴于于以以上上新新的的认认识识，现现代代心心力力衰衰竭竭的的治治疗疗，不不应应仅仅仅仅着着眼眼于于改改善善心心脏脏泵泵血血功功能能，还还应应兼兼顾顾神神经经内内分分泌泌的的激激活活，心心肌肌能能量量改改善善，抑抑制制心心室室重重塑塑等等，从器官、细胞、分子三个水平来考虑。从器官、细胞、分子三个水平来考虑。目前治疗心力衰竭常用的药物有：目前治疗心力衰竭常用的药物有：n强心苷强心苷n正性肌力药正性肌力药n利尿药利尿药n血管扩张药血管扩张药n血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂n受体阻断剂（正研究中）受体阻断剂（正研究中）强心苷强心苷 （cardiacglycosides）强强心心苷苷是是一
15、一类类选选择择性性增增强强心心肌肌收收缩缩力力的的苷苷类类药药物物，作作为为药药物物治治疗疗已已有有几几个个世世纪纪，用用于于心心脏脏疾疾患患也也近近二二个个世世纪纪，由由于于其其对对心心力力衰衰竭竭病病理理状状态态的的特特有有效效应应，现现在在仍仍是是治治疗疗充充血血性性心心力力衰竭最常用的药物。衰竭最常用的药物。 来源来源 临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛临床常用的强心苷类药来自玄参科的毛花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋花洋地黄和紫花洋地黄，常把强心苷简称为洋地黄（地黄（digitalis），），地高辛（地高辛（digoxin）来自毛来自毛花洋地黄，洋地黄毒甙（花洋地黄，洋地黄毒
16、甙（digitoxin）来自紫花来自紫花洋地黄；夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花洋地黄；夹竹桃科的康吡毒毛旋花如毒毛旋花子甙子甙K（strophanthinK）等，等， 结构结构 各各种种强强心心苷苷基基本本结结构构相相似似，故故基基本本作作用用相相同同，由由于于侧侧链链有有差差异异，表表现现有有强强弱弱、快快慢慢和和久久暂暂的的差差异异。强强心心苷苷由由苷苷元元和和糖糖结结合合而而成成，苷苷元元由由甾甾核核和和一一不不饱饱和和的的内内酯酯环环所所构构成成，环环如如饱饱和和，作作用用减减弱弱，环环如如断断裂裂，作作用用消消失失，故故内内酯酯环环是是加加强强心心肌肌收收缩缩性性的的基基本本结结构
17、构，糖糖分分子子本本身身无无药药理理作作用用，但但糖糖能能增增加加苷苷元元的的水水溶溶性性和和延延长长苷苷元元的的作作用用，甾甾核核上上羟羟基基等等极极性性基基团团的的个个数数会会影影响响强强心心苷苷的的极极性性，极极性性能能影影响响强强心心苷苷的的体体内内过程。过程。 药理作用药理作用 1、加加强强心心肌肌收收缩缩性性（正正性性肌肌力力作作用用positiveinotropicaction）强强心心苷苷能能选选择择性性地地加加强强心心肌肌的的收收缩缩性性，无无论论两两栖栖类类还还是是人人类类，在在体体、离离体体心心脏脏以以及及培培养养的的心心肌肌细细胞胞，均均可可产产生生正正性性肌肌力力作作
18、用用，这这表表明明强强心心苷苷对对心心脏脏有有高高度度选选择择性性，且且是是对对心肌细胞的直接作用。心肌细胞的直接作用。 药理作用药理作用 这这一一加加强强心心肌肌收收缩缩性性作作用用有有一一般般兴兴奋奋心心脏脏的药物所不具备的三个优点：的药物所不具备的三个优点：使心肌收缩增强而且敏捷使心肌收缩增强而且敏捷：表现收缩时间：表现收缩时间缩短，收缩时最高张力提高及心肌最大缩短速缩短，收缩时最高张力提高及心肌最大缩短速率提高，在前后负荷恒定的条件下，心每博作率提高，在前后负荷恒定的条件下，心每博作功明显增加。由于收缩期在心动周期中所占时功明显增加。由于收缩期在心动周期中所占时间缩短，因而相对延长舒张
19、期，有利于心肌本间缩短，因而相对延长舒张期，有利于心肌本身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。身充分舒张，冠脉灌注，利于外周静脉回流。相相对对降降低低心心肌肌耗耗氧氧量量，对对正正常常心心脏脏，强强心心苷苷可可增增加加收收缩缩力力和和室室壁壁张张力力，使使耗耗氧氧升升高高，但但衰衰竭竭心心脏脏，由由于于心心输输出出量量下下降降，心心室室腔腔内内残残余余血血量量增增多多，使使心心腔腔扩扩大大，室室壁壁张张力力升升高高，耗耗氧氧量量增增加加，心心苷苷通通过过正正性性肌肌力力作作用用，使使心心腔腔内内残残血血量量减减少少，心心室室半半径径缩缩小小，使使室室壁壁肌肌张张力力下下降降，耗耗氧氧、耗耗能
20、能下下降降，加加之之心心率率减减慢慢，收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。收缩期缩短使衰竭心肌耗氧量相对减少。增增加加衰衰竭竭心心脏脏的的输输出出量量，强强心心苷苷对对正正常常人人血血管管可可以以收收缩缩，使使外外周周阻阻力力升升高高，不不能能增增加加正正常常心心脏脏的的输输出出量量。但但在在心心衰衰时时，本本类类药药可可使使压压力力感感受受器器敏敏感感性性增增加加，产产生生反反射射性性交交感感抑抑制制，使使外外周周血血管管阻阻力力下下降降，加加上上正正性性肌肌力作用使心输出量增加。力作用使心输出量增加。 药理作用药理作用 减慢窦性频率（负性频率作用减慢窦性频率（负性频率作用negativec
21、honotropicaction）这一作用主要表现在心功能不全而频率加快的病员这一作用主要表现在心功能不全而频率加快的病员中。由于心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力中。由于心衰时主动脉弓、颈动脉窦压力感受器和心肺压力感受器的钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性持续增高，感受器的钝化，减弱了抑制冲动传入，交感活性持续增高，迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器迷走活性下降，造成心率增快。强心苷可使上述压力感受器敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这同样敏化，使迷走张力升高，交感张力下降，心率减慢，这同样利于延长舒张期，促进静脉回流，改善冠状供血、氧。但心利于延长舒
22、张期，促进静脉回流，改善冠状供血、氧。但心率减慢，并不是强心苷疗效的首要原因。其增加迷走神经张率减慢，并不是强心苷疗效的首要原因。其增加迷走神经张力，可通过力，可通过Gi蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为蛋白介导产生抑制生长作用，因而有学者认为心苷不仅有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。心苷不仅有正性肌力作用，还有神经内分泌拮抗作用。 药理作用药理作用 对对心心脏脏电电生生理理特特性性的的影影响响：这这方方面面作作用用随随强强心心苷苷剂剂量量、心心肌肌组组织织种种类类、心心率率等等情情况况不不同同而而有有所所不不同同，根根据据作作用用方方式式，可可分分为为直直接接作作用用和和间接作用
23、：间接作用：间间接接作作用用：治治疗疗量量的的强强心心苷苷能能兴兴奋奋迷迷走走神神经经，减减慢慢窦窦性性节节（频频率率）率率，延延长长房房室室传传导导，减减慢慢房室结的传导速度等。房室结的传导速度等。对心脏电生理特性的影响：对心脏电生理特性的影响：直接作用：这一作用的电生理变化与强心苷抑制直接作用：这一作用的电生理变化与强心苷抑制Na+-K+-ATP酶所引起的离子变化（细胞内）有关。酶所引起的离子变化（细胞内）有关。a浦浦氏氏纤纤维维自自律律性性增增加加系系细细胞胞内内失失钾钾使使4相相最最大大舒舒张张电电位位减减少，到阈电位附近所致；少，到阈电位附近所致；b由由于于强强心心苷苷可可引引起起心
24、心肌肌细细胞胞内内Ca+2浓浓度度升升高高，（这这与与其其作作用用机机理理有有关关），使使细细胞胞在在完完全全复复极极前前和和完完全全复复极极后后可可能能产产生生或或诱诱发发后后除除级级（afterdepolarization），如如达达到到阈阈电电位位水水平，则引起异位节律。平，则引起异位节律。c中中毒毒量量的的强强心心苷苷能能直直接接抑抑制制房房室室结结的的Na+-K+-ATP酶酶，出出现现房室传导阻滞。（表房室传导阻滞。（表201） 药理作用药理作用 利尿作用：利尿作用：强心苷通过纠正心力衰竭，改善强心苷通过纠正心力衰竭，改善了血液供应，使肾血流量增加，尿量增加，这了血液供应，使肾血流量
25、增加，尿量增加，这是间接作用；通过抑制肾小管尤其髓袢升支粗是间接作用；通过抑制肾小管尤其髓袢升支粗段段Na+-K+-ATPase，抑制抑制Na+重吸收，发挥排重吸收，发挥排钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏钠利尿作用，但这一直接作用不强，系对肾脏内内Na+-K+-ATPase作用弱有关。作用弱有关。 作用机理作用机理 强心苷增强心肌收缩力的作用点在于对心强心苷增强心肌收缩力的作用点在于对心肌肌Na+-K+-ATPase的抑制，从而影响到心肌的的抑制，从而影响到心肌的兴奋兴奋收缩偶联这一过程。在生理学中我们已收缩偶联这一过程。在生理学中我们已知心肌的兴奋知心肌的兴奋收缩偶联需要通过收缩偶联
26、需要通过Ca+2浓度的浓度的增加，方可实现信息的转导以及放大。增加，方可实现信息的转导以及放大。 作用机理作用机理 Na+-K+-ATPase存存在在于于体体内内绝绝大大多多数数细细胞胞，通通过过分分解解分分子子ATP，主主动动转转运运3个个Na+出出细细胞胞和和泵泵入入2个个K+入入细细胞胞，以以保保持持细细胞胞膜膜二二侧侧电电化化学学梯梯度度与与膜膜电电位位，其其基基本本功功能能单单位位由由一一个个催催化化活活性性的的亚亚单单位位（分分子子量量约约110KD）和和含含有有糖糖蛋蛋白白的的亚亚单单位位（分分子子量量约约35KD）组组成成，亚亚单单位位大大部部分分位位于于胞胞浆浆内内，其其在在
27、细细胞胞外外表表面面一一段段肽肽链链，能能与与强强心心苷苷或或内内源源性性洋洋地地黄黄样样物物质质相相结结合合，被被称作（称作（“洋地黄受体洋地黄受体”）。）。 作用机理作用机理 强强心心苷苷对对Na+-K+-ATPase中中亚亚单单位位在在心心肌肌细细胞胞膜膜外外侧侧的的位位点点（洋洋地地黄黄受受体体）产产生生高高亲亲和和力力特特异异性性结结合合，使使此此酶酶受受到到抑抑制制，导导致致细细胞胞内内Na+浓浓度度升升高高，细细胞胞外外K+增增多多，Na+-K+交交换换受受阻阻，通通过过Na+-Ca+2交交换换，使使细细胞胞内内过过多多的的Na+外外流流，同同时时使使细细胞胞外外Ca+2内内流流
28、，所所谓谓双双向向性性Na+-Ca+2交交换换。当当胞胞内内Ca+2升升高高到到一一定定程程度度，可可触触发发细细胞胞内内钙钙库库（钙钙贮贮存存部部位位）肌肌浆浆网网释释放放Ca+2（钙钙引引起起的的钙钙释释放放），通通过过Ca+2与与肌肌钙钙蛋蛋白白结结合合，导导致收缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图致收缩蛋白很快缩短，心肌收缩力增强。图202从从上上述述作作用用机机理理中中可可以以看看出出，强强心心苷苷在在发发挥挥正正性性肌肌力力作作用用时时，其其产产生生心心律律失失常常的的可可能能性性也也增增加加，这这也也说说明明为为什什么么强强心心苷苷治治疗疗剂剂量量与与中中毒毒剂剂量量很很接近的缘故
29、。接近的缘故。 作用机理作用机理 作用机理作用机理 近年研究发现在神经组织中存在的近年研究发现在神经组织中存在的Na+-K+-ATPase的的亚单位是属于高亲和力或敏感亚单位是属于高亲和力或敏感型，提示神经系统有强心苷高亲和力结合部位，型，提示神经系统有强心苷高亲和力结合部位，国外有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患国外有学者观察到，小剂量强心苷给予心衰患者后，先出现交感神经脉冲明显减少，而后出者后，先出现交感神经脉冲明显减少，而后出现血流动力学指标改变，这说明植物神经系统现血流动力学指标改变，这说明植物神经系统属于心脏以外的强心苷原发作用部位。属于心脏以外的强心苷原发作用部位。 作用机理作用
30、机理 另有研究证明，本类药通过对压力感受器另有研究证明，本类药通过对压力感受器中过高活性的中过高活性的Na+-K+-ATPase的抑制，使感受的抑制，使感受器神经细胞膜的超极化状态去除，恢复压力感器神经细胞膜的超极化状态去除，恢复压力感受器的敏感性，将抑制性冲动传入中枢，反射受器的敏感性，将抑制性冲动传入中枢，反射性降低交感神经活性，从而发挥其对心衰的治性降低交感神经活性，从而发挥其对心衰的治疗作用。这几年许多国家临床研究证实，长期疗作用。这几年许多国家临床研究证实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功能改善。激活受到
31、抑制，使其植物神经功能改善。 作用机理作用机理 对对植植物物神神经经系系统统的的作作用用：这这一一作作用用表表现现为为拟拟迷迷走走神神经经，抑抑制制交交感感神神经经，它它能能敏敏化化窦窦弓弓及及心心内内压压力力感感受受器器，兴兴奋奋迷迷走走中中枢枢而而增增强强传传出出信信号号，增增敏敏心心肌肌对对乙乙酰酰胆胆碱碱的的反反应应性性等等，强强心心苷苷的的迷迷走走效效应应是是其其减减慢慢心心动动频频率率和和治治疗疗室室上上性性心心律律失失常常的的主主要要基基础础，强强心心苷苷抑抑制制交交感感神神经经活活性性的的作作用用，长长期期以以来来认认为为是是其其改改善善血血流流动动力力学学效效应应而而使使迷迷
32、走走张张力力提提高高所所继继发发，但但在在CHF患患者者中中直直接接记记录录交交感感神神经经活活性性（微微神神经经图图技技术术），却却见见给给速速效效强强心心苷苷后后，在在出出现现血血流流动动力力学学效效应应之之前前，交交感感神神经经活活性性已已迅迅速速下下降降，可可见见强强心心苷苷降降低低交交感感神神经经活活性性有有直直接接作作用用参与。参与。对植物神经系统的作用：对植物神经系统的作用：中中毒毒量量强强心心苷苷则则增增强强交交感感神神经经活活性性，它它激激活活交交感感神神经经中中枢枢及及其其冲冲动动传传出出，并并能能兴兴奋奋外外周周交交感感神神经经作作用用，这这些些参参与与中中毒毒所所致致心
33、心律律失失常常的发病过程。的发病过程。 作用机理作用机理 作用机理作用机理 2对对神神经经内内分分泌泌的的影影响响：已已发发现现地地高高辛辛能能减减轻轻CHF患患者者的的神神经经内内分分泌泌异异常常，如如：急急性性给给予予用用地地高高辛辛能能降降低低血血浆浆肾肾素素活活性性，继继而而减减少少AT及及醛醛固固酮酮的的量量，在在心心房房细细胞胞培培养养中中，强强心心苷苷能能提提高高心心房房肽肽的的分分泌泌量量，还还能能降降低低去去甲甲肾肾上上腺腺素素的的血血清清浓浓度度，可可见见强强心心苷苷有有良良好好的的神神经经内内分分泌泌调调节节效效应应，能能直直接接抑抑制制的的神神经经内分泌活性。内分泌活性
34、。 作用机理作用机理 3对窦弓及心内压力感受器的作用：对窦弓及心内压力感受器的作用：CHF时，时，压力感受器的反射敏感性下降，这也是压力感受器的反射敏感性下降，这也是CHF时交感神经活性增高，血中时交感神经活性增高，血中NA浓度及浓度及RAAS活性增高的重要原因之一。近年发现，活性增高的重要原因之一。近年发现，CHF时，窦弓压力感受器中时，窦弓压力感受器中Na+,K+-ATPase活性明活性明显升高，结果是压力感受器细胞内显升高，结果是压力感受器细胞内K+增多，增多，细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器细胞呈超极化，阻抑兴奋性信息，乃使感受器敏感性下降。敏感性下降。强心苷能抑制强心苷能抑制
35、Na+,K+-ATPase，可使压力可使压力感受器细胞内感受器细胞内K+不会增多，避免超级化，从不会增多，避免超级化，从而恢复压力感受器的正常敏感性，认为，抑制而恢复压力感受器的正常敏感性，认为，抑制心外心外Na+,K+-ATPase，纠正窦弓及心内压力感纠正窦弓及心内压力感受器的敏感性和反射机制参与了强心苷的治疗受器的敏感性和反射机制参与了强心苷的治疗作用。许多国家临床研究证实，长期使用小量作用。许多国家临床研究证实，长期使用小量地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到地高辛，可使心衰患者神经激素过度激活受到抑制，使其植物神经功能改善。抑制，使其植物神经功能改善。 作用机理作用机理 药动学药
36、动学 临临床床使使用用的的各各种种强强心心苷苷制制剂剂其其口口服服吸吸收收率率、血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率、代代谢谢与与排排泄泄情情况况都都不不相相同同。其其药动学参数与极性、脂溶性有关。药动学参数与极性、脂溶性有关。洋洋地地黄黄毒毒苷苷甾甾核核中中只只有有一一个个羟羟基基，故故极极性性低低、脂脂溶溶性性高高，易易于于吸吸收收，与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，主主要要由由肝肝代代谢谢。毒毒K含含极极性性基基因因多多，脂脂溶溶性性低低，不不易易吸吸收收，与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合少少，主主要要以以原原形形由由肾肾排排泄泄，而而地地高高辛辛介介于于两两者者之之间间，鉴鉴于于洋洋地地黄黄毒
37、毒苷苷半半衰衰期期过过长长，毒毒K口口服服吸吸收收过过少少，仅仅能能注注射射，目目前前以地高辛口服使用最为广泛。以地高辛口服使用最为广泛。（参见表（参见表202） 药动学药动学 各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地各种强心苷口服后，吸收不相同，值得注意的是地高辛片剂的生物利用度差异大，不同批号，不同厂家的高辛片剂的生物利用度差异大，不同批号，不同厂家的制剂可相差制剂可相差25倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，倍，因而提倡每一心衰患者在一个疗程内，采用同一厂家，最好同一批号的产品，这可使其血药浓采用同一厂家，最好同一批号的产品，这可使其血药浓度稳定，疗效一致，本类药物部分经胆道排入肠
38、，而形度稳定，疗效一致，本类药物部分经胆道排入肠，而形成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达成肝肠循环，其中洋地黄毒苷最高达26%，作用最长，作用最长，毒毒K最少。本类药物部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、最少。本类药物部分与血浆蛋白结合，部分分布到肾、心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆心、肾上腺、肝等脏器，其中心肌浓度约为血浆67倍。倍。脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋脂溶性高，极性低主要由肝代谢后，再经肾脏排泄如洋地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒地黄毒甙，反之主要以原形由肾排，如毒K，应注意肝、应注意肝、肾功能对本类药物作用的影响。肾功能对本类药物作用的影响。 临床应
39、用临床应用 目前强心苷在临床充血性心衰的治疗上仍目前强心苷在临床充血性心衰的治疗上仍有不可取代的重要作用，属于基础性药物，其应用有二大方面：有不可取代的重要作用，属于基础性药物，其应用有二大方面：1 1充血性心力衰竭充血性心力衰竭临临床床上上很很多多原原因因均均可可引引起起充充血血性性心心力力衰衰竭竭，如如高高血血压压，先先天天性性心心脏脏病病，心心瓣瓣膜膜病病，心心肌肌缺缺血血，各各种种心心肌肌炎炎（病病毒毒，风风湿湿性性），严严重重贫贫血血，甲甲亢亢等等；本本类类药药物物由由于于加加强强心心肌肌收收缩缩性性，使使心心输输出出量量增增加加，从从而而改改善善动动脉脉系系统统缺缺血血症症状状，又
40、又由由于于使使心心脏脏排排空空完完全全，回回心心血血量量增增加加，解解除除静静脉脉系系统统郁郁血血现现象象，这这从从正正性性肌肌力力作作用用，改改善善血血流流动动力力学学指指标标来来解解释释其其改改善善心心衰衰症症状状。根根据据心心衰衰的的神神经经激激素素学学说说，利利用用小小剂剂量量强强心心甙甙与与纠纠正正神神经经激激素素的的另另一一类类药药血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂合合用用，不不但但有有助助于于纠纠正正神神经经激激素素紊紊乱乱，改改善善心心衰衰症症状状，而而且可提高生存率。且可提高生存率。 临床应用临床应用 1 1充血性心力衰竭充血性心力衰竭强强心心苷苷对对各各种种原原因
41、因引引起起的的心心力力衰衰竭竭的的疗疗效效有有差异。差异。对高血压、先心、瓣膜病等引起的心衰疗效好。对高血压、先心、瓣膜病等引起的心衰疗效好。对甲亢、严重贫血、维生素对甲亢、严重贫血、维生素B1缺乏所引起的心缺乏所引起的心衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，衰疗效较差，因这些病人心肌能量代谢有障碍，而本类药不可改善能量供应，所以疗效差。而本类药不可改善能量供应，所以疗效差。 临床应用临床应用 对对肺肺心心病病、严严重重心心肌肌损损害害及及有有活活动动性性心心肌肌炎炎者者（如如风风湿湿活活动动期期），这这种种情情况况下下，病病人人心心肌肌缺缺氧氧，能能量量产产生生障障碍碍，缺缺氧氧又又可可
42、使使儿儿茶茶酚酚胺胺升升高高，又又使使细细胞胞内内缺缺K+，这这些些因因素素极极易易产产生生强强心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。心苷中毒，所以对这些病人来讲疗效也差。对心肌外机械因素引起的心力衰竭，严重二对心肌外机械因素引起的心力衰竭，严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等，强心甙疗效最差，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，甚至无效，系左室舒张充血受阻，增加收缩性，心输出量并不可增加，症状难消除。心输出量并不可增加，症状难消除。 临床应用临床应用 某些心律失常某些心律失常心心房房纤纤颤颤房房颤颤（af）是是指指心心房房各各部部位位发发生生许许多多
43、紊紊乱乱而而细细弱弱的的纤纤维维颤颤动动，每每分分钟钟可可达达400600次次/分分，其其主主要要危危害害在在于于心心房房产产生生的的过过多多冲冲动动经经传传导导系系统统到到达达心心室室，使使心心室室率率过过快快，影影响响心心泵泵血血、心心输输出出量量过过少少，引引起起循循环环障障碍碍。使使用用强强心心苷苷后后，多多数数患患者者的的房房颤颤并并不不停停止止，但但强强心心苷苷可可通通过过兴兴奋奋迷迷走走神神经经，以以及及对对房房室室结结的的直直接接抑抑制制作作用用而而增增加加隐隐匿匿性性传传导导，使使过过多多的的心心房房冲冲动动阻阻止止于于房房室室结结而而不不传传入入心心室室，隐隐没没在在房房室
44、室结结中中，但但却却留下不应期，并阻滞后续冲动通过，从而心室率下降。留下不应期，并阻滞后续冲动通过，从而心室率下降。 临床应用临床应用 心心房房扑扑动动房房扑扑（AF）是是指指快快速速而而规规则则的的心心房房异异位位节节律律，每每分分钟钟250300次次，其其频频率率虽虽比比房房颤颤慢慢，但但较较强强，容容易易传传入入心心室室，故故其其心心室室率率快快，且且难难以以控控制制，危危害害性性比比aF大大，强强心心苷苷能能缩缩短短心心房房不不应应期期，因因而而可可引引起起更更多多折折返返，使使扑扑动动转转变变为为心心房房颤颤动动，再再通通过过上上述述作作用用，而而发发挥挥控控制制心心室室率率作作用用
45、，当当某某些些患患者者转转为为房房颤颤后后，再再停停用用强强心心甙甙，有有可可能能恢恢复复窦窦性性节节律律，因因停停用用心心甙甙就就相相当当于于取取消消缩缩短短不不应应期期因因素素，即即延延长长心心房不应期，使折返停止，房不应期，使折返停止，aF消失消失,转为窦性节律。转为窦性节律。 临床应用临床应用 阵阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速房房性性、房房室室交交界界处处阵阵发发性性心心动动过过速速，可可采采用用兴兴奋奋迷迷走走神神经经方方法法（如如压压迫迫眼眼球球），强强心心甙甙通通过过兴兴奋奋迷迷走走神神经经，减减慢慢房房室室传传导导来来终终止止其其发发作作，对室性心动过速禁用。对室性心动
46、过速禁用。 不良反应及防治不良反应及防治 强心苷毒性反应发生率高是由于强心苷毒性反应发生率高是由于本本类类药药物物治治疗疗指指数数小小，安安全全范范围围窄窄，治治疗疗量量约约等等于于60%中毒量。中毒量。一一些些心心衰衰患患者者心心肌肌已已有有损损害害，用用了了强强心心苷苷后后很很易易产生毒性。产生毒性。各个病人对药物敏感性、药动学等个体差异大。各个病人对药物敏感性、药动学等个体差异大。低低K+，高高Ca2+，低低Mg2+，缺血、缺血、O2，肾功不肾功不全等可诱发或加重中毒。由于中毒症状与心功能全等可诱发或加重中毒。由于中毒症状与心功能不全本身症状不易鉴别，所以用药剂量宜个体化，不全本身症状不
47、易鉴别，所以用药剂量宜个体化，密切观察，有条件测血浓度等。密切观察，有条件测血浓度等。 不良反应及防治不良反应及防治 三大症状：三大症状：1、胃胃肠肠道道反反应应：常常见见有有厌厌食食、恶恶心心、呕呕吐吐等等系系药药物物刺刺激激延延脑脑极极后后区区催催吐吐化化学学感感受受区区（CTZ），应应注注意意将将强强心心苷苷中中毒毒所所致致胃胃肠肠道道反反应应与与心心甙甙用用量不足，心衰症状未控制的胃肠反应相区别。量不足，心衰症状未控制的胃肠反应相区别。2、中中枢枢神神经经反反应应：无无力力，眩眩晕晕，头头痛痛，失失眼眼，视视觉觉模模糊糊，黄黄、绿绿色色视视等等，这这可可能能与与药药物物影影响响视神经有
48、关。视神经有关。 不良反应及防治不良反应及防治 心脏毒性：可出现各类型心律失常，过速，过缓和心脏毒性：可出现各类型心律失常，过速，过缓和传导障碍等。传导障碍等。过速型，这可能与药物引起迟后除级过速型，这可能与药物引起迟后除级导致触发活动造成异位节律点兴奋性增高有关，可有导致触发活动造成异位节律点兴奋性增高有关，可有房性、房室交界处和室性心动过速，其中以室性早搏房性、房室交界处和室性心动过速，其中以室性早搏为常见的早期表现，如出现为毒性反应出现与停药指为常见的早期表现，如出现为毒性反应出现与停药指征，如出现室性心动过速应立即抢救，否则会出现室征，如出现室性心动过速应立即抢救，否则会出现室颤。颤。
49、过缓型，如窦性心动过缓，与迷走亢进与窦房过缓型，如窦性心动过缓，与迷走亢进与窦房结波及有关。结波及有关。传导障碍，各型房室传导阻滞。以上传导障碍，各型房室传导阻滞。以上各种心律失常可能会合并存在，心脏毒性发生很快，各种心律失常可能会合并存在，心脏毒性发生很快，消退却慢，及早发现，立即停药，症状会持续几天。消退却慢，及早发现，立即停药，症状会持续几天。 不良反应及防治不良反应及防治 毒性防治毒性防治中中毒毒的的诊诊断断：以以临临床床表表现现及及心心电电图图变变化化为为依依据据（早早搏搏，房房颤颤，阻阻滞滞等等）测测定定血血药药浓浓度度有有助助诊诊 断断 ， 地地 高高 辛辛 3ng/ml以以 上
50、上 ， 洋洋 地地 黄黄 毒毒 甙甙45ng/ml以以上上，可可确确认认为为中中毒毒，现现认认为为地地高高辛辛治治疗疗浓浓度度范范围围是是0.41.1ng/ml，但但临临床床上上治治疗疗量量和和中中毒毒量量之之间间有有时时会会重重叠叠，而而且且内内源源性性洋洋地地黄黄样样物物质质的的出出现现对对测测定定浓浓度度会会有有干干扰扰，故故临临床床观察很重要。观察很重要。 不良反应及防治不良反应及防治 毒性防治毒性防治 预预防防：认认真真观观察察慎慎重重小小剂剂量量给给药药（不不用用洋洋地地黄黄化化量量）可可以以减减少少毒毒性性作作用用出出现现，注注意意各各种种诱诱发发因因素素如如低低K+,Mg2+,
51、高高Ca2+，观观察察心心脏脏情情况况（心心率率与与节节律律）可可用用心心电电图图，鉴鉴护护仪仪等等，必必要要时停药。时停药。 不良反应及防治不良反应及防治 毒性防治毒性防治 治疗：治疗：钾钾盐盐，用用于于过过速速型型心心律律失失常常者者（房房性性，房房室室结结性性及及室室性性心心动动过过速速等等），实实验验证证明明细细胞胞外外钾钾能能阻阻止止强强心心苷苷与与受受体体（Na+,K+-ATPase）结结合合，从从而而减减轻轻或或阻阻止止毒毒性症状发展。对严重房室传导阻滞不应用。性症状发展。对严重房室传导阻滞不应用。苯苯妥妥英英钠钠，洋洋地地黄黄中中毒毒引引起起重重度度过过速速型型心心律律失失常常
52、可可用用，如如室室早早，室室速速，并并不不减减慢慢房房室室传传导导，也也可可使使强强心心苷苷从从其其与与受受体体的的复复合合物物中中解解离离。，能能使使其其脱脱离离Na+-K+-ATPase，而解除毒性。而解除毒性。 不良反应及防治不良反应及防治 毒性防治毒性防治 治疗：治疗：利多卡因，也可用于强心苷引起的室速和利多卡因，也可用于强心苷引起的室速和室颤。室颤。对中毒时的传导阻滞或窦性心动过缓，则对中毒时的传导阻滞或窦性心动过缓，则宜用阿托品。宜用阿托品。严重中毒时用地高辛抗体严重中毒时用地高辛抗体Fab片断来解救，片断来解救，特异抗体与强心苷有极高亲和力特异抗体与强心苷有极高亲和力 给药方法给
53、药方法 1、经经典典方方法法：两两步步全全效效量量（负负荷荷量量）维持量维持量2、每每日日维维持持量量法法：经经3H地地高高辛辛研研究究发发现现，每每天天仅仅用用维维持持量量而而不不用用负负荷荷量量，经经5个个T1/2（8天天）同同样样可可收收到到治治疗疗效效果果，这这与与经经典典方方法法疗疗效效相相似，且中毒发生率低，并可随时调正用量。似，且中毒发生率低，并可随时调正用量。利尿药利尿药利利尿尿药药是是治治疗疗充充血血性性心心力力衰衰竭竭的的常常规规辅辅助助用用药药，心心衰衰时时，体体内内水水钠钠潴潴留留，而而后后者者又又可可加加重重心心衰衰，心心室室舒舒张张未未容容积积即即肌肌纤纤维维长长度
54、度超超过过一一定定限限度度，心输出量不再增加，利尿药可通过。心输出量不再增加，利尿药可通过。1.排排出出潴潴留留的的钠钠和和水水，使使血血容容量量下下降降，回回心心血血量量下下降降，心心舒舒张张末末期期容容积积和和压压力力下下降降即即前前负负荷荷下下降降，改善心室舒张，增加输出量。改善心室舒张，增加输出量。2.排排钠钠，使使血血管管壁壁中中钠钠离离子子下下降降，Na+-Ca2+交交换换减减少少，使使血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞中中Ca2+浓浓度度下下降降，血血管管弹弹性改善，后负荷性改善，后负荷下降，改善泵血。下降，改善泵血。利尿药利尿药可根据心衰轻重，选用氢氯噻嗪或强利尿可根据心衰轻重，选用
55、氢氯噻嗪或强利尿药。根据神经激素学说观点，利尿药减少血容药。根据神经激素学说观点，利尿药减少血容量后，可兴奋肾素量后，可兴奋肾素血管紧张血管紧张醛固酮系统，醛固酮系统，并使交感神经激活，这对心衰病程不利，如减并使交感神经激活，这对心衰病程不利，如减少剂量，控制疗程，停药后常易恢复，在治疗少剂量，控制疗程，停药后常易恢复，在治疗中，如与地高辛和调节神经激素药卡托普利合中，如与地高辛和调节神经激素药卡托普利合用，可减少利尿药对用，可减少利尿药对RAS的刺激。利尿药仅用的刺激。利尿药仅用于缓解症状，特别注意：只可适量利尿，避免于缓解症状，特别注意：只可适量利尿，避免使心输出量降低。使心输出量降低。正
56、肌力药正肌力药( (cAMPcAMP依赖性正性肌力药依赖性正性肌力药) )八八十十年年代代初初，临临床床针针对对强强心心苷苷常常规规使使用用于于心心衰衰，治治疗疗组组死死亡亡率率反反而而比比不不用用药药的的对对照照组组高高，合合成成了了许许多多非非苷苷类类正正性性肌肌力力药药，如如氨氨吡吡酮酮，（氨氨力力农农）、甲甲腈腈吡吡酮酮、依依诺诺酮酮等等，经经过过十十多多年年临临床床使使用用发发现现大大剂剂量量时时可可改改善善心心衰衰患患者者心心流流动动力力学学指指标标，但但增增加加死死亡亡率率，而而小小剂剂量量虽虽无无血血流流动动力力学学作作用用，却却可可提提高高生生存存率率，这这说说明明正正性性肌
57、肌力力作作用用引引起起的的血血流流动动力力学学改改善善与与疗疗效效不不同同步步，其其机机理理国国内内外外尚尚在在研研究究中。中。正肌力药正肌力药( (cAMPcAMP依赖性正性肌力药依赖性正性肌力药) )本类药物适宜下列情况短期应用本类药物适宜下列情况短期应用：心脏手术后心肌抑制所致急性收缩性心力衰；心脏手术后心肌抑制所致急性收缩性心力衰；心脏移植前的终末期心衰；心脏移植前的终末期心衰；CHF患者急性恶化；患者急性恶化；CHF患患者者对对利利尿尿剂剂、地地高高辛辛和和血血管管扩扩张张剂剂联联合治疗无效时；合治疗无效时；正肌力药正肌力药( (cAMPcAMP依赖性正性肌力药依赖性正性肌力药) )
58、喹喹啉啉酮酮类类：是是近近年年开开发发的的一一类类新新型型强强心心药药，国国外外已已进进入入临临床试用的有维司力农。床试用的有维司力农。该药主要药理作用为：该药主要药理作用为：正性肌力作用，但无心率加快，不增加耗氧量，正性肌力作用，但无心率加快，不增加耗氧量，显示显示类抗心律失常药特性，延长动作电位时程；类抗心律失常药特性，延长动作电位时程；抑制抑制PDE；增加心肌细胞增加心肌细胞L-型钙通道之内型钙通道之内Ca2+内流；内流；抗抗细细胞胞因因子子，抗抗增增生生作作用用，以以TNF和和白白介介素素6作作用用被被抑抑制制为为显显著著，国国外外临临床床试试用用显显示示，用用常常规规地地高高辛辛或或
59、ACE抑抑制制剂剂治治疗疗未未明明显显改改善善，改改用用本本药药每每日日60mg，可可使使临临床床症症状状好好转转，观观察察半半年年，在在试试用用期期中中无无一一例例死死亡亡和和症症状状加加重重，初初步步认认为为其抗细胞因子作用可能是该药提高生存率原因之一。其抗细胞因子作用可能是该药提高生存率原因之一。血管扩张药血管扩张药 用用于充血性心力衰竭是能扩张外周血管，降于充血性心力衰竭是能扩张外周血管，降低前后负荷，改善心功能。低前后负荷，改善心功能。本品主要药理作用：本品主要药理作用：扩张静脉的药物，可使回心血量下降，前负荷扩张静脉的药物，可使回心血量下降，前负荷下降，进而使下降，进而使LVEDP
60、下降，降低肺楔压，下降，降低肺楔压，扩张动脉的药物可使外周血管阻力下降，后负扩张动脉的药物可使外周血管阻力下降，后负荷下降，由于前后负荷下降，使室壁张力下降，荷下降，由于前后负荷下降，使室壁张力下降，心肌耗氧下降，这样心衰时静脉瘀血，动脉供血心肌耗氧下降，这样心衰时静脉瘀血，动脉供血不足产生的症状可缓解。不足产生的症状可缓解。血管扩张药血管扩张药血管扩张药用于心衰曾风行一时，但现在血管扩张药用于心衰曾风行一时，但现在发现本类药物在短期内可改善血流动力学，但发现本类药物在短期内可改善血流动力学，但未能见其有良好的长期疗效，主要因用药一段未能见其有良好的长期疗效，主要因用药一段时间后，易产生耐受性
61、，并可反射性兴奋交感时间后，易产生耐受性，并可反射性兴奋交感受神经和受神经和RAS系统，使神经激素系统加重紊乱，系统，使神经激素系统加重紊乱，特别在剂量大时尤为显著，国外正在研究各种特别在剂量大时尤为显著，国外正在研究各种剂量水平下、及新的药物治疗疗效。剂量水平下、及新的药物治疗疗效。血管扩张药血管扩张药各种血管扩张剂的临床疗效很不一致，临各种血管扩张剂的临床疗效很不一致，临床研究发现：床研究发现：降低前后负荷的血流动力学效应与降低患降低前后负荷的血流动力学效应与降低患者病死率的效应不相一致，所以对以血流动力者病死率的效应不相一致，所以对以血流动力学参数改善作为判断疗效标准提出异义。学参数改善
62、作为判断疗效标准提出异义。降压作用明显的扩血管剂，死亡率不降低，降压作用明显的扩血管剂，死亡率不降低，甚增高，如哌唑嗪，这很可能与神经内分泌的甚增高，如哌唑嗪，这很可能与神经内分泌的激活有关。激活有关。钙拮抗剂具有负性肌力作用，对心力衰竭不利，其钙拮抗剂具有负性肌力作用，对心力衰竭不利，其应用争议较多，硝苯地平使用后可降低前后负荷，提应用争议较多，硝苯地平使用后可降低前后负荷，提高心脏指数，但目前缺乏对长期应用的观察报道，并高心脏指数，但目前缺乏对长期应用的观察报道，并认为认为CEBs与外周血管扩张激活神经内分泌有关，致与外周血管扩张激活神经内分泌有关，致心衰恶化，现第三代心衰恶化，现第三代C
63、EBs氨氯地平、非洛地平可降氨氯地平、非洛地平可降低交感受神经活性，目前正进行心衰治疗试验。低交感受神经活性，目前正进行心衰治疗试验。ACE抑制剂优于其它血管扩张剂，主要是具有抑制抑制剂优于其它血管扩张剂，主要是具有抑制神经内分泌作用，神经内分泌作用，Ang是心室重塑的最重要生长因是心室重塑的最重要生长因子，子，ACE抑制剂可防止心室重塑，肼苯哒嗪则无此作抑制剂可防止心室重塑，肼苯哒嗪则无此作用，用，受体阻滞剂特拉唑嗪初期可阻止心室肥厚，后受体阻滞剂特拉唑嗪初期可阻止心室肥厚，后期则导致心腔扩大和心室功能障碍。期则导致心腔扩大和心室功能障碍。（表（表204各类扩血管药对血流动力学作用各类扩血管
64、药对血流动力学作用）血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂在在本本章章的的概概述述中中，我我们们已已知知肾肾素素血血管管紧紧张张素素醛醛固固酮酮系系统统参参与与慢慢性性心心衰衰的的病病变变过过程程，如如可可造造成成水水钠钠潴潴留留，心心室室肥肥厚厚与与心心肌肌重重构构等等；并并与与RAS系系统统与与交交感感神神经经系系统统有有相相互互增增强强的的正正反反馈馈关关系系这这更更加加表表明明RAS与与心心衰衰发发生生发发展展有有关关，这这提提示示ACEI在在心心衰衰治治疗疗中中具具有有重重要要意意义义，ACEI还能阻断或降低交感活性。还能阻断或降低交感活性。 分类分类 按按药药物物与与转转化化
65、酶酶中中活活性性部部位位的的Zn2+结结合合的配基的结构不同来分类，可分为三类：的配基的结构不同来分类，可分为三类：巯基巯基为配基的，如卡托普利为配基的，如卡托普利以以羧羧基基为为配配基基如如依依那那普普利利，雷雷米米普普利利，奎奎那那普普利利(quinapril)，苯苯那那普普利利(benaxepril)，立立 诺诺 普普 利利 (lisinopril)和和 特特 兰兰 多多 普普 利利(trandolapril)等。等。以以亚磷酸亚磷酸为配基如复新普利为配基如复新普利(fosinopril)。现发现复新普利对心脏选择性作用明显，改善现发现复新普利对心脏选择性作用明显，改善心功能，保护心肌。
66、心功能，保护心肌。 作用作用 ACEI能能阻阻断断血血循循环环中中血血管管紧紧张张素素（A）的的合合成成，主主要要是是心心肌肌和和血血管管壁壁细细胞胞内内的的A合合成成，从而减弱从而减弱A对心脏与血管的损害。对心脏与血管的损害。扩张冠脉及外周血管扩张冠脉及外周血管，使心肌血、氧、营养，使心肌血、氧、营养供给改善。同时可因降低后负荷供给改善。同时可因降低后负荷使心肌牵拉减使心肌牵拉减轻，已知心肌长期慢性机械性牵拉是基因表达轻，已知心肌长期慢性机械性牵拉是基因表达的激活因素，所以心脏负荷减轻，可利于消除的激活因素，所以心脏负荷减轻，可利于消除心肌肥厚和重构的诱发因素。心肌肥厚和重构的诱发因素。 作
67、用作用 阻止心肌细胞和间质的增殖阻止心肌细胞和间质的增殖抑抑制制心心肌肌细细胞胞蛋蛋白白合合成成，阻阻止止细细胞胞结结构构改改变变，防防止细胞坏死，止细胞坏死，抑抑制制成成纤纤维维细细胞胞生生长长、分分化化、增增殖殖，阻阻止止间间质质纤纤维维化化，从从这这二二方方面面来来防防止止心心室室肥肥厚厚，扩扩张张与与重重构构。实实验验发发现现对对已已发发生生形形态态改改变变的的，经经长长程程用用药药，有有可能使其好转。可能使其好转。保保护护血血管管内内皮皮，抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化有有文文献献报报道道，本本类类药药物物可可提提高高纤纤溶溶系系统统的的活活性性，防防止止缺缺血血性性心心脏脏病发展。病
68、发展。 作用机理作用机理 一一方方面面ACEI通通过过阻阻止止A形形成成，对对全全身身特特别别是是心血管系统内的心血管系统内的RAS系统产生阻断作用；系统产生阻断作用；另另一一方方面面对对交交感感神神经经也也可可阻阻断断，因因A可可激激动动突突触触前前AT1受受体体交交感感受受神神经经末末梢梢释释放放NA上上升升心心、血血管管、肾肾脏脏受受体体使使肾肾素素升升高高又又激激活活RAS系系统统，形形成成正正反反馈馈，这这二二系系统统的的相相互互促促进进使使心心衰衰的的神神经经激激素素被被激激活活，病病情情发发展展。所所以以阻阻止止A形形成成，阻断阻断AT1受体及阻断受体及阻断受体可切断这一正反馈途
69、径。受体可切断这一正反馈途径。受体阻断药受体阻断药心心衰衰时时交交感感神神经经过过度度兴兴奋奋，必必然然影影响响到到心心肌肌受受体体，心心衰衰时时心心肌肌受受体体数数目目呈呈现现下下调调（是是受受体体长长期期与与较较高高浓浓度度NA相相接接触触的的结结果果，也也是是使使心心脏脏免免受受过过量量钙钙负负荷荷之之害害的的一一种种保保护护机机制制），同同时时有有研研究究发发现现，数数万万例例心心肌肌梗梗塞塞后后CHF长长期期用用受受体体阻阻断断剂剂使使其其死死亡亡率率平平均均下下降降2530%，为为此此，国国外外有有学学者者将将受受体体阻阻断断剂剂用用于于心心力力衰衰竭竭的的治治疗疗，1998年年，
70、在在希希腊腊罗罗德德岛岛举举行行的的国国际际心心脏脏研研究究会会第第16届届大大会会上上，基基本本肯肯定定了了该该类类药药对对CHF的疗效，成为一个新的研究热点。的疗效，成为一个新的研究热点。受体阻断药受体阻断药 作用机理作用机理 降低交感神经功能过度亢进降低交感神经功能过度亢进严重心力严重心力衰竭时，衰竭时，受体阻断剂通过拮抗交感神经过度受体阻断剂通过拮抗交感神经过度亢进而减慢心率，降低心肌耗氧量，延长舒张亢进而减慢心率，降低心肌耗氧量，延长舒张期血液充盈及冠脉灌注时间，改善心室舒缩功期血液充盈及冠脉灌注时间，改善心室舒缩功能，同时增强副交感神经活性，防止致命性心能，同时增强副交感神经活性，
71、防止致命性心律失常包括心室纤颤和发生。律失常包括心室纤颤和发生。 作用机理作用机理 改改善善神神经经内内分分泌泌异异常常变变化化严严重重心心力力衰衰竭竭时时，通通过过降降低低血血液液中中过过高高儿儿茶茶酚酚胺胺水水平平，从从而而保保护护心心脏脏免免受受儿儿茶茶酚酚胺胺作作用用造造成成的的心心肌肌细细胞胞坏坏死死。通通过过直直接接和和间间接接抑抑制制RAA系系统统活活性性，降降低低血血浆浆中中肾肾素素、Ang、内内皮皮素素、血血管管加加压压素素的的分分泌泌，消消除除血血管管活活性性物物质质对对心心脏脏的的有有害害作作用用，并并降降低低心脏前后负荷。与心脏前后负荷。与ACEI合用起协同作用。合用起
72、协同作用。 作用机理作用机理 逆逆转转受受体体下下调调长长期期应应用用受受体体阻阻断断剂剂，使使下下调调受受体体上上升升，恢恢复复心心脏脏对对受受体体刺刺激激的的敏敏感感性性，纠纠正正可可能能存存在在的的受受体体-G蛋蛋白白-AC系系统统信信号号转转导导通通路路障障碍碍。同同时时由由于于恢恢复复细细胞胞内内cAMP水水平平，降降低低Ca2+转转运运，提提高高肌肌浆浆网网Ca2+-ATP酶酶活活性性，加加速速胞胞内内Ca2+再再摄摄取取，防防止止Ca2+超超负负荷荷引引起起迟迟后后除除极极而而致致心心律律失失常常、猝猝死死等等并并发发症。症。 作用机理作用机理 其其它它作作用用 第第三三代代受受
73、体体阻阻断断剂剂卡卡维维地地洛洛(carvedilol)治治疗疗心心力力衰衰竭竭疗疗效效最最肯肯定定，除除上上述述作作用用外外，还还阻阻断断受受体体，可可降降低低心心脏脏前前后后负负荷荷，具具有有强强大大抗抗氧氧化化、清清除除氧氧自自由由基基作作用用，抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞增增生生，延延缓缓动动脉脉粥粥样样硬硬化化发发生生，减减轻轻和和缓缓解解心心血血管管重重构构，成成为为目目前前较较为为理理想想的的可供选用的可供选用的受体阻断剂。受体阻断剂。 临床应用临床应用 适适应应证证包包括括：CHF失失代代偿偿、经经常常规规药药物物治治疗疗恢恢复复代代偿偿功功能能的的患患者者；扩扩张张型型心心肌
74、肌病病（DCM）伴伴心心率率加加快快的的心心力力衰衰竭竭患患者者，能能显显著著改改善善心心脏脏功功能能及及预预后后，起起效效需需2个个月月；缺缺血血性性心心肌肌炎炎、心心肌肌梗梗死死伴伴心心力力衰衰竭竭患患者者，疗疗效效类类似似DCM患患者者；风风湿湿性性心心脏脏病病伴伴交交感感神神经经活活性性增增高高、心心房房颤颤动动、心心房房扑扑动动，用用足足量量强强心心苷后心室率和心力衰竭未能控制者。苷后心室率和心力衰竭未能控制者。受体阻断药受体阻断药一般在强心苷、利尿药及一般在强心苷、利尿药及ACEI常规治疗常规治疗基础上加用基础上加用受体阻断剂，宜从极小量开始再受体阻断剂，宜从极小量开始再递增。美托
75、洛尔始量递增。美托洛尔始量6.25mg,每日每日1次，如无不次，如无不良反应可每日用良反应可每日用2次；次；1周后递增至周后递增至12.5mg，每日每日2次，直至次，直至25mg每日每日2次。卡维地洛始量次。卡维地洛始量3.125mg，每日每日2次；次；1周后增至周后增至6.25mg，每日每日2次，次，2-5周再递增，极量周再递增，极量25mg,，每日每日2次。用次。用药期间应密察血压和心率，并使之保持在正常药期间应密察血压和心率，并使之保持在正常范围，长期服用，随时调整剂量。范围，长期服用，随时调整剂量。受体阻断药受体阻断药国内鉴于其有许多禁忌症，如左心功能严重国内鉴于其有许多禁忌症，如左心
76、功能严重减退、哮喘、房室传导阻滞、心率过慢、血压偏减退、哮喘、房室传导阻滞、心率过慢、血压偏低等，并存在以下问题：低等，并存在以下问题：适用于心力衰竭的哪适用于心力衰竭的哪一阶段；一阶段；适用于哪一些病因所致心力衰竭；适用于哪一些病因所致心力衰竭；疗程与疗效关系；疗程与疗效关系；治疗中治疗中受体密度是否可作受体密度是否可作为判断病情好转的指标等。所以国内专家多数意为判断病情好转的指标等。所以国内专家多数意见倾向目前这类药治疗见倾向目前这类药治疗CHF尚在探索研究阶段，尚在探索研究阶段，不能列入治疗不能列入治疗CHF之常规方法中。之常规方法中。结语：结语：心心力力衰衰竭竭是是多多病病因因，多多病病理理变变化化，多多症症状状的的慢慢性性综综合合征征，很很难难用用一一种种药药物物治治疗疗方方案案统统一一治治疗疗，当当前前临临床床应应用用强强心心苷苷、利利尿尿剂剂、血血管管扩扩张张药药及及ACEI等等以以及及它它们们之之间间联联合合用用药药已已得得到到不不同同程程度度的的疗疗效效，今今后后将将继继续续研研究究发发病病过过程程中中，循循环环、体体液液、神神经经内内分分泌泌涉涉及及基基因因等等方方面面变变化化，从从而而进进一一步步指指导导合合理理用用药药，针针对对病病因因进进行行治治疗疗，提高疗效。提高疗效。
