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1、肿瘤标志物的临床解析肿瘤标志物的临床解析 1 肿瘤标志物（tumor markers,TM)l1978年NCI提出l1979年确认并开始使用lTM是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质lTM主要是指那些在血液、体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质，这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在。lTM的临床意义： （1）诊断 （2）复发（3）判断疗效（4）预后2 肿瘤标记物的来源 肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋
2、白成分，如细胞角质素片段抗原21-1 (Cyfra21-1)，多胺类物质 。肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 。 3 常用肿瘤标志物l甲胎蛋白（AFP）l癌胚抗原（CEA）l糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）l2-微球蛋白（ 2-MG）l铁蛋白（Ft）l细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）l神经元特异性烯醇化酶（NSE）l鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）l前列腺特异抗原（PSA）l前列腺酸性磷酸酶（PAP）l核基质4 甲胎蛋白（AFP）lAFP 1963年 肿瘤胎蛋白 卵黄囊和肝细胞合成 妊娠
3、100天高峰 出生后下降 几个月-1年内降至正常水平l参考值 400ng/ml 原发肝癌 近20% AFP正常 （2）病毒性肝炎、肝硬化绝大部分AFP400ng/ml （3）内胚层癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 （4）妇女妊娠3个月后，AFP开始升高，7-8个月时达高峰，一般在400ng/ml以下，分娩后3周恢复正常.妊娠期AFP异常升高，胎儿神经管缺损、畸形.7 癌胚抗原（CEA）lCEA 1965年 结肠癌血清中发现 具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白 最初被认为是结/直肠癌的特异性肿瘤标志物 CEA在消化道外的肿瘤：肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌等也存在。l参考
4、值：15ng/ml（RIA法）8 癌胚抗原（CEA）l临床意义： （1）CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。 （2）肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。 （3）癌症越晚期，CEA越高，阳性率不高 （4）体积越大，CEA越高 （5）转移者，CEA高9 癌胚抗原（CEA）（6）腺癌敏感，其次是鳞癌和低分化癌，分化程度越高阳性率越高（7）正常人吸烟者CEA升高（8）癌症病人的胸、腹水、消化液、分泌物中的CEA常升高10 伴CEA升高的良性疾病吸烟者溃疡性结肠炎胰腺炎结
5、肠息肉 11 糖类抗原50（CA50）l1983年 广谱肿瘤标志物l参考值 20U/mll临床意义：（1）肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴、黑色素瘤等（2）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高（3）某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。12 糖类抗原125（CA125）lCA125 1983年 卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠，+骨髓瘤杂交=单克隆抗体 OC125 OC125识别的抗原为CA125l参考值 35U/mll临床意义：（1）卵巢癌血清CA125升高，阳性率61.4%； 治疗有效CA125下降；复发CA12
6、5升高先于症状；CA125是判断疗效和复发的良好指标。13 糖类抗原125（CA125）（2）其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率。 宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌 43% 胰腺癌50% 肺癌41% 胃癌47% 结/直肠癌34% 乳腺癌40%（3）其他非恶性肿瘤，也有不同程度的升高，但阳性率较低；如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等（4）在许多良性和恶性胸、腹水中发现CA125升高（5）早期妊娠，也有CA125升高14 糖类抗原15-3（CA15-3）l1980s，对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值，但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足l参考值 28U/mll临床意义：（1）乳腺
7、癌患者CA15-3升高， 乳腺癌初期的敏感性 60% 乳腺癌晚期的敏感性 80%15 糖类抗原15-3（CA15-3）CA15-3对乳腺癌的疗效观察、预后判断，复发和转移的诊断有重要价值（2）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等（3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%16 糖类抗原19-9（CA19-9）l1979年 胚胎期间的胎儿的胰腺、胆囊、肝脏、肠等组织也存在这种抗原，但正常人组织中含量甚微。l检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。l参考值 37U
8、/ml17 糖类抗原19-9（CA19-9）l临床意义：（1）胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，CA19-9明显升高，尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75%，是重要的辅助诊断指标，但早期诊断价值不大。（2）胃癌的阳性率 50% 结/直肠癌的阳性率60% 肝癌的阳性率65%18 糖类抗原19-9（CA19-9）（3）其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如：乳腺癌、卵巢癌、肺癌等（4）在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高。（5）CA19-9的检测对上述肿瘤的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断均有重要意义。19 2-微球蛋白（
9、2-MG）l2-MG 1968年 在肾小管病变患者尿中分离而获得的。 2-MG是构成细胞膜上组织相容性抗原（HLA）的一部分，在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血。l2-MG起源于人体间质、上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞l参考值： 2.5mg/Ll临床意义：（1）急、慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肝癌、胃癌、胰腺癌、结/直肠癌、肺癌、乳腺癌等血清2-MG 升高；20 2-微球蛋白（ 2-MG）（2）肾小球疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高，肾小管病变尿2-微球蛋白（ 2-MG）升高；（3）免疫性疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高21 铁蛋白（Ft
10、）l铁蛋白（Ft） 1937年分离得到的含铁蛋白质l生理作用：具有强大的结合和储备铁的能力l由人体网状内皮细胞分泌，人体内的2/3的铁在肝、脾、骨髓和肠黏膜细胞中l某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白l铁蛋白（Ft）的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量22 铁蛋白（Ft）l参考值：男性 20-280 ug/L 女性 12-145 ug/Ll临床意义：（1）肝癌、肺癌、胆管癌、胰头癌、淋巴瘤、白血病、泌尿系肿瘤、脑肿瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、非何杰金氏病等SF升高（2）输血或铁剂治疗SF升高（3）再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高（4）原发性含铁血黄素沉积症SF升高23 铁
11、蛋白（Ft）（5）结缔组织病SF升高（6）各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高（7）感染性疾病SF升高（8）脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断（9）缺铁性贫血SF下降24 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）l血清CYFRA21-1是指细胞角蛋白19的片段（CK19），角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物。lCK19主要分布在单层上皮细胞，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜、输尿管及肺泡上皮。l参考值： 3.3 ug/L25 细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）l临床意义：（1）鳞状上皮细胞癌、非小细胞肺癌、大细胞肺癌、肺癌、腺癌、小细胞肺癌，转移性肺癌血清CYFRA21-1升
12、高（2）子宫癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌、肝癌血清CYFRA21-1升高（3）血清CYFRA21-1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关26 神经特异性烯醇化酶（NSE）lNSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物lNSE也是小细胞肺癌最敏感、最特异的肿瘤标志物l参考值 15 ug/Ll临床意义：（1）小细胞肺癌的鉴别诊断、监测效果、复发（2）神经母细胞瘤的鉴别诊断、监测病情变化、疗效、复发等（3）神经内分泌肿瘤 NSE升高 如：嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、胰岛细胞瘤等27 鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）l1977年 子宫颈鳞状细胞癌中获得l参考值： 2.5 ug/
13、Ll临床意义：（1）SCC-Ag在子宫颈癌、肺癌、食道癌、头颈部癌等各种鳞癌中升高 子宫颈癌的阳性率 80% 肺鳞癌的阳性率 46.5% 食道癌的阳性率 31% 监测疗效、复发、转移、预后等（2）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率28 前列腺特异抗原（PSA）l1973年 PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中l参考值： 35岁 1.6 ug/L 36-45岁 2.0 ug/L 46-55岁 3.1 ug/L 56-66岁 5.4 ug/L29 前列腺特异抗原（PSA）l临床意义： PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物。血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生，是组
14、织特异性抗原，而非癌特异抗原。 良性前列腺增生症（BPH）时，血清PSA可增高；小型前列腺癌时PSA可无明显增高，即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高。 目前常把总PSA的阈值定为4.0 ug/L，采用相关指标来改善PSA的特异性。如：30 前列腺特异抗原（PSA）PSA的分龄参考值年龄（岁） 中国人ug/L 95%百分位 50 3.8 2.8950-59 4.4 3.7960-69 6.77 4.4570-79 7.73 4.5831 前列腺特异抗原（PSA）虽然妇女没有前列腺器官，PSA也存在于几种女性组织和体液中，具有临床应用价值。PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高。乳头溢
15、液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性。（1）前列腺癌血清PSA升高，阳性率在50%-80%（2）前列腺增生、前列腺炎、肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高 良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的。32 前列腺特异抗原（PSA）（3）PSA水平随年龄的增加而增加，一般以每年0.04ug/L的速度递增。（4）PSA水平与前列腺的体积有关，但两者并不具有相关性。（5）有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高。33 血清中总PSA（t-PSA）包括两种较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约23天，前列腺癌
16、成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。 34 f-PSA和t-PSA的比例具有重要的诊断价值。特别是当t-PSA在4.010.0g/L时，血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值0.15时前列腺癌的可能性较大。PSA浓度越高，f-PSA/t-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。临床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤35 主要肿瘤的常用多标记组合肝癌肝癌首选AFP、CEA和CA19-9，AFP是原发性肝癌诊断、鉴别诊断、疗效及预后评估的必测指标。CEA对于继发性肝癌具有良好的诊断率。其他如-谷氨酸转肽酶(-
17、GT)、CD24。近年来开展了应用RT-PCR技术扩增AFP基因转录RNA来进行诊断原发性肝癌，其阳性率为36%。36 前列腺癌前列腺癌首选PAP、PSA和F-PSA。近年来又提出PSA密度、 PSA升高的速率、以年龄调整参考值范围的上限和f-PSA和t-PSA的比例等指标，以提高诊断前列腺癌的阳性率此外开展了PCR检测PSA RNA和RT-PCR检测前列腺特异性膜抗原(PSM)等的研究工作。37 胰腺癌胰腺癌首选CA19-9和CEA等。在胰腺癌病人中CA19-9、CA242和CA50的阳性率分别为65%-79%,71%-95%和71%-92%。目前已开展组织和血清的-ras基因检测来诊断胰腺
18、癌的研究。 38 卵巢癌卵巢癌首选CA125,CEA和CA72-4。睾丸癌睾丸癌首选HCG、CEA和AFP等。胃癌胃癌首选CEA、CA72-4和CA19-9。39 肿瘤标志物升高的良性疾病甲胎蛋白（AFP）见于正常成年个体的肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）。癌胚抗原癌胚抗原（CEA） 肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病CEA可升高。糖类抗原50（CA50）肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病，某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。40 糖类抗原125（CA125）如子宫内膜异位
19、症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等。糖类抗原15-3（CA15-3）肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤性疾病，阳性率一般10%。糖类抗原19-9（CA19-9）急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。41 2-微球蛋白（ 2-MG）肾小球疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高，肾小管病变尿2-微球蛋白（ 2-MG）升高；免疫性疾病血清2-微球蛋白（ 2-MG）升高。铁蛋白（Ft）输血或铁剂治疗SF升高，再障、溶血性贫血、地中海贫血SF升高，原发性含铁血黄素沉积症SF升高。结缔组织病SF升高，各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高，感染性疾病SF升高，缺铁性贫血SF下降。鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）肝炎、肝硬化、肺炎、肾衰、结核等，有一定的SCC-Ag阳性率。42 谢谢 综合科陈观照43
