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1、抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药Antiepileptic and AnticonvulsantAntiepileptic and Anticonvulsant1第一节第一节 抗癫痫药抗癫痫药2v癫痫的定义癫痫的定义v癫痫的病因及分类癫痫的病因及分类v抗癫痫药作用机制抗癫痫药作用机制v抗癫痫药分述：苯妥英钠、卡马西平、抗癫痫药分述：苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、丙戊酸钠、苯巴比妥、扑米酮、乙琥胺、丙戊酸钠、苯二氮卓类。苯二氮卓类。3概述概述: :一癫痫的定义一癫痫的定义 癫癫痫痫是是一一类类慢慢性性，反反复复性性，突突然然性性发发作作的的大大脑脑机机能能失失调调，其其特特征
2、征为为脑脑神神经经元元的的突突发发性性异异常常高高频频率率放放电电并向周围扩散。并向周围扩散。 临临床床表表现现为为运运动动，感感觉觉，意意识识和和植物神经功能紊乱的症状。植物神经功能紊乱的症状。45遗传因素遗传因素炎症炎症肿瘤肿瘤外伤瘢痕外伤瘢痕寄生虫病寄生虫病焦虑激动失眠或劳累焦虑激动失眠或劳累癫痫发作的诱因癫痫发作的诱因6癫痫的分类：癫痫的分类： 1.1.局限性发作局限性发作2.2.全身性发作全身性发作3.3.未能分型的发作未能分型的发作 7 临床上癫痫的分型临床上癫痫的分型局限性发作（局部开始的发作）局限性发作（局部开始的发作） 单纯性局限性发作（相当于局灶性癫痫）单纯性局限性发作（相
3、当于局灶性癫痫） 1 1运动性发作运动性发作 2 2感觉性发作感觉性发作 3 3植物神经性发作植物神经性发作 4 4精神性发作精神性发作 复杂性局限性发作（相当于颞叶、额叶癫痫）复杂性局限性发作（相当于颞叶、额叶癫痫） 1 1意识障碍起病者（精神运动性发作）意识障碍起病者（精神运动性发作） 2. 2. 继发于单纯部分性发作的意识障碍者继发于单纯部分性发作的意识障碍者 全身性发作（非局部开始的发作）全身性发作（非局部开始的发作） 1. 1. 失神性发作（小发作）失神性发作（小发作） 2 2肌阵挛性发作肌阵挛性发作 3 3 强强直直- -阵挛性发作（阵挛性发作（大发作大发作） 4 4癫痫持续状态癫
4、痫持续状态 未能分型的发作未能分型的发作 1 1新生儿错乱性发作新生儿错乱性发作 2 2婴儿痉挛婴儿痉挛 3 3偏侧性发作偏侧性发作 4 4良性中央区癫痫良性中央区癫痫 5 5间脑癫痫间脑癫痫8v局限性发作局限性发作 大脑局部异常放电且只扩散至局部者，大脑局部异常放电且只扩散至局部者，只表现大脑局部功能紊乱的症状。只表现大脑局部功能紊乱的症状。其中单纯性局限性发作不超过其中单纯性局限性发作不超过1 1分钟，分钟，意识多不受影响。意识多不受影响。复杂性局限性发作相当于颞、额叶癫复杂性局限性发作相当于颞、额叶癫痫，除有部分发作的表现外，还有意痫，除有部分发作的表现外，还有意识障碍和自动症，包括识障
5、碍和自动症，包括精神运动性发精神运动性发作。作。9v全身性发作全身性发作 异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。其中其中大发作大发作先出现全身肌肉强直性痉挛，约先出现全身肌肉强直性痉挛，约2020秒秒钟后转入阵挛，持续数分钟。钟后转入阵挛，持续数分钟。大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痫持癫痫持续状态续状态，为危重急症。，为危重急症。小发作小发作又称又称失神发作失神发作，以突然神志丧失为主要表，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性现，伴有脑电图特征性3Hz/s3Hz/s高幅左右对称同步高幅左右对称同步化棘波发放，持
6、续化棘波发放，持续5 52020秒，无运动紊乱。小发秒，无运动紊乱。小发作对药物的反应与其他型癫痫明显不同。作对药物的反应与其他型癫痫明显不同。10二有关癫痫本质的研究二有关癫痫本质的研究11 癫痫病灶高频和同步放电的起因至癫痫病灶高频和同步放电的起因至今却没有令人满意的解释。局部的生今却没有令人满意的解释。局部的生化变化、缺血、脆弱的细胞抑制系统化变化、缺血、脆弱的细胞抑制系统的消失均是可能的机制。的消失均是可能的机制。 12 现在认为：现在认为：中枢递质中枢递质GluGlu 与与 GABA GABA 也与癫痫放电有关。也与癫痫放电有关。 GluGlu与与GABAGABA很可能是作用于同一受
7、很可能是作用于同一受体的一对内源性调节物质，共同控体的一对内源性调节物质，共同控制机体精神运动等活动，觉醒时制机体精神运动等活动，觉醒时GluGlu ，GABAGABA ；睡眠时则相反。脑；睡眠时则相反。脑室内注射室内注射GluGlu可致惊厥，而癫痫病人可致惊厥，而癫痫病人皮层皮层GABAGABA ，所以，所以GluGlu与与GABAGABA可能参可能参与了癫痫放电的调节，并与药物作与了癫痫放电的调节，并与药物作用机制有关。用机制有关。13抑制病灶神经元抑制病灶神经元过度放电；过度放电；作用于病灶周围作用于病灶周围正常神经组正常神经组 织，以织，以遏制异常放电的扩遏制异常放电的扩散。散。抗癫痫
8、药物的作用机制抗癫痫药物的作用机制：抑制放电抑制放电稳定细胞膜稳定细胞膜GABA, GABA, 离子通道离子通道14作用机制：作用机制：v影响细胞膜对影响细胞膜对NaNa、CaCa2 2、K K的通透性，降低兴奋性，的通透性，降低兴奋性，延长不应期。延长不应期。v直接或间接增强直接或间接增强GABAGABA功能功能有关。有关。15苯妥英钠苯妥英钠( (PhennytoinPhennytoin sodium) sodium) 1617 药理作用机制药理作用机制1.1.对可兴奋细胞的膜稳定作用，降低对可兴奋细胞的膜稳定作用，降低其兴奋性。其兴奋性。 使用使用依赖性的阻滞依赖性的阻滞NaNa+ +通
9、道，减通道，减少少NaNa+ +内流。内流。 对高频异常放电的神经元的对高频异常放电的神经元的NaNa+ +通通道阻滞作用明显，抑制其高频率反复道阻滞作用明显，抑制其高频率反复放电，而对正常的低频放电无影响。放电，而对正常的低频放电无影响。18 苯苯妥妥英英钠钠对对神神经经元元的的快快灭灭活活型型（T T型）型）CaCa2+2+通道，抑制通道，抑制CaCa2+2+内流；内流； 较较大大浓浓度度是是还还可可抑抑制制K K+ +外外流流，延长动作电位时程和不应期。延长动作电位时程和不应期。19 2 2高浓度苯妥英钠能高浓度苯妥英钠能抑制神经末梢抑制神经末梢对对GABAGABA的摄取的摄取，诱导诱导
10、GABAGABA受体增生，受体增生，间接增强间接增强GABAGABA的作用的作用，使，使ClCl- -内流增内流增加而出现超极化，产生抑制异常高频加而出现超极化，产生抑制异常高频放电的发生和扩散的作用。放电的发生和扩散的作用。20 1.1.抗抗癫癫痫痫 治治疗疗大大发发作作和和部部分分性性发发作作的的首首选选药药。对对小小发发作作无无效效，甚至恶化。甚至恶化。2.2.治治疗疗中中枢枢疼疼痛痛综综合合征征：三三叉叉神神经经痛痛和和舌舌咽咽神神经经痛痛等等。苯苯妥妥英英钠钠可使疼痛减轻，发作次数减少。可使疼痛减轻，发作次数减少。3.3.抗心律失常抗心律失常。临床应用临床应用21体内过程体内过程:
11、: 1.1.口口服服吸吸收收慢慢而而不不规规则则，达达峰峰时时间间可可早于早于3h3h，也可晚于，也可晚于12h12h，个体差异明显。，个体差异明显。2.2.因因呈呈强强碱碱性性（pH=10.7pH=10.7）刺刺激激性性大大, ,不不宜宜肌肌注注，癫癫痫痫持持续续状状态态时时可可静静脉脉注射注射3.3.最好在最好在临床药物监测下给药临床药物监测下给药。224.4.分布：与血浆蛋白结合率分布：与血浆蛋白结合率90%90%。5.5.代谢：肝代谢代谢：肝代谢60-70%60-70%。6.6.排泄：肾排泄，原型药不足排泄：肾排泄，原型药不足5%5%。消除速率与血药浓度有关。消除速率与血药浓度有关。2
12、3不良反应：不良反应： 对胃肠道有刺激，安全范围较对胃肠道有刺激，安全范围较小，一般血药浓度小，一般血药浓度1010 g/mlg/ml时能有时能有效地控制大发作，但在效地控制大发作，但在2020 g/mlg/ml时时即可出现毒性反应。即可出现毒性反应。24不良反应：不良反应：1、局部刺激性局部刺激性：碱性强。2、齿龈增生齿龈增生：刺激齿龈部胶原增生。3、神经系统反应神经系统反应：与血药浓度有关，浓度过高致精神错乱、昏睡、昏迷。4、血液系统反应血液系统反应：抑制二氢叶酸还原酶，可发生巨幼细胞性贫血。5、过敏反应过敏反应6、骨骼系统骨骼系统：本药加速维生素D代谢，出现低钙血症、软骨症、佝偻病。7.
13、 致畸，孕妇慎用！致畸，孕妇慎用！25药物相互作用药物相互作用 苯苯妥妥英英钠钠是是肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂，能能加加速速多多种种药药物物的的代代谢谢，如如皮皮质质类固醇和避孕药。类固醇和避孕药。 卡卡马马西西平平与与苯苯妥妥英英钠钠能能相相互互降降低血药浓度低血药浓度。 苯苯巴巴比比妥妥加加速速苯苯妥妥英英钠钠的的代代谢谢；但但苯苯妥妥英英钠钠能能提提高高苯苯巴巴比比妥妥的的血药浓度。血药浓度。26 卡马西平卡马西平（CarbamazepineCarbamazepine） 2728 药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.1.作用机制与苯妥英钠相似，治疗作用机制与苯妥英钠相似，治疗浓度阻滞浓
14、度阻滞NaNa+ +通道，抑制癫痫灶及通道，抑制癫痫灶及其周围神经元的放电。其周围神经元的放电。2.2.也是也是大发作和部分性发作的首选大发作和部分性发作的首选药之一药之一。3.3.对中枢性疼痛的疗效优于苯妥英对中枢性疼痛的疗效优于苯妥英钠。钠。294 4.可改善癫痫患者的某些精神症状可改善癫痫患者的某些精神症状。5.5.有抗躁狂作用，可用于锂盐治疗有抗躁狂作用，可用于锂盐治疗无效的躁狂患者，副作用比锂盐小无效的躁狂患者，副作用比锂盐小而疗效较好，也可与锂盐合用治疗而疗效较好，也可与锂盐合用治疗躁狂症躁狂症。30 体内过程体内过程 口口服服吸吸收收良良好好，在在肝肝中中代代谢谢为为有有活活性性
15、的的环环氧氧化化物物；其其为为肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂，用用药药初初血血浆浆t t1/21/2为为35h35h，连连续续用用药药3-43-4周后，周后，t t1/21/2可缩短可缩短50%50%。31 不良反应不良反应 早期多见：头昏，眩晕，恶心，早期多见：头昏，眩晕，恶心，呕吐和共济失调等。不严重，治疗呕吐和共济失调等。不严重，治疗一周后逐渐消失。一周后逐渐消失。 严重的不良反应少见，有骨髓严重的不良反应少见，有骨髓抑制，肝损害，心血管虚脱等。抑制，肝损害，心血管虚脱等。32特特点点：1 1 对对大大发发作作及及持持续续状状态态有有效效，对对小发作效果差。小发作效果差。 2 2 比比苯苯妥妥
16、因因钠钠作作用用迅迅速速。不不作作为为首选药。首选药。 苯巴比妥苯巴比妥药理作用药理作用: 抑抑制制异异常常神神经经元元（病病灶灶神神经经元元）放放电电和冲动的扩散。也能增强和冲动的扩散。也能增强GABAGABA的功能。的功能。33扑米酮扑米酮 对对部部分分性性发发作作和和大大发发作作的的疗疗效效优优于于苯苯巴巴比比妥妥，但但对对复复杂杂部部分分发发作作的的疗疗效效不不及及卡卡马马西西平平和和苯苯妥妥英钠。英钠。34 只只对对失失神神性性小小发发作作有有效效，疗疗效效不不及及氯氯硝硝西西泮泮，但但副副作作用用较较少少。仍是治疗小发作的仍是治疗小发作的常用药常用药。乙琥胺乙琥胺不良反应不良反应:
17、消化道反应；消化道反应；中枢症状中枢症状头痛、眩晕、嗜睡；头痛、眩晕、嗜睡；偶见偶见WBCWBC，再障，应定期查血象。，再障，应定期查血象。35 丙戊酸钠丙戊酸钠对各种癫痫均有不同程度的疗效对各种癫痫均有不同程度的疗效对对大大发发作作的的疗疗效效不不如如苯苯巴巴比比妥妥和和苯妥因钠苯妥因钠对小发作的疗效优于乙琥胺对小发作的疗效优于乙琥胺对对精精神神运运动动性性发发作作的的效效力力与与酰酰胺胺咪嗪相似。咪嗪相似。36 作作用用机机制制：升升高高谷谷胺胺酸酸脱脱羧羧酶酶活活性，从而增加性，从而增加GABAGABA在脑中浓度。在脑中浓度。 不不良良反反应应：轻轻，恶恶心心呕呕吐吐，食食欲欲减减退退。
18、有有肝肝毒毒性性,临临床床多多选选用用乙乙琥琥胺胺. 注注：现现有有群群体体PK监监测测研研究究，应应用较多。用较多。丙戊酸钠丙戊酸钠37苯二氮卓类苯二氮卓类 地地西西泮泮：控控制制癫癫痫痫持持续续状状态态的的首首选选药药之之一一。静静脉脉注注射射见见效效快快，安安全全。宜缓慢注射。宜缓慢注射。 硝硝西西泮泮：对对肌肌阵阵挛挛性性癫癫痫痫，不不典典型型小发作和婴儿痉挛有较好的疗效。小发作和婴儿痉挛有较好的疗效。 氯氯硝硝西西泮泮：对对各各型型癫癫痫痫均均有有效效，尤尤以以对对失失神神性性小小发发作作，肌肌阵阵挛挛性性发发作作和不典型小发作为佳。和不典型小发作为佳。38其他药物其他药物1. Ga
19、bapentin2. Lamotrigine3. Topiramate39 药物药物 应用应用 不良反应不良反应Phenobarbital 大发作、癫大发作、癫持续状态、持续状态、单纯部分性发作、精神运单纯部分性发作、精神运动性发作动性发作 见见镇静催眠药镇静催眠药Primidone 对大发作疗效优于对大发作疗效优于phenobarbital，但对部但对部分性发作疗效不及分性发作疗效不及phenytoin和和carbamazepine 嗜睡、共济失调、巨嗜睡、共济失调、巨幼红细胞性贫血、白幼红细胞性贫血、白细胞和血小板减少细胞和血小板减少 Mephenytoin 主要用于癫主要用于癫大发作，大
20、发作，由于不良反应较重，仅用由于不良反应较重，仅用于其他药物不能控制的患于其他药物不能控制的患者者 多形性红斑、高热、多形性红斑、高热、黄疸、中毒性肝炎、黄疸、中毒性肝炎、精神症状精神症状 Ethotoin 对大发作和复杂部分性发对大发作和复杂部分性发作有效。由于作用弱，只作有效。由于作用弱，只作辅助药物与其他药合用作辅助药物与其他药合用 不良反应少见不良反应少见 常用抗癫痫药的比较常用抗癫痫药的比较(1)(1)苯巴比妥苯巴比妥扑米酮扑米酮美芬妥英美芬妥英乙苯妥英乙苯妥英40常用抗癫痫药的比较(2) 药物 应用 不良反应Ethosuximide 对小发作不及氯硝西泮(clonazepam)，但
21、副作用及耐受性较少，故仍为防治小发作的首选药 常见为胃肠道反应，其次为中枢神经系统症状如头痛，偶见粒细胞缺乏症和再障Benzodiaze-pine diazepam是癫持续状态的首选药，nitrazepam主要用于小发作和非典型失神性发作，clonazepam和clobazam对各型癫有效 diazepam静过快可致呼吸抑制，故应缓慢静脉注射。其他见镇静催眠药Valproate 对各型癫均有效。对大发作不及phenytoin和phenobarbital；对小发作疗效优于ethosuximide常见有恶心、呕吐等，CNS反应少，约25%的患者有肝毒性Carbamaze-pine 对各类型癫有效，
22、其中对精神运动性发作和大发作疗效较好 眩晕、恶心、呕吐，少数可有粒细胞和血小板减少。乙琥胺乙琥胺苯二氮卓类苯二氮卓类丙戊酸钠丙戊酸钠卡马西平卡马西平41 1.1.主要根据癫痫类型主要根据癫痫类型, ,药药物的疗效和不良反应来决物的疗效和不良反应来决定定. . 2.2.抗抗癫癫痫痫药药有有效效剂剂量量个个体体差异大差异大, ,故剂量应个体化故剂量应个体化. . 3.3.需需长长期期用用药药, ,停停药药要要缓缓慢慢. . 4. 4.联合用药不宜超过三种联合用药不宜超过三种. . 抗癫痫药的用药原则抗癫痫药的用药原则421.1.大大发发作作和和局局限限性性发发作作: :卡卡马马西西平平, ,苯妥英
23、钠苯妥英钠2.2.失神性发作失神性发作: :首选首选VPAVPA和乙琥胺和乙琥胺3.3.肌阵挛性发作肌阵挛性发作:VPA:VPA4.4.阵阵挛挛性性发发作作: :糖糖皮皮质质激激素素和和氯氯硝硝西西泮泮5.5.癫痫持续状态癫痫持续状态:iv :iv 地西泮地西泮 抗癫痫药的选药原则抗癫痫药的选药原则43 抗惊厥药抗惊厥药第二节第二节44 惊厥是全身骨骼肌的不随意收缩，惊厥是全身骨骼肌的不随意收缩，可发生于全身或局限于某些肌群，呈可发生于全身或局限于某些肌群，呈强直或阵挛性抽搐，常见于药热、子强直或阵挛性抽搐，常见于药热、子痫、破伤风及某些药物引起的痫、破伤风及某些药物引起的 中枢中枢神经系统兴
24、奋神经系统兴奋. 概述概述45常用的抗惊厥常用的抗惊厥药：药： 苯二氮苯二氮 类类 如如diazepam 巴比妥类巴比妥类 如如phenobarbital、magnesium sulfate 水合氯醛水合氯醛(chloral hydrate) 硫酸镁硫酸镁(Magnesium sulfate)46MgSO4 1.1.中中枢枢神神经经系系统统作作用用 镇镇静静和和抗抗惊厥作用惊厥作用, ,与增加细胞外液与增加细胞外液MgMg2+2+有关。有关。2.2.抗惊厥作用抗惊厥作用 镁镁离离子子阻阻滞滞神神经经肌肌肉肉接接头头的的传传递递，产产生生箭箭毒毒样样肌肌松松作作用用，系系拮拮抗抗接接头头处处钙钙
25、离离子子释释放放，减减少少乙乙酰酰胆胆碱的释放碱的释放。473 3 心血管系统心血管系统 大剂量大剂量引起血管扩张，血压下引起血管扩张，血压下降，静滴治疗高血压危降，静滴治疗高血压危象；过量中毒时用钙离象；过量中毒时用钙离子对抗。子对抗。MgSO448MgSO4临床应用：临床应用： 主要用于缓解子痫主要用于缓解子痫、破伤风等惊厥，破伤风等惊厥，也常用于高血压危象也常用于高血压危象不良反应：不良反应： 注射的安全范围狭窄，血镁过高可引注射的安全范围狭窄，血镁过高可引起呼吸抑制起呼吸抑制、血压剧降和心脏骤停。中毒血压剧降和心脏骤停。中毒时缓慢注射氯化钙和葡萄糖酸钙加以拮抗。时缓慢注射氯化钙和葡萄糖酸钙加以拮抗。49复习思考题：复习思考题：1 1、苯妥英钠的药理作用、作用机制及临、苯妥英钠的药理作用、作用机制及临床应用。床应用。2 2、巴比妥类、卡马西平、乙琥胺、丙戊、巴比妥类、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠酸钠、苯二氮卓类抗癫痫作用及特点。苯二氮卓类抗癫痫作用及特点。3 3、硫酸镁的药理作用及不良反应。、硫酸镁的药理作用及不良反应。4 4、请分别列出治疗癫痫大发作、癫痫小、请分别列出治疗癫痫大发作、癫痫小发作、癫痫持续状态、癫痫精神运动性发作、癫痫持续状态、癫痫精神运动性发作的首选药。发作的首选药。5.5.苯妥英钠的不良反应有哪些？如何预防苯妥英钠的不良反应有哪些？如何预防50
