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1、药物配伍、相互作用药物配伍、相互作用与安全用药与安全用药北京天坛医院药剂科临床药理室赵志刚评价药品的标准评价药品的标准安全、有效、经济、适当安全、有效、经济、适当请记住：请记住：没有安全的药物没有安全的药物只有安全的医师、药师只有安全的医师、药师n对于临床医生、药师来说，合理用药就是在正确的时间、以正确的剂量、正确的药物，通过正确的途径给予适合的病人。当医生为病人处方药物、药师为病人调配药物时应考虑下列18个问题：1.所处方药物名称（包括国际非专有名称、商品名和别名等）是否正确2.处方2种或2种以上药物时，药物间是否有相互作用3.了解药物的药代动力学参数（以确定给药剂量及给药间隔）4.了解药物
2、的安全性（如治疗窗的大小、治疗量和中毒量的距离，是否需要进行血药浓度监测）5.确定药物的最佳给药途径及服用（使用）时间（餐前、餐后、吞服、含服等）6.了解药物的常见不良反应及罕见不良反应，应知道如何避免或减少不良反应，出现不良反应后应如何处理7.了解食物、饮料或运动对所处方药物是否有影响8.病人是否为老人或儿童（如是，应考虑换药或是否需调整剂量）9.病人是否正在妊娠或哺乳（如是，应考虑对胎儿或婴幼儿的安全性）10.病人对处方所开药物和其他药物的过敏史11.病人目前伴有的其他疾病，所用药物可否加重伴有疾病12.病人目前正服用的其他药物（是否与处方所开药物有相互作用）13.病人的肝肾功能情况（若有
3、损害，是否需要调整给药剂量）14.了解药物的剂型并告诉病人不同剂型药物的正确服法（口服）或用法（外用）15.药物对化验结果是否有影响（以便于鉴别假阳性或假阴性）16.药物对大便、尿液颜色的影响（给病人解释清楚，减少病人心理负担）17.注射用药物体外配制的配伍禁忌（选择合适的溶媒、不能混合的药物分别给药等）18.明确药物治疗所需要的时间，即治疗疗程，也可以说是最佳停药时间。n药师在上述药师在上述18个环节中均可发挥作用。个环节中均可发挥作用。如何发挥作用：如何发挥作用：行动纲领：从我做起，从点滴做起，行动纲领：从我做起，从点滴做起，持续改进，臻于至善持续改进，臻于至善顾客服务理念：真诚的朋友顾客
4、服务理念：真诚的朋友评价标准：爱心、热心、信心、耐心评价标准：爱心、热心、信心、耐心、用心、细心用心、细心团队精神：团结、友爱、协作、学习团队精神：团结、友爱、协作、学习药师的工作切入点与服务层次药师的工作切入点与服务层次1.初级药师：患者的安全用药教育初级药师：患者的安全用药教育2.中级药师：护士的指导者，医生的助手中级药师：护士的指导者，医生的助手3.高级药师：医生的智囊，不可缺失的团队的高级药师：医生的智囊，不可缺失的团队的成员成员药师工作的准备药师工作的准备1.非常熟悉与药品相关的药学知识，如药剂、非常熟悉与药品相关的药学知识，如药剂、药理、文献检索。药理、文献检索。2.了解、明白基本
5、的化验和检查结果及临床了解、明白基本的化验和检查结果及临床意义意义3.基本的医疗知识，如诊断、解剖、病理基本的医疗知识，如诊断、解剖、病理4.较强的交流、沟通能力较强的交流、沟通能力 未来的药师应具备的核心能力未来的药师应具备的核心能力 1.1.与医生、护士、患者和同行间沟通、交流的能力与医生、护士、患者和同行间沟通、交流的能力 2. 2.从计算机上获取信息的能力从计算机上获取信息的能力 3. 3.将基础科学应用于药学实践的能力将基础科学应用于药学实践的能力 4. 4.具备衡量所获信息正确性的循证医学的能力具备衡量所获信息正确性的循证医学的能力 5. 5.感知自我和心理状况调节的能力感知自我和
6、心理状况调节的能力 6. 6.终生持续学习的能力终生持续学习的能力 7. 7.服务、自律和法律意识的能力服务、自律和法律意识的能力 8. 8.随时保持积极的心态的能力随时保持积极的心态的能力 9. 9.掌握外语水平的能力掌握外语水平的能力加强学习，培育学习型团队加强学习，培育学习型团队学习孕育观念，观念领导变革学习孕育观念，观念领导变革观念改变，行动改变，行动改变，命运改观念改变，行动改变，行动改变，命运改变变杰克杰克.韦尔奇说：关注学习力，否则就被韦尔奇说：关注学习力，否则就被淘汰淘汰目的：巧用他人智慧目的：巧用他人智慧诗诗经经云云：“他他山山之之石石，可可以以攻攻玉玉”。古古人人强强调调集
7、集思思广广益益，勤勤学学好好问问，以以便便借借用用他他人人智慧。智慧。n联合国科教文组织对联合国科教文组织对“文盲文盲”的新的新界定是：未来的文盲不是不识字的界定是：未来的文盲不是不识字的人，而是没有学会学习的人。人，而是没有学会学习的人。 从从“干电池干电池”成为成为“蓄电池蓄电池”。医院药学情报咨询服务工作特点医院药学情报咨询服务工作特点n直接为临床服务直接为临床服务n与科研文献调研不同与科研文献调研不同n需要多种文献的综合使用需要多种文献的综合使用n主要利用大型参考书、工具书，必要时主要利用大型参考书、工具书，必要时使用索引和文摘类刊物。使用索引和文摘类刊物。药品名称和概况的查询药品名称
8、和概况的查询n药品名称的种类药品名称的种类药物的化学名称：药物的化学名称：CAS、IUPAC药典的药物名称：药典的药物名称：BP、USP、EP、ChP国家批准的药物名称：国家批准的药物名称：BAN、USAN、JAN国际通用药物名称：国际通用药物名称：INN、pINN、rINN试验代号：试验代号：FK506Tacrolimus中国使用的药物名称：中国使用的药物名称：中国药品通用名称、中国药品通用名称、国内新批准的名称、进口药注册时批准的名称。国内新批准的名称、进口药注册时批准的名称。药品的商品名称：公司自定，一药多名严重。药品的商品名称：公司自定，一药多名严重。药品名称和概况的查询药品名称和概况
9、的查询n检索方法检索方法药品名称的标准化：中国药品通用名称、药品名称的标准化：中国药品通用名称、CA-Index Guide、常用工具书的、常用工具书的Index。选择适当的工具书：新版药物手册（新编药物选择适当的工具书：新版药物手册（新编药物学、现代临床药物学、进口药物手册、当代学、现代临床药物学、进口药物手册、当代药品商品名与别名辞典）等。药品商品名与别名辞典）等。国外较权威的大型工具书：马丁代尔药典国外较权威的大型工具书：马丁代尔药典（Martindale）；）；Index Nominum（Swiss）较新资料应查较新资料应查MI、CA、中国药学文摘或网上、中国药学文摘或网上检索。检索。
10、药物的理化及药剂学性质药物的理化及药剂学性质n默克索引（默克索引（Merck Index）：有结构、性）：有结构、性状、溶解度、比重、折光、熔点、沸点、状、溶解度、比重、折光、熔点、沸点、合成、治疗分类、合成、治疗分类、LD50等资料。等资料。n马丁代尔药典（马丁代尔药典（Martindale）：有灭菌方）：有灭菌方法、稳定性、配伍禁忌等项。法、稳定性、配伍禁忌等项。n注射药物手册（注射药物手册（Handbook on Injectable Drugs）：稳定性、配伍禁忌等项。）：稳定性、配伍禁忌等项。药理作用和临床应用药理作用和临床应用n治疗学的药理学基础（治疗学的药理学基础（The Pha
11、rmacological Basis of Therapeutics），该书在药物临床应用），该书在药物临床应用和基础药理之间架起了一座桥梁。和基础药理之间架起了一座桥梁。n马丁代尔药典马丁代尔药典:纯药理内容少，侧重临床实际纯药理内容少，侧重临床实际应用，提供临床文献依据。应用，提供临床文献依据。nMicromedex ：对每个药都进行及时、客观、：对每个药都进行及时、客观、全面、公正的评价，并附参考文献。全面、公正的评价，并附参考文献。n医师案头参考（医师案头参考（PDR）：）：法定的适应症。法定的适应症。给药方法、剂量、吸收、给药方法、剂量、吸收、分布、代谢、消除分布、代谢、消除n马丁代
12、尔药典马丁代尔药典nUSP DIn 医师案头参考（医师案头参考（PDR）n 事实与比较（事实与比较（Drug Facts and Comparisons）n新编药物学、现代临床药物学新编药物学、现代临床药物学药物过量中毒药物过量中毒nPDR 一般原则一般原则n Drug Facts and Comparisons 一般原则一般原则n 马丁代尔药典，有文献及病例报告马丁代尔药典，有文献及病例报告n 各种中毒手册各种中毒手册配伍禁忌配伍禁忌n马丁代尔药典，理化和药理（见注意事马丁代尔药典，理化和药理（见注意事项栏）项栏）n注射药物手册（注射药物手册（Handbook on Injectable D
13、rugs）,内容非常丰富，有参考文献。内容非常丰富，有参考文献。n新编药物学、现代临床药物学新编药物学、现代临床药物学药物不良反应药物不良反应n马丁代尔药典，概述、病例、文献马丁代尔药典，概述、病例、文献n麦氏药物副作用（麦氏药物副作用（Meylers Side Effects of Drugs） n药物副作用年鉴（药物副作用年鉴（Side Effects of Drugs Annual）-ADR的权威著作，索引完备，的权威著作，索引完备，时差小时差小n药物不良反应（孙定人主编，人民卫生出药物不良反应（孙定人主编，人民卫生出版社，国内第一部版社，国内第一部ADR专著）专著）值班笔记（一）n由于
14、腹泻是儿科常见病，本院处方中抗生素与活菌制剂现象频繁。使用的抗生素有欧意（头孢羟氨苄）、安奇（克拉维酸钾/羟氨苄青霉素）、多粘菌素E、黄连素（盐酸小檗碱）；活菌制剂有：妈咪爱（多维菌散）、金双岐（双岐杆菌）、乳酶生（肠链球菌）、丽珠肠乐（双岐杆菌）。若同时服用，抗生素的灭菌、抑菌作用会对活菌制剂中的活菌有影响，减弱活菌制剂的疗效。故必须联用时，有必要对病人交代清楚两类药需隔23小时服用。n另外，处方上思密达（双八面体蒙脱石）与其他药同开的情况也很多，因该药具有吸附作用，宜在两餐之间空腹服用。与其同服的药物会被其吸附，随其排出体外而难以发挥药效，故建议隔1小时再服另一种药.值班笔记（二）n本院西
15、药夜班门诊的口服退热药分为三类：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸类、布洛芬。n含对乙酰氨基酚的退热药：阿司匹林（0.1g）、巴米尔（泡腾片0.1g、0.5g）、复方ASP（片剂）、阿司匹林苯巴比妥片（简称阿苯片，AL）、速克痛（乙酰水杨酸钙脲散）。n含布洛芬的退热药：美林（混悬液）、恬倩；n这三类药同属非甾体抗炎药（NSAIDs），按化学结构不同，又可分为：苯胺类（对乙酰氨基酚）、水杨酸类（乙酰水杨酸类）、有机酸类（布洛芬）。n除对乙酰氨基酚外，另两类药均有较强的消炎、抗风湿作用。n某夜值班，遇一病人称泰诺林过敏，医生将该药改为时美百服宁。因为此两类有共同成分对乙酰氨基酚，不宜替换用药。值班笔记（三）
16、n某处方中同时有息可宁与时美百服宁，因息可宁含DL甲基麻黄碱盐酸盐（1mg/0.8ml），二者都含麻黄碱类物质，怀疑联合会其增强副作用。n时美百服宁滴剂用法；适用于3岁以下小儿，每46小时口服1次，每24小时不超过4次。n息可宁糖浆用法：；每日口服34次，每日不超过2mg/Kg。现将三者单次用量作一比较n因麻黄碱是拟肾上腺素药，亦具有中枢兴奋作用。副作用有失眠、震颤、心悸、食欲不振、闭尿、出汗、皮疹等。DL甲基麻黄碱、伪麻黄碱与麻黄碱同为麻黄的提取物，药理作用、副作用相似，仅作用于强度稍弱。两种都含有麻黄碱类的复合制剂同时使用，必然导致麻黄碱类药物剂量的增大，在此作一比较，供临床参考。值班笔记
17、（四）n本院西药夜班门诊中含布洛芬的退热药有：美林（混悬液）、恬倩、艾贝诺。n臣功再欣中也含有布洛芬。n臣功再欣的正式明为复方锌布颗粒，成分为：n每包含n葡萄糖酸锌100mgn布洛芬150mgn马来酸氯苯钠敏（扑尔敏）2mgn美林说明书中【注意事项】中建议：在使用本品期间，不再使用含布洛芬或其它的解热镇痛药。n临床用药须知中关于布洛芬的“药物相互作用”指出： （1)与其他非甾体类消炎药同用时增加胃肠道副作用，并有致溃疡的危险。长期与对乙酰胺基酚同用时增加对肾脏的毒副作用。 （2)与阿司匹林或其他水杨酸类药物同用时，药效不增强，而胃肠道不良反应及出血倾向发生率增高。思考题n1.药物相互作用的定义
18、n2.药物相互作用的结果及利用n3.药物相互作用的分类n4.列举每类药物相互作用的案例n5.处理药物相互作用的原则n6.华法令容易产生相互作用的机理n7.氟西汀和舍曲林等抗抑郁药容易产生相互作用的机理n定义一定义一药物相互作用（药物相互作用（druginteraction）是指某）是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。作用受影响的药物称为目标药，其它不良反应。作用受影响的药物称为目标药，其它药物则为相互作用药，如两药互相影响，各自都药物则为相互作用药
19、，如两药互相影响，各自都兼具兼具“目标药目标药”和和“相互作用药相互作用药”的性质，这种的性质，这种相互作用称为双向相互作用。相互作用称为双向相互作用。n定义二定义二 药物相互作用是指药物受合用、或药物相互作用是指药物受合用、或先后使用的其他药物、内源性化学物质、先后使用的其他药物、内源性化学物质、附加剂或食物等影响，而使药效发生变附加剂或食物等影响，而使药效发生变化的现象，还包括合用药物在体内影响化的现象，还包括合用药物在体内影响临床检查结果临床检查结果药物相互作用虽然有多种表现，但其药物相互作用虽然有多种表现，但其结果只有两种可能，作用结果只有两种可能，作用(毒性）加强或毒性）加强或作用（
20、毒性）减弱。临床多药合用时，应作用（毒性）减弱。临床多药合用时，应力求避免因产生药物相互作用导致其中某力求避免因产生药物相互作用导致其中某药的毒性加大或疗效降低，做到合并用药药的毒性加大或疗效降低，做到合并用药带来疗效提高或毒性减轻的良好效果。带来疗效提高或毒性减轻的良好效果。目前市场上的许多药品都是复方制剂目前市场上的许多药品都是复方制剂,临床临床上多药并用非常普遍上多药并用非常普遍,药物相互作用的问题相当药物相互作用的问题相当突出突出.据国外报道据国外报道,当合并用药品种数为当合并用药品种数为2-5、6-10、11-15、16-20种时，不良反应的发生率种时，不良反应的发生率可分别达可分别
21、达4、10、28、64%。另外的报道是，。另外的报道是，当合并用药数为当合并用药数为5、6-10、11-15、16-20、21种以上时，不良反应发生率为种以上时，不良反应发生率为4.2、7.4、24.2、40、45%.国内也有报道国内也有报道,合并用药为合并用药为2-3种、种、4-6种、种、7-10种时，不良反应发生率为、种时，不良反应发生率为、7.3-8.3%.有人调查了有人调查了7078名用药着者名用药着者,发现有发现有405人出现不良反应人出现不良反应,其中是由于不良的药其中是由于不良的药物相互作用物相互作用据临床统计，一般患者平均每日用药在5种以上，最多达20种，有些地方门诊病人中服6
22、种或以上药物的占37%,住 院 病 人 中 服 用 药 物 超 过 6种 的 达62.2%,这些药品作用在患者身上，可能会出现相互作用。研究目的利用药物相互作用，可以1）提高疗效，减少毒副作用外；2）进行药物中毒的解救；3）防止耐药性的出现。从而提高医疗质量，达到安全有效地合理用药目的。来自法国急诊科的报告n调查共13004例急诊患者，平均年龄45.1岁n结果：其中怀疑ADR者321例（2.5%）；可能ADR者217例（评分4分、占1.7%）。女性发生率的OR为1.48%n其中死亡2例（0.9%），危及生命19例（8.8%）,有意义的损害184例（85%），仅有12例（5.5%）为无意义。n因
23、ADR而住院者的OR为2.29。n发生ADR的主要药物是胰岛素、华法令。患者平均用药4.1种。AnnEmergMed2002;39:258-267药物相互作用的不同结果：相加作用：药物的效应或毒性的相加；相乘作用：效应大于相加者；拮抗作用：效应或毒性互相减弱或抵消；协同作用：相加与相乘的总和药物相互作用可能有三种作用方式药物相互作用可能有三种作用方式n药物在体外相互作用；药物在体外相互作用；n药物在药代动力学方面相互作用；药物在药代动力学方面相互作用；n药物在药效学方面相互作用。药物在药效学方面相互作用。一、药物在药剂学方面的相互作用一、药物在药剂学方面的相互作用（药物在体外相互作用）（药物在
24、体外相互作用）n定义:药物在体外的相互作用指的是在患者用药之前，药物相互间发生作用，使药性发生变化.包括: 1.药物配伍禁忌 2.注射液的配伍变化 3.生物利用度的影响1.药物配伍禁忌 药物合用时由于制剂不合理，发生直接的物理化学反应，导致药性改变，即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。 1.1物理配伍禁忌药物配伍时发生了物理性质的改变，如果得不到符合要求的制剂则属于禁忌。物理配伍变化一般属于外观上的变化，如出现混浊、沉淀、气泡、颜色变化、黏度改变、分层、结晶等现象，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式。1.2化学配伍禁忌是指药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。化学作用
25、的产生一般表现在产生沉淀、产生气体、爆炸或燃烧等现象上，但亦有许多药物的水解、氧化、分解、取代、聚合、加成等化学反应难以从外观看出来。配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的，其结果也必然影响到疗效。2.注射液的配伍变化目前药物治疗上广泛采用注射给药,而且常常多种注射液配伍在一起注射。注射液中产生配伍变化的因素很多，其中主要有以下四个方面： (1)输液的组成；(2)输液与添加注射液间的相互作用;(3)注射液之间的相互作用；(4)影响配伍变化的其它因素.2.1输液的组成常用的输液有5%葡萄糖注射液、等渗氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种
26、含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特出性质，而不适于某些注射液的配伍。如：血液、甘露醇、静脉注射用脂肪乳等。2.2输液与添加注射液间的相互作用2.2.1溶媒组成的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇、甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，会由于溶媒组成的改变而析出药物。溶媒改变：安定、氯霉素、复方丹参被稀释时容易出现沉淀、析出结晶盐析：两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀pH的改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适
27、当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。许多抗生素类药物在不同pH条件下其分解速度不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，若在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH规定为3.25.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10%，而在pH3.6时，1小时即损失10%；4小时损失40%的效价。pH对药物稳定性影响极大。缓冲容量：pH是受注射中所含成分的缓冲
28、能力决定的。有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格式液（500ml）中不产生变化，若加入5%葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀。如20%磺胺嘧啶钠注射剂(pH约为9.5-11)与10%的葡萄糖注射剂(pH约为3.2-5.5)混合后,pH改变,使前者结晶析出.离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的分解。直接反应：某些药物可直接与输液中一种成分反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯合物而产生沉淀。n电解质的盐作用：例如两性霉素
29、B在水中不溶，在强酸性及强碱性溶液中能溶解（1mg/ml），本品的注射用水的溶液为胶体分散，只能加在5%葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝集而产生沉淀。聚合反应：有些药物在溶液中可能形成聚合物。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。聚合物形成过程与时间及温度均有关。药物与机体中某些成分的结合：某药物如青霉素与蛋白质能结合。这种结合可能会增加变态反应，所以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。2.2.9注射液之间的相互作用：两种注射液混合后的药物浓度变化大，因而更容易出问题。这方面的配伍变化，大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定
30、范围差较大，所以在混合溶液产生配伍变化。有的药物本身的溶解度很小,在做成注射剂时需加增溶剂.此注射剂加入其他静脉输注用液体,使增溶剂实际上被稀释.如氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液,如与其他水溶性注射剂混合,乙醇被稀释,氢化可的松的溶解度降低可发生不易觉察的沉淀,引起不良反应.酸碱反应：磺胺嘧啶钠氯化钙注射液；盐酸氯丙嗪氨茶碱、苯妥英钠、肝素钠、氨苄青霉素钠；头孢哌酮-5%葡萄糖水解反应：盐酸普鲁卡因、氯化琥珀酰胆碱、青霉素类氧化反应：盐酸肾上腺素、维B6、维C、奥美拉唑、酚磺乙胺（变红）盐类药物的复分解反应举例：安达美10mL和维他利匹特10mL加至5%葡萄糖注射液500mL中静脉点滴
31、安达美含电解质和微量元素，维他利匹特含四种脂溶性维生素，点滴过程中分层、变黄，造成医疗纠纷。2.4影响配伍变化的其它因素2.4.1配合量：配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀。如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在等渗氯化钠或5%葡萄糖注射液中各为100mg/L时，观察不到变化。但浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则出现沉淀。2.4.2反应时间：许多药物在溶液中的反应有时很慢，个别注射液混合数小时才出现沉淀，所以在短时间内使用完是可以的。输液一般在4小时内应输完。如需要的量较大时，可分为几次输入，每次重新配合，这样还可减少注射液被污染的机会。温度
32、：反应速度受温度影响很大，一般每2.4.31升高倍。所以如将粉末或冻23反应速度增加C干的粉针剂制成贮备溶液时，此浓溶液应贮存于冷暗处，以防止因温度过高或时间过长而变质。2.4.4氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液须在安瓿内充填惰性气体（N2等），以防止药物药物被氧化。2.4.5光敏感性：有些药物对光是敏感的，如两性霉素B、尼莫地平、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠、核黄素，四环素等药物。两性霉素B的液体应以黑纸遮好，避免强光照射。2.4.6混合的顺序：有些药物混合时产生沉淀现象可用改变混合顺序的方法来克服。如有些药物混合时可先稀释再混合，则不会析出沉淀。2.4.7成分的纯度：有些制剂在配伍时发生的
33、异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料含有杂质所引起。此外注射剂中常常加有各种附加剂，如缓冲剂，助溶剂、抗氧剂等，它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。注射液中有极小一部分为油性溶液混悬液，由于油水不相混溶，所以这些注射液与水性溶液配伍后一般情况下得不到均匀的分散体系，通常不宜配伍使用。二、药物在药代动力学方面相互作用二、药物在药代动力学方面相互作用 机体对药物的处理是药物与机体相互作用的一个重要组成部分，这一个药物代谢动力学过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个环节，在这四个环节上均有可能发生药物相互作用。药动学的相互作用主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢
34、和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度（或毒性）。生物利用度的影响生物利用度的影响药物在其固体剂型中可能与赋形剂发生相互作用，使药物的生物利用度因制剂的不同配方而发生变动，同一种药物由于赋形剂的变更，不注意调整剂量就会带来不良后果。特别是一些药品不得随便更换厂家如地高辛、胺碘酮、抗癫痫药物、华法令、尼莫地平等1.影响药物的吸收药物通过不同的给药途径被吸收入血，因此，药物在给药部位的相互作用影响其吸收。1.1胃肠道pH的改变：大多数药物属于弱酸性或弱碱性，这些药物通过生物膜的难易与药物的解离度有关，而药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH值。例如，应用抗酸药后
35、，提高了胃肠道的pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。 一般酸碱度对解离的影响环境环境性性质质弱酸性药弱酸性药弱碱性药弱碱性药解离度解离度酸性酸性脂溶性脂溶性扩散力扩散力解离度解离度碱性碱性脂溶性脂溶性扩散力扩散力n弱酸性药物：阿司匹林、呋喃坦啶、保泰松在胃内酸性环境中吸收较好；不宜与弱碱性药物碳酸氢钠同服。抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂等均能减少胃分泌，也起阻滞吸收作用，从而影响氟喹诺酮类的效力。n弱碱性药物：氨茶碱在碱性环境中易吸收，与碳酸氢钠合用可增加吸收，大环内酯类抗生素在碱性环境中吸收增强，效力增强1.2胃肠道排空速度的改变药物在
36、肠道中吸收的速度决定于进入小肠的速度，影响胃排空或肠蠕动的药物影响其他口服药的吸收，例如胃复安、吗丁啉加速胃的排空，增强胃窦、十二指肠的运动，从而可使某些药物的吸收加快（使地高辛血药浓度下降，对乙酰氨基酚的吸收加快）。同样，止写泻药、抗胆碱药，如地芬诺酯、氯苯哌酰胺、颠茄、阿托品、普鲁本辛由于延缓胃排空，可以延缓某些药物的吸收，从而增加吸收。1.3改变肠的吸收功能对氨基水杨酸钠能引起肠吸收障碍，与利福平合用减少后者的吸收，使其血药浓度降低。 长期服用苯妥英钠、口服避孕药、呋喃坦啶、氨苯喋啶等能防碍叶酸在肠道的吸收，从而引起巨细胞性贫血新霉素能损害肠粘膜的吸收机能，引起吸收不良1.4离子的作用：
37、含二价或三价金属离子的化合物可与其它药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。 四环素、氟喹诺酮类遇Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+、Bi3+形成络合物，影响其吸收，使血药浓度下降，导致治疗失败，因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚铁、枸橼酸铋钾等合用，必要时，错开时间2小时以上服药。 1.5改变肠道菌群氨甲喋呤：通常受肠内正常菌群的代谢，减低毒性后才被吸收。合用新霉素后，使正常菌群受损，致使毒性增强。 地高辛：在肠道经正常菌群代谢成双氢地高辛。合用红霉素，抑制了正常菌群，使地高辛的转化减少，使血药浓度升高。1.6药物间的化学反应：有些药物同服时可互相结合而妨碍吸收。如维生素C具
38、有强还原性，不宜与碱性药物、氧化剂、核黄素等合用等。1.7食物的影响：一般情况下，食物减少药物的吸收，有时食物只延缓药物的吸收，但药物的吸收量不受影响。1.8其它：吸附作用：白陶土可减少林可霉素的吸收胃肠道血液灌注量的改变：某些抗生素抑制肠道菌群，与口服抗凝药合用使抗凝作用增强2.影响药物的分布药物合用后，在分布环节上的相互作用主要表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离型药物的比例，或者改变药物在某些组织的分布量，从而影响药物的消除。2.1竞争蛋白结合部位：药物经吸收进入血循环后，大部分药物以不同程度与血浆蛋白特别是白蛋白可逆性结合。结合型的药物无药理活性，不能透过血脑屏障，不被肝脏代谢灭活
39、，不被肾排泄，只有游离的药物分子才呈现药理作用。n当药物合用时，它们可在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象，结果是与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换下来，使后一种药物的游离型增多，因而药理活性液增强。n一般认为，蛋白结合率很高，分布容积小，量效曲线斜度大，起效快（与血药浓度相关）的药物在被其它药物置换后，才能出现加剧作用。例如保泰松、乙酰水杨酸、苯妥英钠等都是强力置换剂，合用时可将双香豆素从蛋白结合部位置换出来，由于游离型增加而可能引起出血。药物在蛋白结合部位的置换关系被置换药置换药被置换药置换药结果结果甲磺丁脲水杨酸盐、保泰松、磺胺药、氯霉素甲磺
40、丁脲水杨酸盐、保泰松、磺胺药、氯霉素低血糖低血糖呋塞米呋塞米华法林水杨酸盐、安妥明、水合氯醛、消炎痛华法林水杨酸盐、安妥明、水合氯醛、消炎痛出血出血保泰松、苯妥因、磺胺、布洛芬、萘普生保泰松、苯妥因、磺胺、布洛芬、萘普生西咪替丁、利他林、甲磺丁脲、氯磺丁脲西咪替丁、利他林、甲磺丁脲、氯磺丁脲氨甲喋呤水杨酸盐、磺胺药粒细胞缺乏症氨甲喋呤水杨酸盐、磺胺药粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺药麻醉延长硫喷妥钠磺胺药麻醉延长胆红素磺胺药新生儿核黄疸胆红素磺胺药新生儿核黄疸 药物被置换的结果，除因游离型增多使作用增强外，它们的代谢及排泄亦增加，半衰期缩短。另外，血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量少，在应用常用剂量的
41、药物时，其游离型数量增多，有可能发生不良反应。2.2影响药物与组织结合：一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量，从而影响其它药物在组织的分布。例如，去甲肾上腺素减少肝脏血流量，减少利多卡因在其主要代谢部位肝脏中的分布量，从而减少该药代谢，结果使血中利多卡因浓度升高，反之，异丙肾上腺素增加肝脏的血流量，因而增加利多卡因在肝中的分布和代谢，使其浓度降低。3.影响药物的代谢药物代谢受三种酶系作用，因此影响代谢环节的药物相互作用也涉及到三个酶系。3.1肝微粒体酶系：肝脏是代谢药物的主要器官，微粒体酶系是代谢药物的酶系，故亦称“药物代谢酶”。药物可通过对药酶的干扰去影响对另一药的代谢，由此产生的药
42、物相互作用有2种 大多数药物在肝脏被酶系所代谢，在肝脏进行生物转化则依赖于肝细胞微粒体的多种酶系，其中最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶系统CYP450，该酶系广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道、胎盘等组织器官中。此酶可使药物羟基化、脱羧、脱胺、磺化、氧化等，同样此酶的活性又受到多种药物的抑制或诱导。此酶系组成复杂，由基因多样性控制。目前已知至少有12个亚族，最重要的是CYPCYP3A43A4亚族，约占50%；CYPCYP2D62D6，约占30%。其含量与种族及个体有关,差异非常显著。3.1.1诱导代谢酶的活性（酶促作用）：有些药物可诱导肝微粒体酶合成，增加酶的活性，从而使许多其他药
43、物或诱导剂本身的代谢大大加速，血药浓度下降，导致药效减弱。酶诱导的程度取决于药物及其剂量，发生酶诱导作用可能需要数日或数周时间，最大作用可能在23周后。因此，酶诱导的药物相互作用开始和停止都是滞后的。有些具有酶促作用的药物本身是有肝微粒体酶代谢，而在反复应用过程中可诱导肝微粒体酶活性增加，从而加速自身的代谢速率。导滞药效减弱，这种现象称为自身诱导现象。能够形成自身诱导现象的药物有巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯，保泰松，甲磺丁脲，丙磺舒，苯妥英纳和二嗪农等3.1.2抑制代谢酶活性（酶抑作用）：有些药物可抑制肝微粒体酶的活性，从而使许多其他药物的代谢大大减慢，导致药效增强，并有可能引起中毒。酶抑制作
44、用的临床意义取决于药物血清浓度升高的水平，如果血药浓度尚在治疗范围内，此相互作用可能是有意的；相反，血药浓度达到毒性范围，就会变为不良相互作用。一般而言，酶抑制作用所致代谢性药物相互作用的临床意义，远大于酶促作用，约占全部相互作用的70；酶促作用占23，其它为7。目前，大多数严重相互作用，不仅给患者招致人身危害和死亡，也使一些新药因此而迅速退出历史舞台。临床上常见的抑制或诱导药酶活性的药物有：抑制药酶活性的药物诱导药酶活性的药物抗生素别嘌呤醇巴比妥类大环内酯类胺碘酮抗癫痫药三乙酰竹桃霉素氯霉素卡马西平红霉素氯丙嗪苯妥英氟喹诺酮类丙戊酸钠扑米酮异烟肼右丙氧芬利福平砒咯类抗真菌药丙咪嗪水合氯醛酮康
45、唑美托洛尔乙醇（慢性）伊曲康唑甲硝唑甲丙氨酯咪康唑普萘洛尔安体舒通钙通道阻断剂口服避孕药灰霉素硫氮卓酮去甲替林保泰松维拉帕米呋喃唑酮吸烟三环类抗抑郁药异丙酚奥美拉唑葡萄柚汁西咪替丁达那唑在药物相互作用中，促使其它药物代谢改变的药物，称为促变药（precipitantdrug），而被改变的药物称为受变药（objectdrug）。如新近报告依曲康唑每日200mg与非洛地平（络活喜）每日5mg并用4日后，因依曲康唑（促变药）抑制CYP3A4（酶抑作用），使非洛地平（主要被CYP3A4代谢，受变药）的血药浓度增高约8倍，消除半衰期延长约2倍，结果引致血压过度降低和心动过速4。又如依曲康唑（促变药）使洛
46、伐他汀（受变药）的AUC比安慰剂增加20倍以上，其活性代谢物洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，结果引发骨骼肌溶解等不良反应4。类似作用还发生在环孢素或红霉素（均为促变药），而导致肌痛或肌溶解危险性增加。反之，利福平（促变药）可使咪达唑仑或三唑仑的血药浓度减少90以上（酶促反应），导致药效显著减弱4。酶的诱导和抑制对药物代谢和作用的影响酶促作用酶抑作用肝脏对药物的代谢速率代谢产物产生速率药物肝脏清除率血浆药物清除半衰期血浆总药物浓度和游离药物浓度药理学效应（代谢产物无活性）n单胺氧化酶抑制剂是一类选择性抑制机体内单胺氧化酶活性的物质，药理作用广泛，与许多药物及食源性胺类产生相互作用。单胺类、去甲肾
47、上腺素、麻黄素、间羟胺、多巴胺、酪胺等。单胺氧化酶抑制剂：1.异烟肼类:异烟肼、异丙烟肼、尼亚拉胺2.芳香环肼类：苯乙肼、异卡波肼、司来吉兰、帕吉林（优降宁）、氯吉兰3.芳香胺类：吗氯贝胺4.恶唑烷酮类：托洛沙酮单胺氧化酶抑制剂与药物的相互作用拟肾上腺素药高血压危象左旋多巴外周多巴胺的积聚使血压升高、心率加快（司来吉兰除外）5-HT摄取抑制5-HT增多，烦躁、精神紊乱、肌痉挛、高血抗抑郁药压、心动过速、寒战、高热、出汗，禁止合用。三环类抗抑郁药延长后者的药理作用，必须减量阿片类激动、抽搐、高热、惊厥等中枢兴奋症状（特别是杜冷丁）利血平、胍乙啶高血压右美沙芬外周5-HT升高，禁止合用舒马曲坦动脉
48、高压，冠脉收缩，禁止合用苯甲唑啉、苯福林高血压危象，禁止合用利他林高血压危象麻黄碱高血压危象苯丙胺高血压危象阿拉明高血压危象乙醇高血压危象其他需肝药酶代谢的药物使后者代谢减慢，药理作用增强，毒性也增大奶酪、腌鱼、蚕豆、巧克力、酵母、肝、啤酒、葡萄酒、酸奶等引起干酪样反应3.2非微粒体酶系药物除了被肝微粒体酶代谢以外，也可被肝外的非微粒体酶通过氧化、还原、水解、结合等方式所代谢。药物经非微粒体酶系代谢过程中也会发生药物的相互作用。3.3肠道菌丛酶系肠道存在大量正常菌丛，它们富含-葡糖苷酸酶以及能水解糖苷类、酯类和酰胺的酶，可使某些药物发生化学结构的改变，影响药效。由此亦会产生药物相互作用。4影响
49、药物的排泄大多数药物在尿及胆汁中排出，肾脏是排泄药物的主要器官，肾小管细胞具有重吸收药物的主动和被动转运系统。干扰肾小管内尿液的酸碱度、主动转运系统和肾血流的药物可影响其它药物的排泄，从而改变治疗药物的浓度。主要表现在改变肾小管分泌或重吸收，以及影响电解质平衡。4.1改变尿液的酸碱度肾小管重吸收主要是被动吸收，因此药物的解离度对其有重要影响。弱酸性药物在酸性尿液中，非解离型，脂溶性高，易被肾小管现吸收，排出较少；而在碱性尿液中，则其解离度增大，脂溶性下降，再吸收减少，从尿中排出增多，弱酸性药物苯巴比妥中毒，临床采用碱化尿液的方法就是这个道理。弱酸性药物则与这种情况相反。尿液酸碱性对一些药物排泄
50、的影响药物排泄量酸性尿碱性尿酸性药巴比妥类、双香豆素磺胺类、氯化铵水杨酸类碱性药吗啡、可待因、氢氯噻嗪抗组胺药、哌替啶氨茶碱、苯丙胺4.2干扰药物从肾小管分泌从肾小管排泄的酸性药物和碱性药物各有专一的特殊转运系统，药物有可能在两种专一转运系统上发生相互竞争。两种酸性或碱性药物联用，它们分别竞争专一转运系统，使其中一种治疗药不能被分泌到肾小管腔，减少该药的排泄，使血药浓度升高。丙磺舒青霉素、头孢类，减少排泄而增强抗菌作用丙磺舒甲氨喋呤，减少排泄而增强毒性作用丙磺舒消炎痛，后者不良反应明显增加双香豆素-氯磺丙脲，引起低血糖4.3影响电解质平衡排钾性利尿剂：氢氯噻嗪、呋塞米，使体内K+、Na+降低.
51、与下列药物合用时,氨基糖苷类，加重耳毒性奎尼丁，重吸收增加，出现毒性地高辛，毒性增强三、药物在药效学方面的相互作用三、药物在药效学方面的相互作用药物在药效学方面的相互作用包括药物在同一受体部位或相同的生理、生化系统上作用的相加、增强或拮抗。前者是基于机制的原因，称药理性相互作用，后者可能在机制上毫不相干，只是效应的相互作用，称生理性相互作用。药效学的相互作用只改变药物的药理效应，对血药浓度无影响。n传统中药十八反十九畏单行：即单用一种药来治疗疾病相须：即以功能相类似的药物，配合应用则可能得到协同作用，加强药物的疗效。相使：以一种药为主药，再配合其它药物来提高主药的功效。相畏：一种药物的毒性及不
52、良反应，用另一种药物拮抗之，以减弱或消除毒副作用。相杀：一种药物的毒性可被另一种药物所消除。相恶：两种药物同时应用，一种药可以减弱另一种药的疗效。相反：两种药同时应用，可能发生剧烈的毒、副作用。1.影响药物对靶位的作用药物在受体部位的相互作用非常复杂，可能有：改变作用部位的递质或酶的活性，改变受体敏感性，竞争受体等。抗胆碱药具有抗胆碱作用的药物。氯丙嗪、抗组胺药可引起胆碱能神经低下的中毒症状。氨基糖苷类硫酸镁、筒箭毒碱、安定合用，加强呼吸肌麻痹作用排钾利尿药可降低血钾，使心脏对强心苷的敏感性增强，容易发生心律失常长期服用胍乙啶使肾上腺素受体的敏感性增强，可使去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用加强
53、锂制剂甲基多巴、氟哌啶醇，引起严重的帕金森氏综合征和精神失常药理作用的协同n-受体阻滞剂硝酸酯类抗心肌缺血作用增强，常用于心绞痛治疗n-受体阻滞剂维拉帕米心动过缓，心肌抑制，传导阻滞，慎用n-受体阻滞剂降血糖药遮盖低血糖反应n-受体阻滞剂苯妥英钠心肌抑制n-受体阻滞剂三环类抗抑郁药拮抗心脏的收缩力，频率减慢n异丙嗪杜冷丁镇痛作用增强n呋喃坦啶链霉素肾毒性增强n利福平异烟肼肝毒性增强n氯丙嗪速尿血压持续下降n降血糖药糖皮质激素类减弱降血糖作用n降血糖药氢氯噻嗪减弱降血糖作用n氯丙嗪、胃复安安坦拮抗锥体外系反应n左旋多巴维B6多巴胺脱羧酶的辅酶n左旋多巴苄丝肼（美多巴）多巴胺脱羧酶抑制剂n左旋多巴
54、卡比多巴（信尼美）多巴胺脱羧酶抑制剂抗生素之间的相互作用1速效杀菌剂（-内酰胺类、万古霉素、抑菌肽）缓效杀菌剂（多粘菌素、氨基糖苷类、利福平类）协同2杀菌剂速效抑菌剂（四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉素）拮抗3同一类抗生素不宜联合毒性增强，药效减弱4四环素、氟喹诺酮类含金属离子药物减效5.红霉素、环丙沙星茶碱毒性增强，表现头痛、眩晕、坐立不安、易激惹、心动过速、心悸。而加替沙星、左氧氟沙星不受影响氟喹诺酮红霉素、复方新诺明、阿司咪唑、奎尼丁、索他洛尔、胺碘酮、三环类、氯丙嗪、金刚烷胺诱发心律失常头孢菌素类含巯甲四氮唑基团的头孢哌酮、头孢美唑等乙醇，产生“双硫醒”样反应。头孢菌素在体内代谢后能抑
55、制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积，感受难受。甲硝唑乙醇同上 氨基糖苷类红霉素、呋噻米听神经毒性增强，致耳聋。内酰胺类内酰胺酶抑制剂协同作用阿莫西林克拉维酸替卡西林克拉维酸氨苄西林舒巴坦亚胺培南西司他丁钠，免除前者被肾小管上皮细胞去氢肽酶水解失活。红霉素克林霉素作用细菌细胞核糖体50S亚基，竞争相同靶位磺胺甲恶唑甲氧苄唑对细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶双重抑制作用麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗抑郁药、抗惊厥药加强催眠药的作用利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂、心得安加强抗高血压药物的降压作用2.改变体液、电解质平衡多见于作用于心肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，如生胃酮钠、两性霉素B、噻
56、嗪类利尿剂利尿时会引起钾离子丢失，与强心苷合用时会促进后者的心脏毒性。注射琥珀胆碱突然释出的钾可使合用强心苷的病人产生窦性心律失常。保泰松、吲哚美辛可加重皮质激素类的水钠潴留。3.作用于同一生理生化系统产生拮抗或协同作用药物作用于同一系统可能产生相加、增强或对抗作用。如呋噻米具有耳毒性，与氨基糖苷类抗生素合用时会加快耳毒性的出现。同时使用毒性相加的药物药物不良反应利福平+醋竹桃霉素肝毒性利福平+丙硫异烟胺肝毒性氨基糖苷类+二性霉素B肾毒性氨基糖苷类+头孢噻吩肾毒性氨基糖苷类+克林霉素肾毒性氨基糖苷类+万古霉素肾毒性、耳毒性头孢噻啶+呋噻米耳毒性头孢噻啶+依他尼酸耳毒性氨基糖苷类+肌松药呼吸暂停
57、苯海拉明等抗组胺药+利尿酸、呋塞米耳毒性苯海拉明等抗组胺药+氨基糖苷类耳毒性甲氨蝶呤+水杨酸类、磺胺类、呋塞米严重骨髓抑制别嘌醇+硫唑嘌呤、巯嘌呤严重骨髓抑制同时使用毒性相加的药物药物不良反应氨基糖苷类+乙醚、硫喷妥钠呼吸麻痹氨基糖苷类+普鲁卡因胺、多粘菌素、硫酸镁呼吸麻痹利多卡因+克林霉素琥珀胆碱呼吸麻痹乙醚+单胺氧化酶抑制剂呼吸麻痹普萘洛尔+抗糖尿病药物严重低血糖氨基糖苷类+肌松药呼吸暂停氯丙嗪+氢氯塞嗪、呋塞米、利尿酸、肾上腺素严重低血压普萘洛尔+硝苯地平、氯丙嗪、哌唑嗪严重低血压三环类抗抑郁药+胍乙啶、苄甲胍、异喹胍高血压危象洋地黄强心苷类+排钾利尿药、糖皮质激素心律失常静滴葡萄糖液+
58、两性霉素B心律失常普萘洛尔+利血平、维拉帕米心律失常奎尼丁+氯丙嗪、胺碘酮、氢氯噻嗪等碱化尿液的利尿药心律失常四、药物与食物的相互作用四、药物与食物的相互作用药物与食物的相互作用是指药物与食物之间的物理、化学、生理及病理生理方面的相互联系。饭前或饭后服药可显著加速或推迟药物的吸收；食物中的脂肪、蛋白质、糖、矿物质都会对药物疗效产生影响；茶叶中的大量鞣酸会与金属离子、生物碱、酶类等发生沉淀；大剂量乙醇对药酶有抑制作用而少量饮酒对药酶有诱导作用。缓释剂或控释剂与食物同服后，吸收速度和程度会受食物的影响而发生显著的变化，从而改变治疗效果和用药安全。五、中药、中西药相互作用五、中药、中西药相互作用1.
59、中药相互作用中医用药在大多数情况下都是使用两味以上的药物配伍成方剂，单味中草药中亦含有多种中药配伍为方剂可以构成一个完整的调节体系，作用于机体的各个系统，充分调动机体的固有能力，综合保持机体平衡。因此，应重视药物间的协同关系、利用制药关系、避免恶反关系，才能保证产生药理学药效学的最佳效果。.中西药物相互作用 中西药联用的目的是发挥各种药物的有益作用和协同作用，提高疗效，降低药物的毒副作用。联合用药的首要原则是避免不良的相互作用。中西药相互作用的机制与前述大体相同。中、西药物不合理应用会带来一定的危险性，因此能单用西药或中药治愈的疾病，应尽量避免不必要中、西药药物结合，以减少不合理的中西药物配伍
60、引起的不良反应合用形成难溶性物质，影响吸收，降低疗效n含钙、镁、铝、铜等矿物性成分的中成药不能与四环素类、大环内酯类抗生素合用n含谐槲（hu）皮素的柴胡、旋覆花、桑叶、槐花、槐角、山揸、侧柏叶等中药汤剂、中成药及含芦丁的中成药应避免与碳酸钙、硫酸亚铁、氢氧化铝和碳酸铋类合用，因能形成络和合物n牛黄解毒丸、麻黄丸、四季青片、清宁片等中成药和地榆、大黄、山茱萸、石榴皮、五倍子、虎杖等中药汤剂不宜与胰酶、淀粉酶、胃蛋白酶、洋地黄、麻黄素、硫酸亚铁、抗生素、维生素B1等合用，因中药中含有的鞣质与西药结合，生成鞣酸盐沉淀，引起多发性神经炎、消化不良、食欲不振等n丹参注射液不宜与喹诺酮类、心得安、维生素B
61、1、B6、C、硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素、胃复安合用，因前者具弱酸性，在碱性液中溶解，在酸性中则沉淀析出产生有毒化合物n含汞的中药，如朱砂、磁珠丸、苏合香丸等不宜与具有还原性的溴化钾、溴化钠、碘化钾等同服。中药中硫化汞与溴或碘可生成刺激性和毒性的溴化汞或碘化汞，从而引起药源性肠炎，出现腹痛、腹泻、赤痢样大便。n含雄黄的中成药，如牛黄解毒丸、六神丸、牛黄至宝丸、清热解毒丸等，不宜与硝酸盐、硫酸盐同服。因雄黄含硫化砷，合用后，可生成三氧化二砷，毒性增加，长期引用可引起砷中毒。酸碱度变化，影响疗效n含有酸性成分的山楂、五味子、乌梅、山茱萸、女贞子及山楂丸、保和丸等中成药均可酸化尿液，影响一些西药在肾
62、小管内的重吸收和排泄，这些西药有抗酸药碳酸氢钠、氧化镁、碳酸铋等。上述中药也不宜与红霉素、利福平、呋喃妥因配伍使用。与红霉素服用，加快红霉素分解排出，失去抗菌作用；与利福平、呋喃妥因配伍增加二药对肾脏毒性。含碱的假龙骨、牡蛎、硼砂与阿司匹林、胃蛋白酶合计等酸性西药可发生中和反应，使二者作用受到影响。n甘草及其制剂含甘草酸，不宜与多元环碱性较强的生物碱如奎宁、麻黄碱、利血平配伍，因产生沉淀影响吸收而降低疗效。人参、三七、远志、桔梗等不宜与酸性较强的药物配伍，在酸性环境中，皂苷易在酶的作用下水解而失效。n含醌类成分的中药如大黄、虎杖、何首乌等不宜与碱性药物配伍，因为这类中药所含蒽醌苷在碱性溶液易氧
63、化而失效。产生药理性作用，降低疗效或增加毒副作用n含乙醇的中成药如藿香正气水、远志酊、缬草酊、国公酒、人参补酒、虎骨壮骨酒等不宜与苯巴比妥、苯妥英钠、降血糖药(如胰岛素、降糖灵)等同服,因为乙醇能增加肝药酶的活性，上述西药在体内代谢增强，半衰期缩短，疗效显著降低，且增加毒副作用。故不宜与上述药物和氯丙嗪、阿司匹林、水杨酸钠、呋喃类抗菌药、洋地黄苷、水合氯醛合用，有的会使毒性加剧导致生命危险。n蛋白质及水解产物的中成药，如珍珠丸、清热解毒丸、牛黄解毒丸等不宜与黄连素同服，因含蛋白质等成分可拮抗黄连素的作用，影响其抗痢疾杆菌的疗效。n含牛黄的中成药，如牛黄解毒九、安官牛黄丸等不宜与水合氯醛、吗啡、
64、苯巴比妥等西药联用，因为前者可增加后面几种西药的中枢神经抑制作用，产生中枢神经急性毒性，如昏睡、呼吸中枢抑制、低血压等。n萝芙木及含生物碱的中药如麻黄、麻杏石甘汤、九分散、大活络丸、人参再造丸、哮喘冲剂等不宜与伏降宁、苯乙肼、呋喃唑酮配伍。优降灵与麻黄及其制剂配可增加升压作用，从而导致高血压危象和脑出血。n含麻黄碱的中药和制剂，如复方川贝精片、莱阳梨止咳糖浆、复方枇杷糖浆、止咳定喘膏、半夏露等不宜与强心药合用。合用时毒性增加导致心律不齐和心衰等。含莨菪烷类生物碱的中药及制剂，如蔓陀罗、洋金花、天仙子、颠茄合剂等不宜与强心苷类药物配伍，毒性增加易中毒。含钙离子的中药如石膏、龙骨、瓦楞子等也不宜与
65、强心苷类药合用，含钙离子的中药会加强强心苷的作用与毒性，对洋地黄苷尤为注意。复方甘草片与强心苷类药也不能配伍，易导致心脏对强心苷敏感而引起中毒。n含氰苷的中药，如苦杏仁、桃仁、枇杷叶等不能与中枢性镇咳药喷托维林等长期伍用。中药含氰苷在胃酸作用下经酶水解成氢氰酸可一定程度抑制呼吸中枢，进一步与喷托维林产生协同从而产生不应有副作用。n甘草、复方甘草合剂等甘草制剂和鹿茸、首乌及其制剂不能与阿司匹林及降血糖药合用，前者含糖皮质激素，降低胃肠抵抗力而阿司匹林对胃肠有较强刺激性，两者合用，可增加对胃肠不良反应，甚至诱发或加重消化性溃疡。甘草与降糖药合用可因甘草中所含糖皮质激素样物质促进糖原异生，加速蛋白质
66、和脂肪分解，减少和机体对葡萄糖的利用与分解，致使血糖升高。n具有较强抗菌作用的中药及其制剂，如金银花、连翘、黄芩、鱼腥草等不宜与菌类制剂如乳酶生、促菌生、胃酶制剂等合用，因为抗菌中药在抵抗病菌时也会同时抑制和降低菌类制剂的活性。所以黄连素不得与胃酶合剂同服用于治疗腹泻、消化不良等症。n含吗啡的中药及其制剂下宜与甲氰咪胍（西咪替丁）同用。如中药罂粟壳与甲氰嘧胍合用可出现呼吸暂停，神志错乱，定向力消失及全身抽搐等致命反应。n含生物碱的中成药，如元胡止痛药、健胃片、大活络丸等不宜与士的宁、阿托品、麻黄碱等主物碱类西药配伍，以免加重毒副反应。n总之，联合用药时临床医生应当充分了解中西药分类，并根据中西
67、药所含有效化学成分的理化性质，药理作用，不良反应及患者个体差异等，合理选择药物配伍，真正达到合理配伍，提高临床疗效。六六.正确对待和处理药物相互作用正确对待和处理药物相互作用n药师应了解药物的基本理化性质、药理作用，以及重要的相互作用，在审查处方时，发现疑问应首先应该与医师联系，了解用药的意图，明确用药对象及给药途径，然后结合药物的性质分析可能产生的不利因素和作用，对成分剂量、发出量、服用方法等各方面加以全面的审查，与医师共同确定解决方法，使药物能较好地发挥疗效并使病人服用方便。n物理的或化学的配伍禁忌，可以通过改变贮存条件，改变调节次序，改变溶媒或添加助溶剂，调整溶液pH值，改变剂型等方法加
68、以解决。n同时，建立不良反应监视系统，随时注意用药反应、及时报告、准确鉴别，尽可能避免药物的不良作用。n综上所述，药物相互作用的研究，既有重要的社会效益，又有可观的经济效益，作为临床医师和药师，对此必须给予密切的关注，尽力把那些严重、甚至致死的相互作用减少到最低限度。七七. .常用药物的相互作用常用药物的相互作用维生素维生素C C 为酸性药物，与下列药物有相互作用 合用药 险相互作用结果 氨茶碱 后者解离度增大，排泄增加，吸收减少，作用降低 复方新诺明 使尿酸化，后者解离度变小，在肾小管易析出结晶 庆大霉素 降低pH值，使后者减效 碳酸氢钠 酸碱中和，药效降低 维生素B2 VC具还原性，VB2
69、具氧化还原性，但氧化性大于还原 性，故VC易氧化失效 维生素K3 VK3具氧化性，产生氧化还原反应，使疗效降低 远志糖浆 呈碱性，与VC可产生酸碱中和反应，使后着者降效华法林 华法林是香豆素类中常用药物，生物利用度100%，蛋白结合率99.5%,与许多药物有相互作用. 华法林与抗微生物药物的相互作用_ 降低华法林疗效 可能增加华法林 增加华法林疗效可能 的药物 疗效的药物 性较小的药物_ 监测凝血酶原时间 需经常监测凝血 建议经常监测凝血 增加华法林剂量 酶原时间 酶原时间 _ 灰黄霉素 头孢替坦 头孢孟多 阿奇霉素 氨曲南 利福布汀 氯霉素 三代奎诺酮类 克拉霉素 萘啶酸 利副平 SMAZ/
70、TMP 红霉素 新霉素 诺氟沙星 氟康唑 伊曲康唑 四环素 甲氧苄啶 酮康唑 甲硝唑 咪康唑 氯胍 磺胺类药物_口服避孕药 多数抗微生物药物会影响口服避孕药的避孕效果.下表为抗微生物药物与口服避孕药的相互作用及处理方法_ 抗微生物药物 处理方法_ 第1类:可能会降低口服避孕药效果的抗微生物药物_ 利福布汀 、利福平 患者服用利福布汀或利福平时,口服避孕药的避孕效果不能保证,需要其他 的避孕方法_ 第2类:与口服避孕药失败关系较少的抗微生物药物(有3例以上避孕失败的报道)_ 阿莫西林、氨苄西林 对于大多数患者不须采取其他方式的避孕措施.对于要求采取其他避孕措 氟康唑、甲硝唑 施的患者应提供第二种
71、避孕方式.由于腹泻影响药物的吸收,因而可增加 四环素 避孕失败的危险性.突破性出血提示患者体内激素水平不足,需要通知医生_ 第3类：与口服避孕药失败关系很小的抗微生物药物(至少有1例避孕失败的报道) 头孢氨苄、克林霉素、SMZ/TMP 此类抗微生物药物与口服避孕药合用是安全的 氨苯砜、多西环素、红霉素、甲氧苄啶 由于腹泻影响药物的吸收,因而可增加避孕失败的危险 灰黄霉素、异烟肼、伊曲康唑 性。突破性出血提示患者体内激素水平不足,需要通知 酮康唑、米诺环素、青霉素V 医生。_唑类抗真菌药物 能抑制多种细胞色素P450酶（CPY）的活性，从而影响合用药的疗效，甚至产生毒副作用 合用药物 结果 抗组
72、织胺药 特非那丁为前药，代谢后发挥作用，且心脏毒性显著降低 合用后代谢受阻，可导致晕厥、尖端扭转性室性心动过速 和室颤 环孢菌素、他 合用后环血药浓度升高，同时出现肌肝和BUN升高，伴肝 克莫司 功能损害；他血药浓度升高，增加肾毒性。需监测 华法林 引起出血 西沙必利 导致血药浓度急剧增加，引起QT间期延长，诱发心律失常 他汀类药物 使AUC比安慰剂增加20倍以上，引发骨骼肌溶解 非洛地平 使非血药浓度增高，导致血压过低和心动过速 甲磺丁脲 使甲半衰期和AUC增加，出现低血糖反应 镇静催眠药 使阿普唑仑等的代谢受阻，半衰期延长 苯妥因 长期服用苯妥因后再服伊曲康唑，可使伊AUC下降，消 除增加
73、 西地那非 增加西的血药浓度 利福平 降低伊的活性，使氟的半衰期缩短20%FDA近年来修改说明书状况nFDA于19801999年对约1/4上市药品的说明书进行了修改，共涉及新药354个，其中73个药品的剂量作了调整。n限于适应证和禁忌证改变而剂量下调占45%。n限于肝肾功能不全而剂量下调占12%。n限于安全原因，剂量下调的占79%。n限于CYP3A4代谢途径而剂量下调的占12%。n鉴于上述原因，FDA特别要求对新药在特殊人群的药动学药效学必须加以说明。nFDA对新药剂量修改的速度越来越快，19951999（5年）与19801984年（5年）相比，增加了3.15倍。nFDA从批准新药上市到修改剂
74、量的平均时间缩短了69%。Reaction,2002;920:5(2002年9月21日）2002年FDA要求修改说明书的药品n奈法唑酮(警告:肝衰)n氯氮平(警告:心肌炎)n奥氮平(标签:低血糖致酮症酸中毒和昏迷)n司他呋啶(标签:运动无力)n依诺肝素钠(警告:心瓣膜修复者禁用)n齐拉西酮(标签:QTc延长者禁用）n罗非昔布（标签:心血管疾病慎用）n米索前列醇（标签:除去孕妇禁忌症）n西罗莫司（警告:肝动脉栓塞）2002年FDA要求修改说明书的药品n阿司匹林（标签:禁用于16岁儿童）n赛来昔布（标签:警惕GI反应)n巴氯芬鞘内给药（警告:禁止鞘内给药突然停药）n丙戊酸盐（标签：禁用于尿素循环障
75、碍者）n他莫昔芬（警告：子宫癌、脑卒中、肺栓塞）n唑尼沙胺（标签：高热、脱水）n丙泊酚（标签：18岁者禁用）n曲珠单抗（标签：心脏毒）n甲氟喹（标签：各种精神病禁用）n戊地昔布（标签：严重过敏反应和皮肤反应0n麦角胺咖啡因栓（警告：与强效CYP3A4抑制剂并用可致脑和周围缺血）n舍曲林（标签：禁与匹莫齐特并用）n帕珠单抗（标签：变态反应）2004年FDA药品安全警告回顾药品安全警告回顾美国药物不良反应监测系统，对上市后的药物进行监控，收集药物不良反应报告，根据这些资料，对药品发出安全警告，以引起医务工作者和消费者的注意。现将于年在其网站上所发布的部分药品安全警告回顾如下：1.对应用的安全建议:
76、美国于年月发布了关于使用非类固醇类抗炎药（）的新意见，对最近公布的所有相关建议进行了总结。最近发表的临床对照研究结果显示，选择性环氧合酶（）抑制剂罗非昔布（万络）、塞来昔布(西乐葆)和伐地考昔（）有可能增加严重心血管病（心肌梗死和卒中）的发病危险；一项长期临床研究的初步结果也显示，长期使用非选择性萘普生亦有可能增加心血管病发病危险。还将继续收集有关资料.1.1.罗非昔布（，万络）:由于安全原因默克制药公司宣布自动从全世界市场召回，因为罗非昔布可增加心血管病（心肌梗死和卒中）发病危险。罗非昔布是一种选择性抑制剂，年月批准其用于缓解骨关节炎的症状和体征，治疗成年人的急性疼痛和痛经，以后又批准其用于
77、缓解成人和儿童类风湿性关节炎的症状和体征。（年月）.12塞来昔布（，西乐葆）:通知医务人员，根据最新资料，其中包括美国国立卫生研究院一项长期预防研究的初步报告，塞来昔布有可能增加心血管病发病危险。正在对所有研究资料进行分析，以确定是否需要增加新的限制措施。（年月）13.伐地考昔(，):公布了关于伐地考昔（一种选择性抑制剂）副作用的重要新信息；伐地考昔的适应证为骨关节炎、类风湿性关节炎和痛经的治疗。与以往相比，加边框的警告更加强调危及生命的皮肤反应，新增加的警告禁止冠状动脉搭桥术病人使用该药。（年月） 14.萘普生（）:在美国国立老年研究所决定停止阿尔茨海默病高危人群的临床研究以后，对现有萘普生
78、资料进行了回顾分析。初步结果显示，萘普生有可能增加心血管病发病危险。告诫正在使用非处方萘普生制剂的病人要小心遵照说明书应用；剂量不要过大（推荐剂量为，每日次），如无医师意见疗程不要超过天。（年月）.2.英夫利昔单抗（，）:通知医务人员已对英夫利昔单抗的说明书、标签和处方信息的警告和不良反应部分作了修改。英夫利昔单抗可用于治疗类风湿性关节炎、病和强直性脊柱炎。n上市后报告显示，英夫利昔单抗有严重肝脏毒性，包括急性肝衰、黄疸、肝炎和胆汁郁积；其中某些病人被诊断为自身免疫性肝炎。严重肝脏毒性反应发生在治疗开始后周年以上；已导致某些病人死亡，有些病人需做肝移植。（年月）.英夫利昔单抗还可导致白细胞减少
79、、中性粒细胞减少和全血细胞减少（有些病人因此死亡），有的病人还可出现心包积液、皮肤及全身性血管炎。（年月）3.阿托西汀(，):通知医务人员阿托西汀的新警告已公布，阿托西汀是一种治疗成人和儿童注意缺陷多动症的药物。有例病人（青少年和成人各例）用阿托西汀数月后出现严重肝损伤，停药后例病人都完全康复。鉴于上述报告，更新了阿托西汀的标签，并附黑体字警告：该药有导致严重肝损伤的可能性。（年月）. 4.醋酸甲羟孕酮注射液（）和辉瑞制药公司通知医务人员，已对处方信息的警告、适应证、使用方法、预防措施和上市后经验部分作了修改，还增加了加边框的警告，可显著降低骨密度，随应用时间延长，骨丢失量增加，应只有在其他节
80、育方法不够满意时，才采用进行避孕。（年月）.5.米非司酮(，):通知医务人员已对米非司酮处方信息的警告部分作了修改。提醒医务人员米非司酮有可能导致严重感染和出血，甚至可造成病人死亡。（年月） 6.阿达木单抗( ，):和制药公司通知医务人员已对阿达木单抗（治疗类风湿性关节炎药）处方信息的警告部分作了修改。阿达木单抗如与阿那白介素（）、白介素受体阻滞剂合用可导致严重感染；阿达木单抗的其他不良反应还有超敏反应（包括过敏反应）和血液学毒性（包括全血细胞减少和再生障碍性贫血）。（年月）。 7利妥昔单抗（，）：制药公司通知医务人员已对利妥昔单抗处方信息的警告部分作了修改。有报告称，利妥昔单抗可通过激活乙型
81、肝炎病毒（）使某些血液恶性肿瘤患者发生暴发性肝炎、肝衰和死亡。感染高危病人应先做检查，然后用该药。在利妥昔单抗治疗期间和治疗后数月内，应密切观察携带者是否出现活动性感染的临床和实验室征兆以及肝炎的征兆。（年月）。8齐拉西酮（，）、利培酮（，维思通）、阿立哌唑（，）、富马酸喹硫平（、，）、氯氮平（，）、奥氯平（，）：通知医务人员已对上述药物标签的警告部分作了修改，因为它们可增加高血糖和糖尿病发病危险。要求所有非典型抗精神病药生产厂家在标签中添加这一警告。（年月、月、月、月）。 9依诺肝素钠（ ，）：和安万特制药公司对依诺肝素钠标签的临床药理学、预防措施、剂量和给药方法部分进行了修改。指出严重肾功
82、能减退病人（肌酐清除率需要相应调整剂量，轻中度肾功能减退病人和低体重病人剂量不必改变，但对后者应密切观察出血症状和体征。（年月）。 10贝伐单抗（，）：和制药公司发布了一项重要的药物警告，因为有证据表明，贝伐单抗可增加严重动脉血栓栓塞事件（包括脑血管意外、心肌梗死、一过性脑缺血发作和心绞痛）发病危险；致死的动脉血栓事件发病危险也有所增加。在对转移结直肠癌病人进行的随机对照研究显示，氟脲嘧啶（）联合化疗加贝伐单抗组病人的严重动脉血栓形成事件发病危险约为对照组的倍，估计总发生率可达。（年月）。 11抗抑郁药可增加自杀倾向 要求所有抗抑郁药生产厂家修改抗抑郁药的标签，告诫医务人员抗抑郁药有可能增加儿
83、童和青少年的自杀倾向。决定发布病人用药指南（）告诉用抗抑郁药的病人这一危险和可以采取的预防措施。（年月）。n要求下述抗抑郁药生产厂家在药品标签中增加下述警告：密切观察用药期间病人（包括儿童、青少年和成人）是否出现抑郁恶化或自杀倾向。这些药包括氟西汀（，百忧解）、舍曲林(（）、帕罗西汀（，）、氟伏沙明（，）、西酞普兰 （，）、依他普仑（，）、安非他酮（，）、文拉法辛（，）、奈法唑酮（，）和米氮平（，）。（年月）。 12.盐酸文法拉辛（ ， ）：和惠氏公司通知医务人员已对文法拉辛（郁复伸）标签的警告、预防措施、剂量和给药方法部分作了修改，告诫医务人员警惕个重要的安全问题。 妊娠最后三个月胎儿暴露于
84、、其他羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（）或选择性羟色胺再摄取抑制剂（），新生儿会出现并发症，需长期住院、呼吸支持和管饲，这些并发症可在出生后即刻发生。患重度抑郁症的成人和儿童，其抑郁症状可能恶化和（或）出现自杀想法和行动。建议密切观察应用抗抑郁药的病人是否出现临床恶化和自杀倾向；尤其是治疗初期或剂量改变时。（年月）。 13盐酸奈法唑酮（ ，）：和百时美施贵宝制药公司通知医务人员已对奈法唑酮的适应证、剂量、使用方法和警告部分作了修改。指出在确定抑郁症治疗时要考虑奈法唑酮的肝衰危险。此外，还告诫医务人员和消费者应密切观察使用抗抑郁药的病人是否出现抑郁症状恶化、自杀倾向和提示病人情况恶化的其他症状
85、。（年月）。14盐酸安非他酮（，）、帕罗西汀（，）：和葛兰素史克制药公司通知医务人员已对安非他酮和帕罗西汀标签的警告和预防措施部分作了修改。告诫医务人员患偏重性抑郁症的病人（包括成人和儿童）服用安非他酮或帕罗西汀时，抑郁症可能恶化和（或）出现自杀想法和行动。建议医务人员密切观察使用抗抑郁药的病人是否出现临床恶化和自杀倾向，尤其是在治疗初期或改变剂量时。（年月）。 15曲唑酮（ ，）：和百时美施贵宝制药公司通知医务人员已对抗抑郁药曲唑酮说明书的临床药理学和预防措施部分作了修改。体外药物代谢研究提示，曲唑酮与抑制剂酮康唑、利托那韦及茚地那韦存在相互作用的可能性。抑制剂可显著增加曲唑酮的血浆浓度，从
86、而出现不良反应；因此，如与强抑制剂合用，应考虑降低曲唑酮的剂量。相反，卡马西平可降低曲唑酮的血浆浓度；因此与卡马西平合用时，应对病人进行密切监测，以确定是否需适当增加曲唑酮剂量。（年月）。 16氧雄龙（，）：制药公司通知医务人员，氧雄龙和抗凝药华法林之间存在重要相互作用。氧雄龙系合成睾酮衍生物，可促进体重增加和减轻骨质疏松症病人的骨骼疼痛。氧雄龙与华法林合用可导致意想不到的国际标准化比值（）或凝血酶原时间（）显著延长；因此，正在服用华法林的病人如想再用氧雄龙，应大大降低华法林的剂量，以使保持在理想水平，减少严重出血危险。（年月）。 17马来酸替加色罗（ ，）：和诺华制药公司通知医务人员关于替加
87、色罗的重要处方信息和警告。替加色罗是受体部分激动剂，适用于以便秘为主的肠易激综合征妇女的短期治疗。上市后信息提示，替加色罗可导致严重腹泻和缺血性结肠炎。（年月）。 18奈韦拉平（，）：和勃林格殷格翰制药公司通知医务人员在奈韦拉平的警告中添加了新的安全信息：奈韦拉平有可能产生严重的、危及生命的肝脏毒性，包括暴发性肝炎、胆汁郁积性肝炎、肝坏死和肝衰，出现这些毒性反应时常常伴有皮疹。妇女和细胞计数较高的病人较易出现肝脏毒性反应。氟西汀和舍曲林列入最易产生药物相互作用的前十位n从2002年到GrugDigest网站近42.5万次的页面浏览情况来看,在登陆GrugDigest检测药物相互作用工具中,一半
88、的浏览者会直接进入药物相互作用检测仪(这是一种可以使用户检测出两种或多种药物相互作用的工具,同时提供可能产生危害的详细信息)n从年龄的划分上看,尤其是65岁或以上的人们,一年平均使用29种处方药,服用多种药物可能发生的有害药物相互作用对用户来讲是必需要了解的.nGrugDigest的主编GuyJacobs如此说到,“为寻求更加安全更能使患者担负得起的处方用药方案,用户通过GrugDigest的药物相互作用检测仪以及其他检测相互作用的工具,了解当前市场上药物及治疗的多种信息,以便做出正确的选择”.n在被检测的药品中,最易产生相互作用的前十位的药品包括:1.阿斯皮林2.华法令3.对乙酰氨基酚4.异
89、丁苯丙酸5.苯叔丁胺6.氟西汀7.舍曲林8.地高辛9.速尿导致此结果的是由于这些药物的大量、广泛的使用，同时与其他药物存在潜在的相互作用。n华法令是抗凝剂，在服用中有着最多数量及最严重的药物相互作用，当患者使用此种药物时会受到严肃提醒：需经常检测其不良相互作用。n如果患者从不止一个医生及药剂师那里开到药品，药物相互作用的问题就会上升。n在ExpressScipts的商业保险人群中，平均每人要接受2.3个医生的治疗。典型事例1.特非那定11为第二代非镇静性抗组织胺药物，FDA于1985年批准问世，很快就成为最受临床欢迎的抗过敏反应药。但在1986年1996年间，WHO药物不良反应协作中心共收到1
90、7个国家976例抗组织胺药的不良反应报告，几乎全部为第二代抗组织胺药物所致。其中发生心脏毒性反应最多的就是特非那定，因发生严重心律失常而致死者达98例。其次是阿司咪唑（息斯敏）有25例，氯雷他定（克敏能）13例，西替利嗪2例。n发生的机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，又称非索非那定（fexofenadine），此活性代谢物既发挥抗组织胺作用，且心脏毒性比原形药物显著为低。当并用CYP3A4抑制药物（如大环内酯类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息
91、电位的稳定性，致使复极离散，QTc延长，最终发生TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。n为此FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场，其他国家不是停止使用，就是又改为处方药限制使用。美国强生公司也已决定停止生产阿司咪唑（息斯敏），我国西安杨森制药公司也将阿司咪唑由原来每片25mg改为3mg，既保留其抗过敏作用，又最大限度减少其不良反应。2.美贝拉地尔（mibefradil）12于1992年研制。FDA经过3400例临床观察和15个月审评，于1997年8月批准问世。与以往所有钙通道（L通道）阻滞剂不同，它是一个T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反应较少而迅速在34个国家上市，服用患者在不到一
92、年时间就达到60万人。但却因为严重药物相互作用于1998年6月被FDA与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅11个月。究其原因是，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。如与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加45倍，导致严重心动过缓32例。更为严重的是与受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡。并用药物包括普萘洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔，以及美托洛尔加尼索地平11。此外，还使环孢素血药浓度增加23倍；奎尼丁的AUC增加50；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，QTc延长而致严重心律失常；使他汀类调血脂药物血浓度增高而显著增
93、加骨骼肌溶解的危险性。现在已知至少与26种药物发生不良相互作用3。3.大环内酯类抗生素7,8,13其药物相互作用机制大致可分为两类。一类发生在肝脏，通过抑制CYP3A4而使受变药物代谢受阻。另一类发生在肠道，通过抑制肠道菌群从而使受变药物分解代谢受阻。同时，此类药物尚有促胃肠动力作用，使胃肠道蠕动亢进，吸收面积增大，均使受变药物作用增强。临床所见相互作用大多数属于第一类（药物见表2）。属第二类的仅有溴隐亭、地高辛、环孢素等。此类抗生素为1416员环的内酯化合物，结构中心连有23个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基
94、链烃（Nitrosoalkane）复合物而使药酶失去活性。一般14员环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应也最严重；罗红霉素和16员环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为15员环的阿奇霉素和14员环的地红霉素等。克拉霉素还 可 抑 制 CYP2D6介 导 的 抗 精 神 病 匹 莫 齐 特（Pimozide）的代谢，使其Tmax升高，t1/2延长，QTc延长47而致心脏毒性。4.葡萄柚汁1517英文Grapefruitjuice（简称GFJ），又称胡柚汁，因可做矫味剂或日常饮料而在国外应用十分广泛。1994年首先发现其可增加非洛地平的生
95、物利用度，开创了饮料与药物相互作用的研究。迄今已知GFJ可增加钙通道阻滞剂、环孢素、咪达唑仑、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等20多种药物的生物利用度或血药浓度，从而容易发生不良反应。如可使非洛地平的平均血浆AUC增加3倍；使尼索地平Cmax约增加3倍，AUC增加约4.5倍，从而引致心率增快、血管扩张及显著血压下降。由于个体差异，GFJ对各药的影响不尽相同。使生物利用度增加雷尼替丁乙溴替丁；抑制CYP2A6效价的依次为西咪替丁雷尼替丁乙溴替丁；抑制CYP3A4/5的效价依次为乙溴替丁西咪替丁雷尼替丁。结论是，凡是被CYP3A4/5代谢的药物，均可受到乙溴替丁和西咪替丁的影响，而很少受雷尼替丁的
96、影响。6.唑类抗真菌药9,19也是一类P450酶抑制剂。但不同药物对各种同功酶的作用有异，如氟康唑主要抑制CYP2C9，酮康唑、依曲康唑主要抑制CYP3A4。氟康唑只有在每日800mg时才抑制CYP3A4。最严重的药物相互作用是在唑类药物与特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之间，使这些受变药的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生TdP，甚至死亡，同理，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMGCoA还原酶抑制剂（他汀类）发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法令发生出血；使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以
97、及血压过度降低；使磺脲类降糖药发生低血糖等。 7.利 福 霉 素 类9 包 括 利 福 平 、 利 福 布 汀（Rifabutin）和利福喷丁（Rifapentine）等，是一类强效、广泛、特异的P450同功酶诱导剂，包括CYP1A2、2C和3A4。作为促变药可使下列药物血药浓度降低、作用减弱：口服避孕药、皮质激素、环孢素、丙吡胺、异烟肼、依曲康唑、酮康唑、美沙酮、美托洛尔、苯妥英、普萘洛尔、奎尼丁、磺脲类降糖药、他克莫司、茶碱、维拉帕米、华法令等。 影响较小或较少见的有ACE抑制剂、对乙酰氨基酚、巴比妥类、氯霉素、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多西环素、氟康唑、氟伐他汀、美西律、硝苯地平、尼索地
98、平、黄体酮类、普罗帕酮、三唑仑、三环抗抑郁药以及齐多夫定等。为此须适当增加剂量，如与地高辛合用，维持剂量须增加30100。8.抗病毒药9新问世的非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平（Nevirapine）和地拉韦定（Delavirdine），前者为CYP3A4诱导剂而使一些药物减效，如口服避孕药、HIV1蛋白酶抑制剂等。后者为CYP3A4抑制剂。临床观察证实，地拉韦定不宜与阿普唑仑、阿司咪唑、西沙比利、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、麦角碱类、咪达唑仑、利福布汀、利福平，以及三唑仑等同用。常见的HIVI蛋白酶抑制剂，包括茚地那韦、奈非那韦（ Nelfinavir） 、 沙 奎 那 韦 、 以 及 利 托 那 韦（Ritanavir），均被CYP3A4代谢（底物）。但利托那韦还被CYP2C9和2D6代谢，因此利托那韦的相互作用更为多见。n如小剂量利托那韦可使沙奎那韦的生物利用度增加50100倍。不宜与利托那韦并用的药物有：哌替啶、美沙酮、吡罗昔康、右丙氧芬、胺碘酮、普罗帕酮、奎尼丁、奈非那韦、阿司咪唑、阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮、氟西泮、咪达唑仑、三唑仑、唑吡坦、卡马西平、氯氮平、地昔帕明（Desipramine）、匹罗齐特、利福平、利福布汀、氟西汀、某些受体阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔）以及三环抗抑郁药和甲硝唑等。尤其是与治疗指数小的药物并用时更应谨慎。
