《医药卫生抗生素制备课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医药卫生抗生素制备课件（32页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、抗生素的生产工艺制作团队制作：李歌监制：陈烨顾问：李萌校对：石琼主要内容抗生素的定抗生素的定义、特点、分、特点、分类和作用机和作用机制制青霉素的生青霉素的生产工工艺（包括生物合成及（包括生物合成及调控、育种、控、育种、发酵工酵工艺、提取工、提取工艺）抗生素（antibiotics）的定义、种类定义：由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。抗生素的种类（根据结构分类）(一)-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，-内酰酶抑制剂
2、(二)氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。 (三)四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 (四)大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。(五)多肽类：多粘菌素、杆菌肽，含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。根据抗生素的作用对象分类（1 1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制G G+ +，又抑制G G- -（2 2）抗G G+ +的抗生素：如青霉素，（3 3）抗G G- -的抗生素：如链霉素（3 3）抗真菌的抗生素：如制霉菌素（4 4）抗病
3、毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏体及较大病毒有一定作用。（5 5）抗癌的抗生素：如阿霉素抗生素的作用机制抑制细胞壁合成：青霉素、头孢菌素影响细胞膜功能：多烯类抗生素抑制病原菌蛋白质合成：四环素抑制核酸合成：丝裂霉素C抑制生物能作用：抗霉素抗生素的生产抗生素的生产方法方法1 1、生物合成法：、生物合成法： 传统方法传统方法 “工程菌工程菌”制造法制造法 细胞融合技术法细胞融合技术法 2 2、化学合成法；、化学合成法；3 3、生物合成加化学合成法。、生物合成加化学合成法。医药卫生抗生素制备1、生物合成法传统方法：大多数抗生素是由放线菌和霉菌产生的。菌种是通过从土壤中分离、筛选获得，一般采用深层
4、通风搅拌发酵罐生产。工程菌：通过基因工程构建工程菌，工程菌产生全新的抗生素。细胞融合技术法：对抗生素产生菌采用细胞融合技术的成果更为突出。橄榄色无孢小单孢菌细胞融合株抗生素产率比原菌株提高140倍。医药卫生抗生素制备2 2、化学合成法、化学合成法 根据某种根据某种抗生素的化学组成和结构，通过抗生素的化学组成和结构，通过化学化学合成合成的方法，可生产部分的方法，可生产部分抗生素抗生素。如：如：氯霉素、磷霉素等。氯霉素、磷霉素等。3、生物合成加化学合成法生物合成加化学合成法 为了对付细菌的抗药性，科学家对原有为了对付细菌的抗药性，科学家对原有的抗生素进行了的抗生素进行了改造改造，细菌因再无法识别，
5、细菌因再无法识别改头换面的抗生素而被抑制或杀死。改头换面的抗生素而被抑制或杀死。医药卫生抗生素制备抗生素工艺过程菌种 孢子制备 种子制备 发酵 发酵液预处理提取及精制成品包装菌种来源于自然界，获得能产生抗生素的微生物，经分离、选育和纯化后即称为菌种。菌种的保藏：冷冻干燥、超低温冷冻、砂土管、液体石蜡、斜面低温保藏。将保藏的处于休眠状态的孢子，接种至固体斜面培养基，然后在进行扩大培养。将孢子接入种子罐逐级放大培养培养基的配置碳源：淀粉、蔗糖、葡萄糖等；（供给菌种生命活动所需能量，构成菌体细胞及代谢产物，参与抗生素的生物合成）氮源：玉米浆、麸皮粉、无机氮源；（构成菌体细胞物质和含氮代谢物，参与含氮
6、抗生素合成）前体：苯乙酸或苯乙酰胺；（一次0.1）无机盐：S、P、Ga、Mg、K等。 铁离子有害， 控制在30g/mL。发酵目的是使微生物大量分泌抗生素接种10%通气搅拌控制罐温（前期，25-2625-26；后期， 23 23）消泡控制pH定时采样进行生化分析、镜检，测定菌体浓度、残糖量、抗生素含量等发酵液的预处理发酵液的预处理和过滤是提取抗生素的第一步工序，目的是要将发酵液中的菌丝体和固体悬浮液分开。方法有：加热法、调节悬浮液的pH值、凝聚和絮凝等抗生素的提取与精制提取：溶媒萃取法 离子交换法 直接沉淀法精制：脱色（活性炭脱色） 去除热原质 （活性炭吸附或超滤去除） 结晶和重结晶青霉素青霉素
7、医药卫生抗生素制备青霉素二战宣传画：感谢青霉素，伤兵，可以安然回家青霉素分子青霉素分子结构球棍模型构球棍模型医药卫生抗生素制备青霉素又被称为青霉素G、peillin G、 盘尼西林青霉素是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素青霉素类抗生素是-内酰胺类中一大类抗生素的总称医药卫生抗生素制备抗菌作用和抗菌作用和临床床应用用青霉素主要抑制革青霉素主要抑制革兰氏阳性氏阳性细菌，但菌，但对某些某些革革兰氏阴性氏阴性细菌，螺旋体及放菌，螺旋体及放线菌也有菌也有强大的抗菌作用，青霉素的抗菌作用与抑制大的抗菌作用，青霉素的抗菌作
8、用与抑制细胞壁的合成有关。胞壁的合成有关。青霉素青霉素临床上用于治床上用于治疗葡萄球菌葡萄球菌传染症如染症如脑膜炎、化膜炎、化脓炎、骨髓炎等，溶血性炎、骨髓炎等，溶血性链球菌球菌传染症如腹膜炎、染症如腹膜炎、产褥褥热，以及肺炎、淋，以及肺炎、淋病、梅毒和炭疽等病、梅毒和炭疽等医药卫生抗生素制备青霉素的生物合成与赖氨酸的调控医药卫生抗生素制备青霉素的生物合成与糖类的关系青霉素的生物合成受糖分解代谢产物的阻遏，如合成青霉素的酰基转移酶就会被阻遏。在青霉素发酵过程中，发现能被青霉素迅速利用的葡萄糖有利于菌体生长，但抑制青霉素的合成，而被缓慢利用的乳糖，却是生产青霉素的最好碳源。医药卫生抗生素制备青霉
9、素生产工艺过青霉素生产工艺过 程程菌种菌种孢子孢子制备制备种子种子发酵发酵提提取取精制精制成品检验成品检验包装包装分装分装（应用（应用跟踪跟踪质量质量分析分析）医药卫生抗生素制备前体菌种菌种孢子制子制备种子制种子制备发酵酵发酵液酵液预处理及种子加理及种子加滤提取及精制提取及精制成品成品检验成品包装成品包装发酵酵阶段段提取提取阶段段医药卫生抗生素制备青霉素工业制备医药卫生抗生素制备菌种菌种 目前国内青霉素生产菌按其在深层培养中菌丝的形目前国内青霉素生产菌按其在深层培养中菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种，根据丝状菌产生孢子态分为丝状菌和球状菌两种，根据丝状菌产生孢子的颜色又分为黄孢子丝状菌和绿孢子
10、丝状菌，常用的颜色又分为黄孢子丝状菌和绿孢子丝状菌，常用菌种为绿孢子丝状菌，如产黄青霉素菌种为绿孢子丝状菌，如产黄青霉素。菌种的选育技术：菌种的选育技术：（1 1）杂交育种（）杂交育种（2 2）原生质体融合）原生质体融合（3 3）基因工程（）基因工程（4 4）新抗生素产生菌获得）新抗生素产生菌获得培养基培养基碳源碳源青霉菌能利用多种碳源如乳糖、蔗糖、葡萄青霉菌能利用多种碳源如乳糖、蔗糖、葡萄糖等。目前采用淀粉水解糖，糖化液糖等。目前采用淀粉水解糖，糖化液进行流加。行流加。氮源氮源可采用玉米可采用玉米浆、花生、花生饼粉、精制棉籽粉、精制棉籽饼粉或粉或麸皮粉等有机氮源，及麸皮粉等有机氮源，及氯化氨
11、、硫酸氨、硝酸氨化氨、硫酸氨、硝酸氨等无机氮源。等无机氮源。前体前体为生物合成含有生物合成含有苄基基基基团的青霉素的青霉素G G，需要在，需要在发酵中加入前体如苯乙酸或苯乙酵中加入前体如苯乙酸或苯乙酰胺。由于它胺。由于它们对青霉素有一定毒性，故一次加入量不能大于青霉素有一定毒性，故一次加入量不能大于0.1%0.1%，并采用多次加入方式。，并采用多次加入方式。无机无机盐包括硫、磷、包括硫、磷、钙、镁、钾等等盐类。铁离子离子对青霉素有毒害作用，青霉素有毒害作用，应严格控制格控制发酵液中酵液中铁含含量在量在30ug/mL30ug/mL以下以下。医药卫生抗生素制备发酵培养控制酵培养控制菌体生长过程控制
12、。菌体生长过程控制。6 6个阶段个阶段加糖控制。残糖降至加糖控制。残糖降至0.6%0.6%，pHpH上升时加糖上升时加糖补氮及加前体。补氮：硫酸铵、氨、尿素，使发酵液氨补氮及加前体。补氮：硫酸铵、氨、尿素，使发酵液氨氮量控制在氮量控制在0.01%0.05%0.01%0.05%。前体：发酵液中残存乙酰胺。前体：发酵液中残存乙酰胺浓度为浓度为0.05%0.08%0.05%0.08%。pHpH控制。控制。6.66.46.66.4温度。前期温度。前期2525 2626 ，后期，后期2323 。溶解氧。不低于饱和溶解氧的溶解氧。不低于饱和溶解氧的30%30%。泡沫的控制泡沫的控制( (采用采用植物油消沫
13、植物油消沫是个好方法，一方面作为是个好方法，一方面作为消沫剂消沫剂，另一方面还可以起到，另一方面还可以起到碳源碳源作用作用) )不锈钢发酵罐不锈钢发酵罐医药卫生抗生素制备青霉素发酵过程中的代谢变化分为青霉素发酵过程中的代谢变化分为菌体生长、青霉菌体生长、青霉素合成和菌体自溶素合成和菌体自溶三个阶段。三个阶段。菌体生长阶段菌体生长阶段：发酵培养基接种后生产菌在合适：发酵培养基接种后生产菌在合适的环境中经过短时间的适应，即开始发育、生长的环境中经过短时间的适应，即开始发育、生长和繁殖，直至达到菌体的临界浓度。和繁殖，直至达到菌体的临界浓度。 青霉素合成阶段青霉素合成阶段：这个阶段主要合成青霉素，青
14、：这个阶段主要合成青霉素，青霉素的生产速率达到最大，并一直维持到青霉素霉素的生产速率达到最大，并一直维持到青霉素合成能力衰退。在这个阶段，菌体重量有所增加，合成能力衰退。在这个阶段，菌体重量有所增加，但产生菌的呼吸强度一般无显著变化。但产生菌的呼吸强度一般无显著变化。菌体自溶阶段菌体自溶阶段：这个阶段菌体衰老，细胞开始自：这个阶段菌体衰老，细胞开始自溶，合成青霉素能力衰退，青霉素生产速率下降，溶，合成青霉素能力衰退，青霉素生产速率下降，氨基氮增加，氨基氮增加，PHPH上升上升医药卫生抗生素制备青霉素提炼工艺流程图青霉素提炼工艺流程图 发酵液发酵液 预处理液预处理液 板框过滤板框过滤 滤滤液液 储罐储罐 BA提取提取 脱色脱色 过过滤滤 BA脱色液脱色液 结晶结晶 离心分离离心分离 含水重液回收溶媒的异丙醇洗涤含水重液回收溶媒的异丙醇洗涤 甩滤甩滤 无水异丙醇洗涤无水异丙醇洗涤 甩干甩干 摇摆机粉碎摇摆机粉碎 烘干烘干 工业钾盐成品工业钾盐成品医药卫生抗生素制备医药卫生抗生素制备
