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1、病例对照研究1940s在母体内经历在母体内经历风疹爆发风疹爆发Alton Ochsner肺癌病人肺癌病人吸烟史吸烟史Sir Norman Gregg白内障患儿白内障患儿15第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理第第82页页暴露暴露未暴露未暴露暴露暴露未暴露未暴露某病患者某病患者( (病例病例) )非非患者患者( (对照对照) )acbda/(a+c)b/(b+d)比比 较较2冠心病与吸烟的病例对照研究冠心病与吸烟的病例对照研究冠心病病人冠心病病人对照对照吸烟吸烟112176不吸烟不吸烟88224合计合计200400吸烟比例（）吸烟比例（）56.044.05第五章第五章病例对照研究
2、病例对照研究基本原理基本原理第第82页页3问题问题1:1:利用病例对照研究本身的数据，可以估计疾病利用病例对照研究本身的数据，可以估计疾病的患病情况吗？的患病情况吗？问题问题2:2:病例对照研究一定是回顾性的吗？病例对照研究一定是回顾性的吗？队列研究一定是前瞻性的吗？队列研究一定是前瞻性的吗？问题问题3:3:病例对照研究和队列研究设计的根本区别是？病例对照研究和队列研究设计的根本区别是？问题问题4:4:暴露状况一定是暴露状况一定是“有有”或或“无无”吗？吗？5第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理45第五章第五章病例对照研究病例对照研究(case-control study)第第
3、81页页以现在确诊的患有以现在确诊的患有某特定疾病某特定疾病的病人作为病例，以的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集各种可能的危险因素的暴实验室检查或复查病史，搜集各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为暴露因素经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为暴露因素与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚与疾病之间存在着统计学上的关联。在评估了各种偏倚对研究结果的影响后，
4、再借助病因推断技术，推断出某对研究结果的影响后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和个或某些暴露因素是疾病的危险因素，从而达到探索和检验病因假说的目的。检验病因假说的目的。某特定疾病即要研究的疾病5病例对照研究的特点病例对照研究的特点属于观察法属于观察法设立对照组设立对照组由由“果果”及及“因因”: 疾病疾病暴露暴露探索、检验病因假说探索、检验病因假说5第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理6病例对照研究的特点病例对照研究的特点属于观察法属于观察法设立对照组设立对照组由由“果果”及及“因因”: 疾病疾病暴露暴露探索、检验病因假说探索、检验病
5、因假说p10页观察法实验法数理法是否有主动施加的干预措施？5第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理观察法与实验法最主要的区别就是：研究者有没有主动的干预措施7病例对照研究的特点病例对照研究的特点属于观察法属于观察法设立对照组设立对照组由由“果果”及及“因因”: 疾病疾病暴露暴露探索、检验病因假说探索、检验病因假说描述流行病学分析流行病学研究设计阶段是否设立对照？p10页5第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理描述流行病学与分析流行病学的主要区别是在设计之初设立对照组8病例对照研究的特点病例对照研究的特点属于观察法属于观察法设立对照组设立对照组由由“果果”及及“因因”
6、: 疾病疾病暴露暴露探索、检验病因假说探索、检验病因假说队列研究/实验法由“因”及“果”：暴露疾病5第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理9病例对照研究的特点病例对照研究的特点属于观察法属于观察法设立对照组设立对照组由由“果果”及及“因因”: 疾病疾病暴露暴露探索、检验病因假说探索、检验病因假说描述流行病学描述流行病学 提供线索分析流行病学分析流行病学 概括、检验假说 病例对照病例对照 概括、检验 队列研究队列研究 检验实验流行病学实验流行病学 确证假说5第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理病例对照研究：筛选病因，检验假说105第五章第五章病例对照研究病例对照研究
7、设计设计具体实施具体实施( (资料的收集资料的收集) )数据分析数据分析研究设计研究设计结果结果解释解释115第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第88页页一、提出病因假设一、提出病因假设暴露暴露 ？疾病疾病 ？125第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计病例的选择病例的选择对照的选择诊断疾病的标准诊断疾病的标准具体、明确具体、明确尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）可对病例的某些特征进行限定：年龄、性
8、别、民族等可对病例的某些特征进行限定：年龄、性别、民族等控制外部因素，增强两组可比性病例的 一些特征限定好后，对照要依据这些特征进行选择13病例的选择病例的选择对照的选择新发病例新发病例: 信息较为可靠，代表性较好信息较为可靠，代表性较好现患病例现患病例: 掺入疾病迁延及存活因素在内掺入疾病迁延及存活因素在内现患者人数一般较多，容易获得现患者人数一般较多，容易获得存活时间长，有机会入选研究存活时间长，有机会入选研究死亡病例死亡病例: 信息准确性较差信息准确性较差来自社区来自社区: 代表性较强，但不易得到代表性较强，但不易得到来自医疗机构来自医疗机构: 易获得，难以定义源人群，易获得，难以定义源
9、人群，易发生选择偏倚易发生选择偏倚二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页社区、社区监测资料或普查、抽查的人群资料社区为基础的14病例的选择对照的选择对照的选择Pearl R: Cancer and tuberculosis. Am J Hyg 9:97-159,1929.二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页Pearl的癌症与结核研究的结果的癌症与结核研究的结果病例（癌症）病例（癌症） 对照（非癌症）对照（非癌症）尸检总数尸检总数81681
10、6尸检发现尸检发现TB的例数（）的例数（）54（6.6）133（16.3）15病例的选择对照的选择对照的选择更复杂、更困难！更复杂、更困难！选择是否恰当是病例对照研究成选择是否恰当是病例对照研究成败的关键之一！败的关键之一！二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页除了是否患病之外，对照是否应除了是否患病之外，对照是否应该在所有方面与病例相似？该在所有方面与病例相似？对照是否应该代表病例源人群对照是否应该代表病例源人群（或其中全部非病人群）的暴露（或其中全部非病人群）的暴露水平？水平？16以社区为基础的以社区为基础的以医
11、院为基础的以医院为基础的二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第90页页病例的选择对照的选择对照的选择17社会团体人群中的非该病病例或健康人病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病人社区人口中的非病例或健康人群病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等同一或多个医疗机构中诊断的其他病例没有哪一种对照就一定优于另一种对照，各有优势、各有局限性，不同来源的对照解决不同的问题。二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页病例的选择对照的选择对照的选择18
12、The value of using more than one control group is quite limitedA lack of difference between the groups only tells us that both groups incorporate similar net biasA difference only tells us that at least one is biased but does not tell us which is best or which is worse同时采用多组不同来源的对照，这种做法的价值很有限：1.不同组对
13、照如果的到近似的结果：多组对照产生的偏倚近似2.不同组对照如果得到不同的结果：至少有一组对照的结果有偏，但是不能知道哪一组好哪一组坏。19以社区为基础的以社区为基础的以医院为基础的以医院为基础的二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第90页页病例的选择对照的选择对照的选择很难识别病例的源人群：产生病例的人群，即那产生病例的人群，即那些在研究期间如果发病就会来这些医院就诊，成些在研究期间如果发病就会来这些医院就诊，成为我们研究的病例的人为我们研究的病例的人从哪里选择对照?对照：对照：同一医疗机构中诊断的其他病例。除了具有和病例一
14、致的某些特征而与病例有可比性之外，同时还应注意对照不患有与研究的疾病有共同已知病因的疾病。20病例的选择对照的选择对照的选择MacMahon B, Yen S, Trichopoulos D, et al: Coffee and cancer of the pancreas. N Engl J Med 304:630-633, 1981.二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页对照是否应该代表病例源人群对照是否应该代表病例源人群（或其中全部非病人群）的暴露（或其中全部非病人群）的暴露水平？水平？除了是否患病之外，对照是
15、否应除了是否患病之外，对照是否应该在所有方面与病例相似？该在所有方面与病例相似？21病例的选择对照的选择对照的选择是否匹配是否匹配对照的来源病例与对照不匹配病例与对照不匹配病例与对照匹配病例与对照匹配频数匹配频数匹配个体匹配个体匹配二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第88页页22病例与对照不匹配病例与对照不匹配病例组病例组对照组对照组目标人群目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病人群5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页23目标人群目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病人群某些某些某些某些特征特征特
16、征特征5/102/103/10病例与对照匹配病例与对照匹配 频数匹配频数匹配 (frequency matching)5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页24病例与对照匹配病例与对照匹配 1:1个体匹配个体匹配 (individual matching)某些某些某些某些特征特征特征特征配对配对(pair matching)目标人群目标人群患病人群患病人群未患病人群未患病人群5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页以个体为单位25病例与对照匹配病例与对照匹配 1:R个体匹配个体匹配 (individual matching)目标人群目标人群患病人群患病人群
17、未患病人群未患病人群某些某些某些某些特征特征特征特征1:2, 1:3 1:R5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页26匹配匹配 定性指标定性指标5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页27匹配匹配 定量指标定量指标 (1)53岁岁(5059岁组岁组)5059岁岁5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页2853岁岁53 3岁岁匹配匹配 定量指标定量指标 (2)5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页匹配方式，匹配范围大小应当根据可行性而定范围窄，可行性差；范围宽，可行性好，但可比性差，残余混杂大29匹配目的匹配目的提高研究
18、提高研究(统计统计)效效率率控制混杂因素控制混杂因素5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页匹配并不能直接控制混杂，而是匹配提高了控制混杂因素的效率，即使分层分析更有效率。30实例实例暴露: 钙拮抗剂钙拮抗剂疾病: 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 混杂因素: 年龄年龄年龄年龄: : 混杂因素混杂因素年龄年龄 , , 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 年龄年龄 , , 服用钙拮抗剂服用钙拮抗剂 过高的估计暴露与疾病间的关联过高的估计暴露与疾病间的关联年龄年龄:(:(不匹配不匹配) )对照组对照组 病例组病例组较少服用钙拮抗剂5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计31An invest
19、igator wishes to investigate a possible association between use of calcium channel blockers (钙拮抗剂用于高血压、心脏病的治疗drugs used for blood pressure and heart disease) and Alzheimers disease.Age is obviously a key confounder: increasing age is associated with use of the drugs in question and with the onset of
20、 Alzheimers disease病人年纪偏大，而从非病人群体中随机抽取的对照组必定年龄偏轻Unmatched controls drawn from the general population will be younger and hence less likely to be using calcium channel blockers, leading the crude analysis to overestimate any potential association32实例实例解决方案: 按年龄进行分层分析按年龄进行分层分析OR不精确不精确, 可信区间宽可信区间宽年轻组年轻
21、组较较少少的病例的病例较较多多的对照的对照年老组年老组较较多多的病例的病例较较少少的对照的对照按年龄匹配按年龄匹配后再分层后再分层5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计33匹配因素匹配因素混杂因素混杂因素 (已知、可疑已知、可疑)复合因素：年龄复合因素：年龄 + 性别性别不是混杂因素不是混杂因素5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页不能不能匹配的因素匹配的因素研究因素与疾病因果链中的中间变量研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素34匹配带来的问题匹配带来的问题增加工作难度增加工作难度(费用、时间费用、时间
22、)限制样本量限制样本量匹配因素将无法再进行分析匹配因素将无法再进行分析匹配过头匹配过头o损害统计效率损害统计效率o损害真实性损害真实性o损害费用效益损害费用效益不能滥用匹配！不能滥用匹配！王建华王建华. 病例对照研病例对照研究究. 见见: 谭红专谭红专, 主主编编. 现代流行病学现代流行病学. 北京北京: 人民卫生出版人民卫生出版社社. 2001. p217-222.5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第83页页35不匹配不匹配匹配匹配频数匹配频数匹配个体匹配个体匹配: : 1:1、1:4、广泛探索危险因素广泛探索危险因素罕见病罕见病/符合规定的病例数很少符合规定的病例数很少病例的
23、某种特征构成特殊，随机抽取病例的某种特征构成特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比的对照组很难与病例组均衡可比二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第88页页病例的选择对照的选择对照的选择是否匹配是否匹配抽样方法36分层分析是控制混杂的一种有效方式This can be handled through stratified analysis by age (e.g. various age categories)If unmatched general population controls are used, there
24、 may be few controls in the oldest age strata, leading to imprecise OR estimates in those strata (wide confidence intervals)Matching ensures sufficient numbers of subjects for each level of the matching variable(s) - in this case, age Matched cohort studies are also more efficiently analyzed using s
25、tratification by the matching factor(s)37二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计病例的选择对照的选择对照的选择是否匹配抽样方法抽样方法(1) 传统抽样设计传统抽样设计：在某个时点上从无病个：在某个时点上从无病个体中抽取对照体中抽取对照(2) 病例队列抽样设计病例队列抽样设计：在研究基线时从源：在研究基线时从源人群中抽取对照人群中抽取对照(3) 发病密度抽样设计发病密度抽样设计：每发生一个新病例：每发生一个新病例时，即从当时时点的队列危险集中抽取时，即从当时时点的队列危险集中抽取对照对照38
26、传统抽样设计传统抽样设计源源人群人群病例病例对照对照开展研究开展研究时间时间39病例队列抽样设计病例队列抽样设计(固定队列固定队列)病例病例对照对照时间时间源人群源人群被选为对照的人之后也可以发生疾病40病例队列抽样设计病例队列抽样设计(开放队列开放队列)新的居民新的居民源人群源人群时间时间病例病例对照对照41发病密度抽样设计发病密度抽样设计(巢式病例对照研究巢式病例对照研究)(固定队列固定队列)病例病例对照对照源人群源人群某时点上被选为对照，之后该对照也可以成为病例某时点上被选为对照，之后该对照还可以再次被选为对照危险集抽样危险集抽样(risk-set sampling)Risk set:
27、the set of individuals in the source population who are at risk of becoming a case at the time that the case is diagnosed.42Risk-set sampling:Eligible time for a control is the time when one is eligible to become a case Risk set: the set of individuals in the source population who are at risk of bec
28、oming a case at the time that the case is diagnosedControls are matched to the case with respect to sampling43新的居民新的居民源人群源人群病例病例对照对照发病密度抽样设计发病密度抽样设计(开放队列开放队列)44传统抽样设计病例队列抽样设计发病密度抽样设计二、选择适宜的研究类型二、选择适宜的研究类型/ /设计设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计病例的选择对照的选择对照的选择是否匹配抽样方法抽样方法455第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第89页页可以是感兴趣的任
29、可以是感兴趣的任何类型的病例何类型的病例对照应当代表病例对照应当代表病例的源人群，而不是的源人群，而不是整个非病人群整个非病人群错误的观点错误的观点病例代表所有病例代表所有该病病人该病病人对照代表全部对照代表全部无该病的人群无该病的人群对病例明确定义，从而确定病例的源人群46单纯病例研究单纯病例研究病例时间对照设计病例时间对照设计病例对照衍生类型的对照选择病例对照衍生类型的对照选择主要区别：主要区别：无传统意义上的平行对照无传统意义上的平行对照5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第85页页病例分布研究病例分布研究病例病例研究病例病例研究病例系列研究病例系列研究病例交叉研究病例交叉研
30、究再增加传统的平行对照47三、样本量估计三、样本量估计影响因素影响因素研究因素在研究因素在对照组对照组中的中的暴露暴露率率P0预期的该因素引起的相对危险度预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比或暴露的比值比OR显著性水平显著性水平: 功效功效: 1- 队列研究影响样本量大小的因素队列研究影响样本量大小的因素一般人群一般人群(对照人群对照人群)中所研究疾病的中所研究疾病的发病发病率率p0 暴露组与对照组人群发病率之差暴露组与对照组人群发病率之差/比比显著性水平显著性水平: 功效功效: 1- 对比对比5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第90页页希望达到的检验显著性水平，假设检
31、验第1类错误的概率希望达到的检验把握度，假设检验第2类错误的概率485第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计49三、样本量估计三、样本量估计公式计算查表统计软件统计软件估计的样本含量并非绝对精确的数值，仅供参考估计的样本含量并非绝对精确的数值，仅供参考样本量不是越大越好样本量不是越大越好病例组和对照组样本量相等时效率最高病例组和对照组样本量相等时效率最高5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第90页页样本含量的估计是有条件的，而这些条件并非一成不变的样本量过大会影响调查工作的质量，增加负担和费用50实例实例1拟进行一项病例对照研究，研究吸烟与肺拟进行一项病例对照研究，研究吸烟与
32、肺癌的关系。预期吸烟者的相对危险度为癌的关系。预期吸烟者的相对危险度为2.0，人群吸烟率约为人群吸烟率约为20%，设，设 =0.05（双侧），（双侧）， =0.10，估计样本含量。，估计样本含量。 非匹配设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第91页页研究因素在对照组中的暴露率研究因素在对照组中的暴露率P0预期的该因素引起的相对危险度预期的该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比或暴露的比值比OR显著性水平显著性水平: 功效功效: 1- 51EpiCalc 200052EpiCalc 200053EpiCalc 20001:R非匹配设计: 病例数与对照数不等54研究口服避孕药与先
33、天性心脏病的关系，研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，设设 =0.05（双侧），（双侧）， =0.10，对照组暴露比例，对照组暴露比例为为p0=0.3，估计的估计的RR=2，估计样本含量。估计样本含量。 1:1 匹配设计5第五章第五章病例对照研究病例对照研究设计设计第第92页页实例实例255NCSS-PASS1:R56NCSS-PASS575第五章第五章病例对照研究病例对照研究实施实施第第92页页具体实施具体实施( (资料的收集资料的收集) )数据分析数据分析结果结果解释解释研究设计研究设计585第五章第五章病例对照研究病例对照研究分析分析具体实施具体实施( (资料的收集资料的收集) )数据分
34、析数据分析结果结果解释解释研究设计研究设计5960巢式病例对照研究巢式病例对照研究(nested case-control study)推荐参考文献推荐参考文献叶东青叶东青. 巢式病例对照研究的设计及分析巢式病例对照研究的设计及分析. 疾病控制杂志疾病控制杂志 2001; 5(1): 65-68.5第五章第五章病例对照研究病例对照研究衍生类型衍生类型第第84页页61病例病例-队列研究队列研究(case-cohort study)推荐参考文献推荐参考文献陆伟陆伟. 病例队列研究的设计及分析病例队列研究的设计及分析. 疾疾病控制杂志病控制杂志 2001; 5(2): 148-150.5第五章第五章
35、病例对照研究病例对照研究衍生类型衍生类型第第85页页62病例交叉研究病例交叉研究(case-crossover design)推荐参考文献推荐参考文献张政张政. 病例交叉设计病例交叉设计. 中华流行病学杂志中华流行病学杂志 2001; 22(4): 304-306.Maclure M and Mittleman MA. Should we use a case-crossover design? Annu Rev Public Health 2000; 21: 193-221.5第五章第五章病例对照研究病例对照研究衍生类型衍生类型第第85页页63单纯病例研究单纯病例研究(case only s
36、tudy)推荐参考文献推荐参考文献俞顺章俞顺章, 蔡琳蔡琳, 穆丽娜穆丽娜, 等等. 单纯病例研究方法单纯病例研究方法在流行病学研究中的应用在流行病学研究中的应用. 中华流行病学杂志中华流行病学杂志 2003; 24(5): 406-409.5第五章第五章病例对照研究病例对照研究衍生类型衍生类型第第85页页64病例病例-时间时间-对照设计对照设计(case-time-control design)推荐参考文献推荐参考文献王涛王涛, 詹思延詹思延, 胡永华胡永华. 病例病例-时间时间-对照设计对照设计. 中华流行病学杂志中华流行病学杂志 2003; 24(5): 406-409.5第五章第五章病例对照研究病例对照研究衍生类型衍生类型第第85页页655第五章第五章病例对照研究病例对照研究基本原理基本原理第第82页页目标人群目标人群暴露暴露未暴露未暴露暴露暴露未暴露未暴露某病患者某病患者( (病例病例) )非非患者患者( (对照对照) )可可 比比acbda/(a+c)b/(b+d)比比 较较66
