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1、第六章第六章癌基因与抑癌基因癌基因与抑癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因细胞增殖细胞增殖生长因子生长因子正调控正调控负调控负调控表达表达细胞增殖与死亡是相对的过程。目前认为癌症起源于体细胞细胞增殖与死亡是相对的过程。目前认为癌症起源于体细胞中调控细胞增殖的基因突变，随着突变的积累，正常细胞中调控细胞增殖的基因突变，随着突变的积累，正常细胞的形态及生物学行为逐步改变，最终成为癌细胞。的形态及生物学行为逐步改变，最终成为癌细胞。癌基因的活化，抑癌基因的失活，均能使正常细胞增殖过程失癌基因的活化，抑癌基因的失活，均能使正常细胞增殖过程失调，导致癌变。调，导致癌变。一、转化细胞一、转化细胞（一）（一）
2、转化细胞的特性转化细胞的特性1 1、 失去正常的生长控制，无限增殖；失去正常的生长控制，无限增殖；失去正常的生长控制，无限增殖；失去正常的生长控制，无限增殖；2 2、获得转化活性。、获得转化活性。、获得转化活性。、获得转化活性。3、 失去接触抑制作用具有转移特性。失去接触抑制作用具有转移特性。 （二）（二）引发原因引发原因致癌化学因素致癌化学因素 ：UVDNA and RNA tumor viruses Alter the genomeSV40, 腺病毒腺病毒 HIVBenign tumorMalignant tumorNormal cell1 1、 外界因素外界因素外界因素外界因素 2 2、
3、 突变累积与自然选择的结果突变累积与自然选择的结果突变累积与自然选择的结果突变累积与自然选择的结果Cancer-inducing mutation genesProto-oncogenesTumor-suppressor genes二、癌基因与原癌基因二、癌基因与原癌基因P.Rous (18791970) 美国医学家、病毒学家美国医学家、病毒学家 1909年开始研究癌症病因；年开始研究癌症病因； 1911年后他发现鸡的某些恶性肿年后他发现鸡的某些恶性肿瘤是由病毒引起的；瘤是由病毒引起的； 1934年他又发现良性肿瘤可在致年他又发现良性肿瘤可在致癌物质的刺激下转变为恶性肿瘤。癌物质的刺激下转变为
4、恶性肿瘤。 1966年获诺尔生物医学奖。年获诺尔生物医学奖。1969年美国的年美国的Huebner,R.I.和和Todaro,G.I提出提出了癌基因假说。了癌基因假说。(一一)概念概念1 1、发展、发展1970年年， H.Temi和和Dulbecco发发现现致致癌癌的的RNA病病毒毒中中存存反反转转录录酶酶，提提出出了了原原病病毒毒假假设设，认认为为RNA病病毒毒通通过过反反向向转转录录和和正正向向转转录录以以及及与与宿宿主主细细胞胞DNA发发生生交交换换或或重重组组，能能形形成癌基因。成癌基因。特明特明特明特明(1935(19351994) 1994) 美国病毒学家美国病毒学家美国病毒学家美
5、国病毒学家 杜尔贝科杜尔贝科杜尔贝科杜尔贝科(1914(1914) ) 意大利裔美国病毒学家意大利裔美国病毒学家意大利裔美国病毒学家意大利裔美国病毒学家 1976年年H.Evarmus和和J.M.Bishop发发现现鸟鸟类类肉肉瘤瘤病病毒毒中中含含有有致致癌癌基基因因。被被命命名名为为病病毒毒癌癌基基因因(Virus oncogene V-onc).80年代初通过很多实验证实了癌基因的存在。年代初通过很多实验证实了癌基因的存在。( (左左左左) )瓦慕斯瓦慕斯瓦慕斯瓦慕斯(1940(1940) )美国微生物学家、病毒学家美国微生物学家、病毒学家美国微生物学家、病毒学家美国微生物学家、病毒学家
6、( (右右右右) )毕晓普毕晓普毕晓普毕晓普(1936(1936) )美国生物化学家、病毒学家美国生物化学家、病毒学家美国生物化学家、病毒学家美国生物化学家、病毒学家19891989年获年获年获年获诺贝尔生诺贝尔生诺贝尔生诺贝尔生 物医学奖。物医学奖。物医学奖。物医学奖。癌基因癌基因(oncogene)细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。异常或表达异常，可以引起细胞癌变。2 2、概念、概念癌基因可按其来源不同而分为癌基因可按其来源不同而分为病毒癌基病毒癌基因因（v-oncv-onc）和）和细胞癌基因细胞癌基因（c-o
7、ncc-onc）。）。一、病毒癌基因一、病毒癌基因 早在上世纪初（早在上世纪初（1911年）年）ReytonRous便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起液中的感染颗粒是引起Rous鸡肉瘤的原鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒（录病毒（RNA病毒）。病毒）。追踪研究逆转录病毒致癌的线索，追踪研究逆转录病毒致癌的线索，Bishop等人等人于于1980年提出了癌基因假说。年提出了癌基因假说。根据这一假说，引起根据这一假说，引起Rou
8、s鸡肉瘤等的逆转录病鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分序列，该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分序列，即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程中通过转导从宿主细胞基因组中获得的。中通过转导从宿主细胞基因组中获得的。具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型：一种是具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型：一种是DNA肿瘤病毒，另一种是肿瘤病毒，另一种是RNA病毒即逆转录病病毒即逆转录病毒。毒。DNA肿瘤病毒的基因组的早期功能基因编码转肿瘤病毒的基因组的早期功能基
9、因编码转化蛋白，如病毒化蛋白，如病毒SV40的的A基因编码大基因编码大T抗原，抗原，分布于胞核，可与分布于胞核，可与p53结合而使之失活。结合而使之失活。RNA病毒基因组中可含有致癌基因，并表达相病毒基因组中可含有致癌基因，并表达相应的转化蛋白，感染动物后即可诱发肿瘤。应的转化蛋白，感染动物后即可诱发肿瘤。逆转录病毒基因组的结构逆转录病毒基因组的结构 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒
10、产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶逆转录病毒与宿主细胞基因组的整合过程逆转录病毒与宿主细胞基因组的整合过程命名：逆转录病毒株结合其所转化的宿主细胞，命名：逆转录病毒株结合其所转化的宿主细胞，3 3个字母，个字母，如如ablabl 、rasras等等肿瘤病毒肿瘤病毒RNA病毒（逆转录病毒）病毒（逆转录病毒） DNA病毒：病毒：SV40SV40、HPVHPV、EBEB、乙肝病毒、乙肝病毒( (这
11、这些病毒作用于抑癌基因，使其的蛋白功能些病毒作用于抑癌基因，使其的蛋白功能失活）失活）因此，因此，病毒癌基因（病毒癌基因（v-onc）就是指一类存在于肿瘤病就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。逆转录病毒癌基因逆转录病毒癌基因v-onc病毒名称动物品种ablAgelson白血病小鼠aktAKT8病毒小鼠cblCaxNS-1小鼠crkCT10肉瘤鸡erbA禽类成红血细胞增生症ES4鸡erbB禽类成红血细胞增生症ES4鸡ets禽类成细血细胞增生症E26鸡fesGardner-Arnstein猫肉瘤猫fgrGardner-Rasheed猫肉
12、瘤猫finsMcDonough猫肉瘤猫fosFBJ小鼠成骨肉瘤小鼠fpsFujinami肉瘤鸡jun禽类肉瘤17鸡kitHardy-Zuckerman猫肉瘤猫maf禽类肉瘤AS42鸡mosMoloney肉瘤小鼠mpl骨髓增生性白血病小鼠myb禽类髓母细胞增生症鸡myc禽类髓细胞瘤病鸡qin禽类肉瘤31鸡raf3611小鼠肉瘤小鼠rasHHarvey肉瘤大鼠raskKirsten肉瘤大鼠rel网状内皮增生症火鸡rosUR2肉瘤鸡sea禽类成红血细胞增生症S13鸡sis猿猴肉瘤猴ski禽类SK鸡srcRous肉瘤鸡yesY73肉瘤鸡一些肿瘤相关的病毒一些肿瘤相关的病毒一些肿瘤相关的病毒一些肿瘤相关
13、的病毒 二、细胞癌基因二、细胞癌基因 细胞癌基因细胞癌基因( (c-onc) )又称为原癌基因（又称为原癌基因（proto-oncogene），大多数的原癌基因属于调控细，大多数的原癌基因属于调控细胞生长分化的正常基因，原癌基因的蛋白产物胞生长分化的正常基因，原癌基因的蛋白产物是通过影响细胞生长分化中的控制系统而起作是通过影响细胞生长分化中的控制系统而起作用的。用的。细胞癌基因的特点：细胞癌基因的特点：广泛存在于生物界中；广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现；作用通过其产物蛋白质来体现；被激活后，形成癌性的细胞转化基因。被激活后，形成癌性的细胞转化
14、基因。目前发现的细胞癌基因已超过目前发现的细胞癌基因已超过100种，根据这种，根据这些基因表达蛋白产物的功能及亚细胞定位，可些基因表达蛋白产物的功能及亚细胞定位，可将细胞癌基因分为五大类：将细胞癌基因分为五大类：1生长因子类生长因子类：如：如c-sis家族癌基因，编码家族癌基因，编码PDGF的的 链。链。2信号转导受体类：信号转导受体类：如如erbB癌基因，编码癌基因，编码EGF受体；受体；erbA癌基因，编码甲状腺激素癌基因，编码甲状腺激素受体。受体。3G蛋白类蛋白类：如：如ras家族，其编码产物为家族，其编码产物为G蛋蛋白，能传递生长信号。白，能传递生长信号。4信号转导蛋白类信号转导蛋白类
15、：如：如src家族，其编码产物家族，其编码产物为细胞内的生长信号传递蛋白，通常含酪氨为细胞内的生长信号传递蛋白，通常含酪氨酸蛋白激酶活性。酸蛋白激酶活性。5转录因子类转录因子类：如：如myc家族和家族和myb家族，其家族，其编码产物为存在于细胞核内的转录因子。编码产物为存在于细胞核内的转录因子。原癌基因的产物原癌基因的产物原癌基因产物（如图）：原癌基因产物（如图）：生长因子生长因子 如如sis生长因子受体生长因子受体 如如fms、erbB酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 如如src、ras丝丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 如如mos、rafG蛋白蛋白/信号转导因子，如信号转导因子，如ras转录因
16、子转录因子 如如myc、fos、jun其他发送信号其他发送信号 原癌基因的表达特性原癌基因的表达特性1、具有细胞周期特异性、具有细胞周期特异性2、具有组织特异性、具有组织特异性3、具有分化特异性、具有分化特异性固有基因，正常情况下参与细胞生长调固有基因，正常情况下参与细胞生长调节，促进增殖；节，促进增殖；与细胞分化相关。如与细胞分化相关。如c-src是在神经元分是在神经元分化过程中起作用，而与细胞增殖无关。化过程中起作用，而与细胞增殖无关。原癌基因的功能原癌基因的功能癌基因与原癌基因比较癌基因与原癌基因比较pro-oncv-onc来源：来源：正常人、动物正常人、动物病毒病毒表达程度：表达程度：
17、低表达低表达高表达高表达表达产物的性质：表达产物的性质：结构竞争，靶标不同结构竞争，靶标不同三、抑癌基因三、抑癌基因（一）定义：一）定义：又名又名抗癌基因（抗癌基因（antioncogene）、隐性癌基因）、隐性癌基因。是指能抵消癌基因作用，阻止细胞癌变的基因。是指能抵消癌基因作用，阻止细胞癌变的基因。包括：包括： 癌基因产物拮抗物基因癌基因产物拮抗物基因 细胞生长抑制基因细胞生长抑制基因 诱导细胞分化基因诱导细胞分化基因 抵消致癌物作用基因抵消致癌物作用基因 等等抑癌基因抑癌基因 (tumor suppressor gene，TSGs )细胞杂交试验细胞杂交试验正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细
18、胞非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合杂交融合肿瘤细胞肿瘤细胞1 1肿瘤细胞肿瘤细胞2 2杂交融合杂交融合非肿瘤型杂交细胞非肿瘤型杂交细胞正常细胞正常细胞失去某些基因失去某些基因肿瘤细胞肿瘤细胞最初，通过细胞杂交实验，发现并鉴定了抑癌基因。最初，通过细胞杂交实验，发现并鉴定了抑癌基因。人类肿瘤中已发现和鉴定的抑癌基因人类肿瘤中已发现和鉴定的抑癌基因基因基因染色体染色体基因产物的功能基因产物的功能与基因突变有关的肿瘤与基因突变有关的肿瘤定位定位体细胞突变体细胞突变种系突变种系突变Rb13p14核磷酸蛋白核磷酸蛋白视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤调节转录因子调节转录因子
19、骨肉瘤，乳腺癌，骨肉瘤，乳腺癌，骨肉瘤骨肉瘤介导细胞生长、介导细胞生长、前列腺癌膀胱癌，前列腺癌膀胱癌，分化、发育的控制分化、发育的控制小细胞肺癌等小细胞肺癌等p5317p13.1转录因子、控制转录因子、控制脑、乳腺、结直肠脑、乳腺、结直肠Li-Fraumeni综合征综合征细胞周期和凋亡细胞周期和凋亡胃、食管，肝与肺癌，（肉瘤、乳腺癌、胃、食管，肝与肺癌，（肉瘤、乳腺癌、肉瘤菌白血病等肉瘤菌白血病等脑瘤等）脑瘤等）APC5q21结合结合连环蛋白连环蛋白结肠、胃及胰腺癌等结肠、胃及胰腺癌等家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病调节细胞粘附和调节细胞粘附和细胞骨架的关系细胞骨架的关系DCC18q21
20、透膜细胞粘附分子透膜细胞粘附分子结肠、胃癌结肠、胃癌？WT111p13转录调节蛋白转录调节蛋白肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（Wilms瘤）瘤）Wilms瘤瘤抑制基因转录抑制基因转录NF117q11起起GAP样作用样作用神经鞘瘤神经鞘瘤型神经纤维瘤病型神经纤维瘤病下调下调Ras蛋白蛋白NF222q12?神经鞘瘤，脑膜瘤神经鞘瘤，脑膜瘤型神经经纤维瘤病型神经经纤维瘤病听神经瘤、脑膜瘤听神经瘤、脑膜瘤（二）功能：二）功能：TSGs的正常功能是限制细胞生长，作用主要的正常功能是限制细胞生长，作用主要: (1) (1) 编码转录因子，参与细胞周期调节；编码转录因子，参与细胞周期调节；编码转录因子，参与细胞周期
21、调节；编码转录因子，参与细胞周期调节； (2) (2) 参与参与参与参与DNADNA的损伤修复，维持基因稳定性；的损伤修复，维持基因稳定性；的损伤修复，维持基因稳定性；的损伤修复，维持基因稳定性； (3) (3) 使原癌基因产物失活；使原癌基因产物失活；使原癌基因产物失活；使原癌基因产物失活； (4) (4) 保证细胞骨架正常，维持细胞形态；保证细胞骨架正常，维持细胞形态；保证细胞骨架正常，维持细胞形态；保证细胞骨架正常，维持细胞形态； (5) (5) 为隐性基因，生长转化细胞可通过与正常的细为隐性基因，生长转化细胞可通过与正常的细为隐性基因，生长转化细胞可通过与正常的细为隐性基因，生长转化细
22、胞可通过与正常的细 胞融合而得到恢复。胞融合而得到恢复。胞融合而得到恢复。胞融合而得到恢复。（三）癌基因与抑癌基因的区别：三）癌基因与抑癌基因的区别：（1 1）在功能上，抑癌基因在细胞生长中起负调节作用，抑）在功能上，抑癌基因在细胞生长中起负调节作用，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，或引导多余的细胞进入制增殖，促进分化、成熟和衰老，或引导多余的细胞进入凋亡途径。原癌基因的作用则相反。凋亡途径。原癌基因的作用则相反。（2 2）在遗传方式上，原癌基因是显性的，抑癌基因是隐性）在遗传方式上，原癌基因是显性的，抑癌基因是隐性的。的。（3 3）在突变发生的细胞类型上，抑癌基因不仅可在体细胞）在突变发生的
23、细胞类型上，抑癌基因不仅可在体细胞中发生突变，也可在生殖细胞中发生突变，并且可以通过中发生突变，也可在生殖细胞中发生突变，并且可以通过生殖细胞遗传突变，而原癌基因只有在体细胞中发生突变。生殖细胞遗传突变，而原癌基因只有在体细胞中发生突变。四、细胞癌变的四、细胞癌变的分子机制分子机制1、DNA肿瘤病毒肿瘤病毒转化病毒多为转化病毒多为ssDNA病毒，癌基因是编码病毒，癌基因是编码病毒本身所需的蛋白。病毒本身所需的蛋白。转化病毒带有癌基因，其产物可使肿瘤抑转化病毒带有癌基因，其产物可使肿瘤抑制物失活。即减弱抗癌基因的功能。制物失活。即减弱抗癌基因的功能。钝化抑癌基因的作用钝化抑癌基因的作用（一）致癌
24、病毒的转化作用一）致癌病毒的转化作用 一些一些DNA病毒感染病毒感染宿主细胞后不发生裂宿主细胞后不发生裂解，解， 而是潜伏在细胞而是潜伏在细胞中，并整合到宿主基中，并整合到宿主基因组中，表达病毒癌因组中，表达病毒癌蛋白，蛋白， 引起宿主细胞引起宿主细胞转化。转化。 如：如： 多瘤病毒家（多瘤病毒家（SV40) 人乳头瘤病毒家族人乳头瘤病毒家族 腺病毒家族腺病毒家族 与与RNA 病病毒毒不不同同，DNA病病毒毒癌癌蛋蛋白白在在细细胞胞中中没没有有对对应应物物。 它它通通过过合合成成病病毒毒癌癌蛋蛋白白，作作用用并并抑抑制制宿宿主主TSG蛋白而引起细胞转化。蛋白而引起细胞转化。 注：注： 许多新的
25、肿瘤抑制基许多新的肿瘤抑制基因是在病毒癌蛋白与因是在病毒癌蛋白与TSG蛋白相互作用的蛋白相互作用的研究中被发现的。研究中被发现的。2、RNA反转录病毒反转录病毒V-onc的功能和突变的原癌基因相似。的功能和突变的原癌基因相似。慢性肿瘤病毒是依赖慢性肿瘤病毒是依赖LTR中的强启动子作用中的强启动子作用细胞癌基因，诱发癌变。细胞癌基因，诱发癌变。模仿激活原癌基因模仿激活原癌基因 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的
26、病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒核心蛋白核心蛋白核心蛋白核心蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白外膜蛋白产生产生产生产生酪氨酸酪氨酸 激酶激酶出现新的表达产物出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物出现异常、截短的表达产物原癌基因被激活的结果原癌基因被激活的结果细胞转化细胞转化（二）原癌基因的激活二）原癌基因的激活Ras oncogene: Retain bind GTPBcl-2 oncogene: Prevent apoptosi
27、s1、结构改变、结构改变点突变点突变S SE EP P转录转录转录转录Eg. ras基因家族，均以点突变为主。基因家族，均以点突变为主。 如膀胱癌细胞中克隆出来的如膀胱癌细胞中克隆出来的c-H-ras基因与基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化目目 录录 c-ras： Ras 是是GTP结合蛋白
28、，传导生长因子结合蛋白，传导生长因子受体信号。受体信号。 ras基因的点突变（第基因的点突变（第12个氨基酸密码子个氨基酸密码子由由GGG(甘氨酸）变为甘氨酸）变为GTG（缬氨酸）降低了（缬氨酸）降低了GTP水水解酶活性，解酶活性， 使其放大了对生长因子的反应，导致细胞使其放大了对生长因子的反应，导致细胞过量生长。过量生长。 LTR插入激活插入激活病毒基因组的病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因邻近处，其整合到细胞癌基因邻近处，其处于处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活。的强启动子和增强子作用之下而被激活。Eg.鸟类白血病病毒鸟类白血病病毒ALV不含不含v-onc，但，但LTR插入插入c
29、-myc的上游，导致基因过度表达。的上游，导致基因过度表达。S SE EP P转录转录转录转录LTRLTR反转录病毒基因组插入到反转录病毒基因组插入到c-myc的第一和第二个外显子之的第一和第二个外显子之间，由于该病毒中间，由于该病毒中LTR含有一含有一个强启动子和强增强子，使个强启动子和强增强子，使c-myc转录水平大大增加。转录水平大大增加。反转录病毒基因组仍然插入反转录病毒基因组仍然插入到到c-myc的第一和第二个外的第一和第二个外显子之间或其上游，但是插显子之间或其上游，但是插入方向相反，反向插入的结入方向相反，反向插入的结果激活果激活“偶然偶然”启动子。启动子。反转录病毒基因组反转录
30、病毒基因组插入在插入在c-myc下游，其增强子激活下游，其增强子激活c-myc的启动子的启动子基因重排（染色体异位）基因重排（染色体异位）A、重排到另一基因处，受其启动子和增强子作用、重排到另一基因处，受其启动子和增强子作用B、重排后失去其与抑制蛋白结合的区域、重排后失去其与抑制蛋白结合的区域C、重排后增加了染色体的不稳定性，表达增加、重排后增加了染色体的不稳定性，表达增加D、重排后转录产物、重排后转录产物mRNA的稳定性的稳定性原癌基因在正常情况下表达水平较低，原癌基因在正常情况下表达水平较低，但当发生染色体的易位或倒位时：但当发生染色体的易位或倒位时：Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，
31、使淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与与IgH（免疫球蛋白重（免疫球蛋白重链）基因的调控区为邻，致使链）基因的调控区为邻，致使c-myc过表达。过表达。 （1）由于人体的需要，）由于人体的需要，Ig基因含有强启动子和强增强子，基因含有强启动子和强增强子，c-myc重重排到排到Ig基因处，直接受控于基因处，直接受控于Ig基因的启动子和增强子，使基因的启动子和增强子，使c-myc表表达大大增加；达大大增加；（2）c-myc本身结构改变，但编码区未改变。正常本身结构改变，但编码区未改变。正常c-myc外显子序外显子序列中存在一个与抑制性蛋白结合的调节区，在列中存在一个与抑制性蛋白结合的调节区，在B
32、urkitt淋巴瘤中该区淋巴瘤中该区域缺失或突变，使域缺失或突变，使c-myc表达失去抑制性控制；表达失去抑制性控制；（3）重排后增加了染色体结构的不稳定性，使基因表达的机会增加；）重排后增加了染色体结构的不稳定性，使基因表达的机会增加；（4）重排后）重排后c-myc的转录产物的转录产物mRNA稳定性增加。稳定性增加。基因缺失基因缺失S SE EP P转录转录转录转录LTRLTR5端负调控序列的缺失或突变端负调控序列的缺失或突变缺失缺失失活失活如，如，Burkitt淋巴瘤细胞中的淋巴瘤细胞中的c-myc可因负调控序列的失可因负调控序列的失活增强表达。活增强表达。基因扩增基因扩增/基因放大基因放
33、大常见于某些造血系统恶性肿瘤中，如：前髓细胞性白血病常见于某些造血系统恶性肿瘤中，如：前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增扩增832倍。倍。 基因拷贝数增加基因拷贝数增加癌基因扩增的染色体结构有：癌基因扩增的染色体结构有：双微体（双微体（DMs）：成对分布于细胞中的微小染色体）：成对分布于细胞中的微小染色体均染区（均染区（HSR）：由染色局部扩增形成）：由染色局部扩增形成姊妹染色单体非均等交换（姊妹染色单体非均等交换（USCE）：）： G2期姊妹染色单体之间发生非均等交换，使一个子期姊妹染色单体之间发生非均等交换，使一个子细胞中该染色体
34、基因扩增，另一个细胞中对应染色体基细胞中该染色体基因扩增，另一个细胞中对应染色体基因删除。因删除。 人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因c-onc肿瘤肿瘤扩增倍数扩增倍数DM/HSR*c-myc早幼粒白血病细胞系早幼粒白血病细胞系HL6020+小细胞肺癌细胞系小细胞肺癌细胞系5-30？N-myc原发神经母细胞瘤原发神经母细胞瘤-级及级及5-1000+神经母细胞瘤细胞系神经母细胞瘤细胞系视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤10-200+小细胞肺癌小细胞肺癌50+L-myc小细胞肺癌小细胞肺癌10-20？c-myb急粒急粒AML5-10 ？结肠癌细胞系结肠癌细胞系10？c-erbB
35、类表皮癌细胞系，原发胶质瘤类表皮癌细胞系，原发胶质瘤30？c-K-ras原发肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌原发肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌4-20？N-ras乳癌细胞系乳癌细胞系5-10？DM：双微体；：双微体；HSR：均匀染色区：均匀染色区MycMyc基因扩增形成双微核（黄色）的核型基因扩增形成双微核（黄色）的核型基因扩增形成双微核（黄色）的核型基因扩增形成双微核（黄色）的核型 MycMyc基因扩增形成均染区（黄色）的核型基因扩增形成均染区（黄色）的核型基因扩增形成均染区（黄色）的核型基因扩增形成均染区（黄色）的核型2、基因邻域效应、基因邻域效应基因间有间隔距离，间隔长度远基因间有间隔距离，间
36、隔长度远基因间有间隔距离，间隔长度远基因间有间隔距离，间隔长度远大于结构基因的长度大于结构基因的长度大于结构基因的长度大于结构基因的长度间隔长度小于规定长度时，一个或间隔长度小于规定长度时，一个或间隔长度小于规定长度时，一个或间隔长度小于规定长度时，一个或两个不能转录或转录活性降低两个不能转录或转录活性降低两个不能转录或转录活性降低两个不能转录或转录活性降低一个基因的强势表达会使邻近基因一个基因的强势表达会使邻近基因一个基因的强势表达会使邻近基因一个基因的强势表达会使邻近基因处于弱势表达处于弱势表达处于弱势表达处于弱势表达原癌基因往往处于两个强势基因之间原癌基因往往处于两个强势基因之间原癌基因
37、往往处于两个强势基因之间原癌基因往往处于两个强势基因之间在正常的肝细胞中，在正常的肝细胞中，N-ras主要分布在结构紧密的多聚核小体中，因受主要分布在结构紧密的多聚核小体中，因受基因领域效应影响而不能转录。在肝癌细胞中，基因领域效应影响而不能转录。在肝癌细胞中，N-ras主要分布在结主要分布在结构松散的核小体单体和二聚体中，解除了基因领域效应，故转录活性构松散的核小体单体和二聚体中，解除了基因领域效应，故转录活性大大升高。大大升高。正常人正常人c-myc等位与等位与8号染色体，在其两侧分别存在强表达的基因，使号染色体，在其两侧分别存在强表达的基因，使c-myc处于两面受夹地位，由于强的基因领域
38、效应的作用，处于两面受夹地位，由于强的基因领域效应的作用，c-myc被抑被抑制，没有转录活性。但是在制，没有转录活性。但是在Burkitt淋巴瘤中，由于发生基因重排，淋巴瘤中，由于发生基因重排，使使c-myc的一侧的强表达基因消失，从而消除了对的一侧的强表达基因消失，从而消除了对c-myc的领域效应，的领域效应，故其转录活性增强。同时，由于故其转录活性增强。同时，由于c-myc转录增强，反过来对仍处于另转录增强，反过来对仍处于另一侧的那个基因起到领域效应，使原来强表达的那个基因变成不表达一侧的那个基因起到领域效应，使原来强表达的那个基因变成不表达状态。状态。3、原癌基因的低甲基化、原癌基因的低
39、甲基化致癌物质降低甲基化酶的活性，原癌基因的甲致癌物质降低甲基化酶的活性，原癌基因的甲致癌物质降低甲基化酶的活性，原癌基因的甲致癌物质降低甲基化酶的活性，原癌基因的甲基化程度降低可导致癌症。基化程度降低可导致癌症。基化程度降低可导致癌症。基化程度降低可导致癌症。CpGCpG岛岛岛岛E EP P转录转录转录转录甲基化程度高，不利于与转录因子及酶的结合，甲基化程度高，不利于与转录因子及酶的结合，表达程度低。表达程度低。1.DNA1.DNA双螺旋稳定性下降，有利于双螺旋稳定性下降，有利于DNADNA的解旋和解链；的解旋和解链；2.2.由于低甲基化使基因的调节区局部结构改变，从而由于低甲基化使基因的调
40、节区局部结构改变，从而有利于与转录因子结合；有利于与转录因子结合；3.3.低甲基化调节区域不能和特异与甲基化序列相结合低甲基化调节区域不能和特异与甲基化序列相结合的蛋白因子结合，这样可以减少转录因子结合的空间的蛋白因子结合，这样可以减少转录因子结合的空间阻隔；阻隔；4.4.使染色质处于松弛状态，有利于转录必需成分与模使染色质处于松弛状态，有利于转录必需成分与模板的接近和反应。板的接近和反应。低甲基化增强转录的原因低甲基化增强转录的原因4、原癌基因终产物对表达的影响、原癌基因终产物对表达的影响（1）一种原癌基因的表达产物影响其他原癌基因的表达）一种原癌基因的表达产物影响其他原癌基因的表达（2）原
41、癌基因的表达对其自身表达进行控制）原癌基因的表达对其自身表达进行控制如：如：c-Fos与与c-myc负调节序列结合后对负调节序列结合后对c-myc表达其负表达其负调节作用；调节作用；c-myc表达产物对自身的表达进行自我调节；表达产物对自身的表达进行自我调节；c-Fos可负反馈调控可负反馈调控c-fos表达。表达。5. 抑癌基因产物抑制原癌基因的活性抑癌基因产物抑制原癌基因的活性抑癌基因通过其表达产物可在转录水平或翻译水平上对原抑癌基因通过其表达产物可在转录水平或翻译水平上对原癌基因实行自动的负调节。癌基因实行自动的负调节。如抑癌基因如抑癌基因RB的表达产物即能与的表达产物即能与N-myc的调
42、控序列结合的调控序列结合而抑制其转录，也能而抑制其转录，也能N-Myc作用抑制其效应。如果作用抑制其效应。如果RB基基因因缺失而失活，使野生型因因缺失而失活，使野生型RB蛋白的量大大降低，则蛋白的量大大降低，则N-myc的转录和翻译水平都将急剧上升。的转录和翻译水平都将急剧上升。（三）抑癌基因的失活三）抑癌基因的失活原癌基因的激活原癌基因的激活原癌基因的激活原癌基因的激活抑癌基因的失活抑癌基因的失活抑癌基因的失活抑癌基因的失活Rb gene: The first tumor suppressor gene in patient with retinoblastoma1、Rb基因基因Rb基因基因
43、 位于位于13q1413q14，全长，全长200kb200kb，含有，含有2727个外显子；个外显子；在各种组织中普遍存在，在各种组织中普遍存在，产物产物编编码码位于核内的位于核内的105kd105kd的蛋白质的蛋白质pRb105pRb105; ; 属于隐性基因。属于隐性基因。 pRb105蛋白的分子功能：蛋白的分子功能： (1)主要是可以和肿瘤抗原相互作用：主要是可以和肿瘤抗原相互作用： pRB105只有一条肽链，肽链中部有一个可折只有一条肽链，肽链中部有一个可折叠成口袋的叠成口袋的AB口袋结构域，可结合一些病毒的蛋口袋结构域，可结合一些病毒的蛋白质及细胞的蛋白质：白质及细胞的蛋白质： SV
44、40 T抗原抗原 腺病毒腺病毒E1A抗原抗原 人类乳头瘤病毒人类乳头瘤病毒E7抗原抗原 (2) RB产物可抑制部分致癌蛋白。产物可抑制部分致癌蛋白。 (3)RB还有抑制细胞增殖的作用。还有抑制细胞增殖的作用。Rb基因的表达产物基因的表达产物pRb105蛋白肽链中有蛋白肽链中有可被磷酸化修饰的位点，在细胞内存在低可被磷酸化修饰的位点，在细胞内存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。性型）两种类型。不同类型的不同类型的pRb105对转录因子对转录因子E2F有不有不同的亲和力。同的亲和力。低磷酸化型的低磷酸化型的pRb105可与转录因子可与转录因
45、子E2F结合形结合形成复合物，从而阻止成复合物，从而阻止E2F启动某些在细胞增殖过启动某些在细胞增殖过程中起主要作用的基因的转录，如程中起主要作用的基因的转录，如c-myc基因等。基因等。高磷酸化型的高磷酸化型的pRb105则可促使其与则可促使其与E2F转录因转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入期进入S期。期。Rb基因失活后，其表达产物不能与基因失活后，其表达产物不能与E2F形成复合形成复合物，物，E2F处于持续激活状态，导致细胞增殖。处于持续激活状态，导致细胞增殖。静止期：静止期：RB非非磷磷酸酸化化形形式式，与与转录因子转录因子E2F结合；结
46、合； E2F促促进进进进入入S期期必必需需的基因，促进增殖。的基因，促进增殖。RB/E2F复复 合合 物物 干干 扰扰E2F与与DNA的的结结合合，抑抑制制细胞周期，抑制增殖。细胞周期，抑制增殖。需增殖时：需增殖时：G1末至末至G2末末cyclin/ CDK使使RB磷酸化。磷酸化。磷酸化磷酸化RB与与E2F解离；解离； E2F发挥转录因子作发挥转录因子作用，活化下游基因；用，活化下游基因；细胞增殖。细胞增殖。RB的作用机制：的作用机制：p105p105RbRb的作用机制（演示）的作用机制（演示）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNADNARb蛋白蛋白P PmRNARb基因的灭活
47、机制：基因的灭活机制：Rb基因基因: 13q14,150kb,27exons & 26 intron mRNA 4.7kb Pr P110RBexon 2 6丢丢失失，缺缺乏乏正正常常大大小小的的mRNA及及RB蛋蛋白；白； exon 1317丢丢失失，基基因因移移码码突突变变，翻翻译译提提前前终终止止，无无RB表达；表达；exon 56单单拷拷贝贝变变成成2个个拷拷贝贝，mRNA相相应应增增大大，移码突变，翻译提前终止，无移码突变，翻译提前终止，无RB表达；表达；CpG岛甲基化程度下降产生大量岛甲基化程度下降产生大量P110RB 出错出错出错出错磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化p53基基因因位位于于
48、17p13.1，全全长长20kd，含含有有11个个外外显显子子，编码产物是分子量为编码产物是分子量为53kD的的P53。P53蛋蛋白白是是位位于于细细胞胞核核内内的的转转录录因因子子，肽肽链链可可分分为为三三个个结结构构域域：N端端的的转转录录激激活活域域，可可与与TBP结结合合，活活化化基基础础转转录录复复合合物物；中中段段的的脯脯氨氨酸酸丰丰富富域域，与与靶靶基基因因中中有有SH3结结构构域域的的蛋蛋白白质质结结合合，可可能能参参与与信信号号转转导导；C端端DNA结结合合区区，与与靶靶基基因因中中特特异异的的序序列列结结合合。分分子子中中有有一核定位信号，所以它一般都位于核内。一核定位信号
49、，所以它一般都位于核内。（二）（二）p53p53基因基因当当P53蛋蛋白白与与损损伤伤DNA结结合合后后，可可激激活活p53蛋蛋白白的的DNA结结合合域域，活活化化的的p53蛋蛋白白与与损损伤伤区区解解离离后后可可与与靶靶基因中特异的顺式作用元件结合，促使基因转录。基因中特异的顺式作用元件结合，促使基因转录。P53蛋蛋白白能能以以四四聚聚体体的的形形式式与与DNA结结合合，调调节节其其它它基基因的表达。因的表达。P53肽链的肽链的N端及端及C端的特异部位的丝氨酸残基可被磷端的特异部位的丝氨酸残基可被磷酸化。酸化。P53蛋蛋白白的的生生物物学学功功能能较较为为复复杂杂，目目前前已已知知的的功功能
50、有：能有：转录调节及抑制细胞生长的作用转录调节及抑制细胞生长的作用：P53蛋蛋白白促促进进WAF1/CIP1基基因因表表达达产产生生一一种种分分子子量量为为21kD的的蛋蛋白白质质（p21WAF1/CIP1），诱诱导导细胞生长停滞于细胞生长停滞于G1期。期。抑制抑制DNA复制：复制：P53蛋白可与复制蛋白蛋白可与复制蛋白A(RPA)结合，而结合，而RPA与解链状态的与解链状态的DNA单链的结合可能是单链的结合可能是DNA复复制的起始步骤。制的起始步骤。P53蛋白与蛋白与RPA结合后可抑制结合后可抑制RPA与单链与单链DNA的结合，从而抑制了的结合，从而抑制了RPA与与DNA复制起始点的复制起始
51、点的结合，阻止细胞进入结合，阻止细胞进入S期。期。P53蛋白还可通过抑制解链酶的活性，以抑制蛋白还可通过抑制解链酶的活性，以抑制DNA复制。复制。 参与程序性细胞凋亡参与程序性细胞凋亡：P53蛋白使损伤细胞停留在蛋白使损伤细胞停留在G1期，以便期，以便使使DNA损伤修复后再进入细胞周期。若损伤修复后再进入细胞周期。若损伤不能修复，则启动细胞进入程序性损伤不能修复，则启动细胞进入程序性凋亡（细胞自杀）。凋亡（细胞自杀）。P53P53蛋白的作用机制（演示）蛋白的作用机制（演示）P53蛋白蛋白解链酶解链酶复制因子复制因子A AP21蛋白蛋白细胞停滞于细胞停滞于G G1 1期期细胞自杀细胞自杀 DNA
52、损伤损伤P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修复成功修复修复失败修复失败p53: Guardian of the genomeA A、分子警察、分子警察 阻止含有受损阻止含有受损DNADNA的细胞进入分裂期的细胞进入分裂期B B、作用于转录因子，调控细胞周期、作用于转录因子，调控细胞周期 抑制细胞生长抑制细胞生长 触发凋亡触发凋亡 为为cyclincyclin A A的的负调控因子的的负调控因子 DNA的损伤激活的损伤激活p53,在细胞周期不同阶在细胞周期不同阶段引起不同结果：段引起不同结果： 早期：早期： 通过诱导通过诱导p21 对对CDK-cyclin 激酶的抑制，激活
53、限制点，激酶的抑制，激活限制点， 阻止细胞周期直到损伤修复。阻止细胞周期直到损伤修复。晚期：晚期：引发细胞凋亡。引发细胞凋亡。辐射野生型限制细胞生野生型限制细胞生长长 缺乏缺乏p53细胞生长细胞生长不受控制不受控制突变亚基因阻碍四突变亚基因阻碍四聚体功能，细胞生聚体功能，细胞生长不受限制长不受限制P53等位等位基因的缺失或突变基因的缺失或突变都可使细胞生长不受限制都可使细胞生长不受限制P53蛋白的灭活机制：蛋白的灭活机制：3、灭活机制及对致癌作用的影响：、灭活机制及对致癌作用的影响：抑癌基因自身突变或缺失抑癌基因自身突变或缺失p53基因异常往往是等位基因一条缺失，另一条突变；基因异常往往是等位
54、基因一条缺失，另一条突变；p16基因基因exon2发生错意突变；发生错意突变；DCC在结肠癌中常见缺失。在结肠癌中常见缺失。影响细胞周期调节影响细胞周期调节p53p16p21cyclinD/CDKs_与与DNA肿瘤病毒的致癌蛋白结合而失活肿瘤病毒的致癌蛋白结合而失活乳头瘤病毒（乳头瘤病毒（HPV）E6蛋白与野生型蛋白与野生型p53基因的蛋白结基因的蛋白结合，抑制其功能或促进其降解。合，抑制其功能或促进其降解。影响细胞黏附作用影响细胞黏附作用DCC缺失或缺失或显著减少显著减少细胞黏附和细胞黏附和通讯失调通讯失调cancer抑癌基因的高度甲基化抑癌基因的高度甲基化引起转录抑制引起转录抑制信号转导失
55、调信号转导失调3.P16基因基因(1)P16基因定位于人染色体基因定位于人染色体qp21，由，由2个内含了及个内含了及3个外显子组成。个外显子组成。P16基基因是细胞周期中的一种基本基因，其表达产物直接参予细胞增殖的负调因是细胞周期中的一种基本基因，其表达产物直接参予细胞增殖的负调节。节。(2)P16基因编码产物是基因编码产物是16KD的蛋白，即的蛋白，即P16蛋白，定位于细胞核内，蛋白，定位于细胞核内，P16蛋白是作用于细胞分裂周期关键酶之一的蛋白是作用于细胞分裂周期关键酶之一的CDK4的抑制因子。细胞周期的抑制因子。细胞周期调节是一复杂过程，细胞分裂周期基因调节是一复杂过程，细胞分裂周期基
56、因(celldivisioncycle，cdc基因基因)控制着细胞周期的启动及各时相的转换，控制着细胞周期的启动及各时相的转换，Cdc基因编码产物是蛋白激酶，基因编码产物是蛋白激酶，参予调控参予调控G1-S，G2-M的关键点转换，其中的关键点转换，其中CDK与与cyclin的复合体分别的复合体分别在细胞周期的不同时相发挥作用。在细胞周期的不同时相发挥作用。CDK4与与Cyclin的复合体参予的复合体参予G1-S转转换的调换的调控，控，P16蛋白抑制蛋白抑制Cdk4活性，最终阻止细胞进入活性，最终阻止细胞进入S期，一旦期，一旦P16基因因缺失，突变等导基因因缺失，突变等导致功能缺失，则不能抑制致
57、功能缺失，则不能抑制CDK4，最终导致细胞，最终导致细胞进入恶性增殖，加速肿瘤发生。进入恶性增殖，加速肿瘤发生。几种和几种和G0/G1或或G1/S期期控制有关的蛋白是肿瘤抑制物控制有关的蛋白是肿瘤抑制物 p16 , p21 , p27可结合可结合cyclin-CDK复合物使其失活复合物使其失活抑癌基因的抑癌功能主要是通过在细胞增殖周期对细胞分裂抑癌基因的抑癌功能主要是通过在细胞增殖周期对细胞分裂和生长进行负调控，防止细胞周期失控变成无限制地增殖和生长进行负调控，防止细胞周期失控变成无限制地增殖而实现的。而实现的。细胞周期中有两个重要的调节点，即细胞周期中有两个重要的调节点，即G1-S和和G2-
58、M调节点。调节点。细胞周期的运行主要依赖于细胞周期依赖性激酶（细胞周期的运行主要依赖于细胞周期依赖性激酶（CDK），），该酶只有与细胞周期素（该酶只有与细胞周期素（cyclins）结合才有活性，可促进）结合才有活性，可促进细胞周期中细胞周期中G1S和和G2M的转变。在细胞周期素中最有的转变。在细胞周期素中最有意义的是细胞周期蛋白意义的是细胞周期蛋白D（cyclinD），它能激活），它能激活CDK2、4、5，促进细胞由，促进细胞由G1期进入期进入S期，进行期，进行DNA合成。合成。目前认为目前认为p53、p16、Rb基因与基因与G1-S调节点有关。调节点有关。p53基因的基因的表达产物表达产物p
59、53蛋白的作用机制主要是间接作用于细胞周期，蛋白的作用机制主要是间接作用于细胞周期，p53可促进可促进P21蛋白（蛋白（CDK2的抑制剂）的表达，从而在细的抑制剂）的表达，从而在细胞周期中抑制胞周期中抑制G1期至期至S期的转换，阻碍细胞进入期的转换，阻碍细胞进入DNA合成合成期，使细胞分裂和生长受到抑制。而期，使细胞分裂和生长受到抑制。而p16具有直接的细胞生具有直接的细胞生长抑制效应，长抑制效应，p16与细胞周期蛋白与细胞周期蛋白D竞争同竞争同CDK4的结合，的结合，当当p16与与CDK4结合后，结合后，CDK4/cyclin复合物活性受到抑制，复合物活性受到抑制，细胞分裂生长受阻。细胞分裂
60、生长受阻。CDK/cyclin复合物对复合物对Rb蛋白具有磷酸蛋白具有磷酸化作用，化作用，Rb被磷酸化后其被磷酸化后其G1期停滞作用丧失，而期停滞作用丧失，而Rb非磷非磷酸化时可阻止细胞由酸化时可阻止细胞由G1期进入期进入S期。期。p53基因较为特殊，与基因较为特殊，与G2-M调节点又有一定关系，是参与细调节点又有一定关系，是参与细胞凋亡的重要基因。野生型胞凋亡的重要基因。野生型p53基因使细胞在离子辐射、药基因使细胞在离子辐射、药物刺激引起物刺激引起DNA损伤后停留在损伤后停留在G1期进行修复，若期进行修复，若DNA修复修复失败，细胞失败，细胞就进入凋亡。若就进入凋亡。若p53基因发生突变，
61、则细胞对基因发生突变，则细胞对DNA损伤因素引起的细胞凋亡耐受性增加，因此突变型损伤因素引起的细胞凋亡耐受性增加，因此突变型p53基因可放疗、化疗的疗效。细胞凋亡与基因可放疗、化疗的疗效。细胞凋亡与CDK2基因编码基因编码p34CDK2激酶（即激酶（即M期促进因子）的活化有关，期促进因子）的活化有关，p34CDK2具有具有G1S和和G2M双重作用，双重作用，p34CDK2激酶过早激活，激酶过早激活，可引起可引起DNA裂解和细胞核破坏，导致细胞凋亡。裂解和细胞核破坏，导致细胞凋亡。一般认为癌变的重要原因是细胞周期的失控。当一般认为癌变的重要原因是细胞周期的失控。当Rb基因缺失、基因缺失、突变或磷酸化失活后，则促进细胞进入突变或磷酸化失活后，则促进细胞进入S期，当期，当p53、p16基因突变或缺失时，则可间接或直接造成具有促增殖活性基因突变或缺失时，则可间接或直接造成具有促增殖活性的的CDK的过度表达，产生细胞增殖失控导致癌变。的过度表达，产生细胞增殖失控导致癌变。恶性肿瘤的发生归根到底是因为恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌原癌基因的激活基因的激活和和抑癌基因的功能丧失抑癌基因的功能丧失，往往涉及往往涉及多个基因多个基因的改变。的改变。
