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1、 晚期非小细胞肺癌的晚期非小细胞肺癌的化疗现状与思考化疗现状与思考呼吸科 孟水平晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌化疗达成的共识化疗达成的共识晚期非小细胞肺癌晚期非小细胞肺癌一线化疗现状一线化疗现状晚期非小细胞肺癌的晚期非小细胞肺癌的标准化疗标准化疗晚期非小细胞肺癌的晚期非小细胞肺癌的维持治疗维持治疗晚期非小细胞肺癌的晚期非小细胞肺癌的靶向治疗靶向治疗晚期非小细胞肺癌的晚期非小细胞肺癌的个体化治疗个体化治疗第三代新药方案优于老药方案第三代新药方案优于老药方案 长春瑞滨长春瑞滨 吉西他滨吉西他滨 紫杉醇紫杉醇 多西紫多西紫杉醇杉醇 培美曲塞培美曲塞含铂两药方案治疗含铂两药方案治疗PSPS评分较佳评
2、分较佳NSCLCNSCLC，可以，可以 延长生存期，改善生活质量延长生存期，改善生活质量含铂两药方案，彼此之间疗效没有显著差异含铂两药方案，彼此之间疗效没有显著差异一线化疗以一线化疗以4646周期为宜，继续化疗并不能周期为宜，继续化疗并不能够延长患者生存期，反而使患者生活质量够延长患者生存期，反而使患者生活质量 下降下降具有较佳具有较佳PSPS评分的老年患者可以安全地接评分的老年患者可以安全地接受化疗受化疗缓解率*中位生存期7.4-10.3 月1年生存率26% - 43%Data from prospective randomized phase III trials with 4000 pa
3、tients participated36%15%0%5%10%15%20%25%30%35%40%SWOG9509ECOG1594ILCPTAX326JMDB2年生存率10%-15% 5年生存率 5%Author(Trial)RegimensNo. ofpatientsRR(%)MS (months)1-year survival (%)Kelly(SWOG 9509)Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836Schiller(ECOG 1594)Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.1
4、7.48.331363135Scagliotti(ILCP)GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTC(TAX326)Tax /CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.18.86.9353226Scagliotti(JMDB)PEM/CDDPGEM/CDDP862863312810.310.3NRNR一线化疗的疗效一线化疗的疗效进入了平台期进入了平台期 RR 1536%RR 1536%PFS 4 - 6PFS 4 - 6月月1-1-年生存率年生存率 31 43%31 43%中位生存期中位生存期 7
5、.4 10.37.4 10.3月月无论怎么搭配，无论含铂与否，无论怎么搭配，无论含铂与否， 没有一个方案优于其它方案没有一个方案优于其它方案毒副作用显著毒副作用显著很多患者很多患者 ( (例如老年，例如老年，PSPS不佳的患者）不佳的患者）不适于化疗不适于化疗 需要更为有效的治疗策略需要更为有效的治疗策略Survival distributionfunction1.00.80.60.40.20051015202530月顺铂/紫衫醇顺铂/健择顺铂/多西紫衫醇卡铂/紫衫醇1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053 2Schiller JH, et
6、al. N Engl J Med 2002;346:928 适合化疗？适合化疗？ 是是 否（否（PS34PS34，老年），老年） OR 自： Source:NCCN,version 1 2007.最佳生命最佳生命支持治疗支持治疗含铂两药含铂两药+Avastin含铂两药含铂两药单药化疗单药化疗（老年（老年/PS差）差）一线一线特罗凯单药特罗凯单药或化疗：多西他赛或培美曲塞或化疗：多西他赛或培美曲塞二线二线特罗凯单药或最佳支持治疗特罗凯单药或最佳支持治疗最佳支持治疗最佳支持治疗三线三线是是否否适合适合Avastin 适合化疗？适合化疗？ 是是 否（否（PS34PS34，老年），老年） OR 自：
7、Source:NCCN,version 2. 2009最佳生命最佳生命支持治疗支持治疗含铂两药含铂两药+Avastin含铂两药含铂两药（包括培美曲塞）（包括培美曲塞）或特罗凯或特罗凯+/化疗化疗单药化疗单药化疗（老年（老年/PS差）差）一线一线特罗凯单药特罗凯单药或化疗：培美曲塞或化疗：培美曲塞/吉西他滨吉西他滨/多西他赛多西他赛二线二线特罗凯单药或最佳支持治疗特罗凯单药或最佳支持治疗最佳支持治疗最佳支持治疗三线三线是是否否适合适合Avastin由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期ASCO指南推荐，对疗效为SD或者更好的患者进 行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等待观察并等待 的策略的
8、策略”确诊CR/PR/SD一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗46周期周期PD“观察并等待观察并等待”23个月个月二线及后续治疗二线及后续治疗PDPlister DG et al. J Clin Oncol 2004:22:330_53100例接受含铂两例接受含铂两药方案化疗药方案化疗75例临床例临床获益获益CR/PR/SD38例接受二例接受二线治疗线治疗观察并等待观察并等待23个月个月很多患者由于症状或体力很多患者由于症状或体力状态的急剧恶化而不能接状态的急剧恶化而不能接受更多的治疗受更多的治疗能接受更多后续治疗的患者能接受更多后续治疗的患者才最有可能从治疗中获得生才最有可能从治疗中获得
9、生存的益处存的益处确诊CR/PR/SD一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗46周期周期PD“观察并等待观察并等待”二线及后续治疗二线及后续治疗PD确诊CR/PR/SDPDPD延缓进展时间维持治疗维持治疗治疗新模式什么是一线维持治疗？什么是一线维持治疗？ 一线维持治疗是指通过一线化疗患一线维持治疗是指通过一线化疗患者临床获益或稳定后，改用其他治疗方案进一者临床获益或稳定后，改用其他治疗方案进一步治疗，步治疗， 直至病变进展的一种治疗模式直至病变进展的一种治疗模式为什么要维持治疗？为什么要维持治疗？ Goldie Goldie和和ColdmanColdman假设：在肿瘤强假设：在肿瘤强化治疗化
10、治疗 期结束后，尽早地接受非交叉抑制药物治疗，期结束后，尽早地接受非交叉抑制药物治疗， 在药物耐药前增加杀伤肿瘤细胞的可能性在药物耐药前增加杀伤肿瘤细胞的可能性 根据根据DayDay模型，理论上讲，初始模型，理论上讲，初始治疗治疗 敏感的化疗药物可以作为巩固化疗药物，敏感的化疗药物可以作为巩固化疗药物， 使疗效达到最优化使疗效达到最优化 换句话说，初始治疗达到换句话说，初始治疗达到SDSD以以上的患者，在巩固治疗时使用初始化疗方上的患者，在巩固治疗时使用初始化疗方案中的案中的 敏感药物，可能具有生存获益敏感药物，可能具有生存获益维持治疗的主要目的？维持治疗的主要目的？延缓疾病进展延缓疾病进展预
11、防症状恶化预防症状恶化维持体力状态，使患者能够接受更多的后续治疗维持体力状态，使患者能够接受更多的后续治疗延长总生存期延长总生存期药物有效药物有效耐受良好耐受良好积极的治疗积极的治疗/风险比风险比延缓疾病进展延缓疾病进展无威胁生命的不良反应无威胁生命的不良反应无影响生活质量的不良反应无影响生活质量的不良反应使患者从既往化疗中恢复使患者从既往化疗中恢复不影响生活质量不影响生活质量使患者如正常人般生活使患者如正常人般生活疗效疗效使用有确切疗效使用有确切疗效( (缓解或稳定缓解或稳定) )的药物能延长的药物能延长 PFSPFS或或OSOS没有累积毒性没有累积毒性或者说蓄积毒性可以接受或者说蓄积毒性可
12、以接受，耐受，耐受 性好（培美曲塞）性好（培美曲塞） 存在的问题存在的问题 需需进一步进一步证明作用于症状控制和生活质量的证明作用于症状控制和生活质量的效效果果 药物的累积毒性药物的累积毒性 ( (紫杉类紫杉类) ) 可以延长可以延长PFSPFS，但，但尚未证明对于尚未证明对于OSOS的影响的影响靶向药物：靶向药物：贝伐单抗（一线用后）贝伐单抗（一线用后）厄洛替尼（二线提前）厄洛替尼（二线提前）吉非替尼（二线提前）吉非替尼（二线提前）化疗药物：化疗药物：培美曲塞（二线提前）培美曲塞（二线提前）吉西他滨（一线用后；吉西他滨（一线用后；PSPS评分较好的患者可能评分较好的患者可能 亚组分析带来获益
13、）亚组分析带来获益） 多西紫杉醇多西紫杉醇（Fidias P 等, ASCO 2007；毒性较 大）缓解率缓解率(RR) (RR) 42.5%42.5%和和9.9%9.9%疾病控制率（疾病控制率（DCR) 87.5%DCR) 87.5%和和63.4%63.4%一年生存率一年生存率 48.5%48.5%和和38.3%38.3%中位生存中位生存MSTMST（mosmos） 11.911.9和和9.19.1中位中位PFS(mosPFS(mos） 6.56.5和和2.82.8总生存总生存OS OS 无无统计学意义统计学意义多西紫杉醇维持治疗和二线治疗对比研究多西紫杉醇维持治疗和二线治疗对比研究Brod
14、owicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.维持治疗药物维持治疗药物吉西他滨吉西他滨培美曲塞培美曲塞既往化疗方案既往化疗方案吉西他滨吉西他滨+顺铂顺铂以铂类为基础的两药化疗以铂类为基础的两药化疗对照组对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂入组入组206663随机随机2:12:1主要终点主要终点TTPPFS主要终点结果主要终点结果3.6 Vs. 2.04.3 Vs. 2.6Log-rank p0.0010.0001 双盲、安慰剂对照、多中心
15、、双盲、安慰剂对照、多中心、期临期临床床B/期期NSCLCECOG PS:0既往接受既往接受4周期周期含铂两药化疗未进展含铂两药化疗未进展随机因素：随机因素：性别性别PS期别期别最佳治疗缓解最佳治疗缓解非铂药物非铂药物脑转移脑转移随机（随机（2：1）力比泰力比泰500mg/M2（d1,q21d)+BSC（N=442）安慰剂（安慰剂（d1,q21d）+BSC（N=222)主要研究终点=PFS无进展生存期PFS 2.0mos vs 4.0mos P0.00001总生存OS 10.6mos vs 13.4mos P0.012非鳞癌OS 10.3mos vs 15.5mos P0.002 PFS 1.
16、8mos vs 4.4mos P0.000001鳞癌OS 10.8mos vs 9.9mos P0.678 PFS 2.5mos vs 2.4mos P0.896总体情况总体情况对照组对照组/培美曲塞组培美曲塞组亚组分析情况亚组分析情况对照组对照组/培美曲塞组培美曲塞组 培美曲塞 安慰剂 N=309（%） N=187（%）全身治疗 51 67多西紫杉醇 22 29厄洛替尼 22 21吉非替尼 13 10培美曲塞 1 19安慰剂组仅有安慰剂组仅有19%19%的患者有机会接受培美曲的患者有机会接受培美曲塞的后续治疗塞的后续治疗安慰剂组若有更多的患者接受培美曲塞治安慰剂组若有更多的患者接受培美曲塞治
17、疗是否可得到更多的生存获益？疗是否可得到更多的生存获益？最近的研究未能证实维持治疗可带来总生最近的研究未能证实维持治疗可带来总生存改善存改善验证了培美曲塞是治疗非鳞癌的有效药物验证了培美曲塞是治疗非鳞癌的有效药物E4599E4599（N=878N=878，非鳞），非鳞）贝伐单抗维持贝伐单抗维持治治 疗直至疗直至PDPD，延长了，延长了PFSPFS和和OSOS（主要终点）（主要终点）AVAILAVAIL（N=1043N=1043，非鳞），非鳞）贝伐单抗维持贝伐单抗维持 治疗直至治疗直至PDPD，延长了，延长了PFSPFSShandier A, et al N Engl J Mend 2006:3
18、55:2542- 2550Reck M, et al J Clin Oncol 2009；27：1227-1234SAILSAIL研究首次在较大规模的中国患者中证实了研究首次在较大规模的中国患者中证实了 贝伐单抗在非鳞中的安全性和疗效贝伐单抗在非鳞中的安全性和疗效虽然是一项单组研究，但其有效性结果与虽然是一项单组研究，但其有效性结果与 E4599 E4599和和AVAILAVAIL两项关键研究结果一致两项关键研究结果一致中国人群的中国人群的OSOS超过超过1818个月，个月，TTPTTP超过超过8 8个月，个月， 提示明显优于欧美人群的获益趋势提示明显优于欧美人群的获益趋势SAILSAIL研究
19、的安全性结果与已知的安全性资料相研究的安全性结果与已知的安全性资料相 似，未发现新的安全性问题似，未发现新的安全性问题中国人群显示安全性较欧美人群更好的趋势中国人群显示安全性较欧美人群更好的趋势 依依 据据 方方 式式FASTACT研究 化疗特罗凯联合序贯TRUST研究 放化疗失败或不适合放 化疗者（一线治疗）SATURN研究 一线维持治疗BR.21 二线治疗2008 ESMO会议来自 一线治疗EGFR突变患者 西班牙一项多中心研究其他多个小样本研究 放疗特罗凯特罗凯单药一项一项EGFREGFR突变患者（非亚裔）多中心研究突变患者（非亚裔）多中心研究特罗凯单药特罗凯单药 (Tarceva mo
20、no)(Tarceva mono) 一线治疗一线治疗N=217N=217PSPS：0101CR:12.2% CR:12.2% RR:70.6%RR:70.6%PFS: 14.0mos PFS: 14.0mos OS: 27.0mosOS: 27.0mos维持治疗：维持治疗：PFSPFS：44.644.6周周 非亚裔患者非亚裔患者EGFREGFR突变率大约突变率大约14%14%，而亚裔，而亚裔患者患者EGFREGFR突变率突变率35%35%TITAN oroff study(n850)既往未化疗的既往未化疗的IIIB/IV NSCLC计划入组计划入组n=1,700CR, PR, SD1:14周期
21、一线周期一线含铂两药含铂两药标准化疗标准化疗PD安慰剂安慰剂PDOff study特罗凯特罗凯150mg/dPDOff study肿瘤样本肿瘤样本(强制性强制性)根据根据EGFR免疫组化蛋免疫组化蛋白表达分层白表达分层Primary endpoint = PFS: all patients (41% PFS); HER1/EGFR IHC+ve tumours (30% PFS)对具有活化对具有活化对具有活化对具有活化EGFREGFR突变或基因扩增或不吸烟的突变或基因扩增或不吸烟的突变或基因扩增或不吸烟的突变或基因扩增或不吸烟的晚期或转移性晚期或转移性晚期或转移性晚期或转移性NSCLCNSCL
22、C患者一线治疗采用厄洛患者一线治疗采用厄洛患者一线治疗采用厄洛患者一线治疗采用厄洛替尼替尼替尼替尼+/-+/-化疗化疗化疗化疗患者，女，患者，女，6868岁岁因因“咳嗽伴痰血咳嗽伴痰血9 9月月”入院入院病理诊断病理诊断“左肺腺癌左肺腺癌”PSPS：1 1拒绝化放疗，给予口服特罗凯拒绝化放疗，给予口服特罗凯150mg/150mg/日，日，8 8周后评价周后评价CRCR不良反应：皮疹轻不良反应：皮疹轻中度中度入院时入院时口服特罗凯口服特罗凯4周后周后口服特罗凯口服特罗凯8周后周后患者，男，患者，男，6262岁岁病理诊断：右上肺腺癌病理诊断：右上肺腺癌NPNP化疗化疗4 4周期，稳定周期，稳定特罗
23、凯维持治疗特罗凯维持治疗150mg/150mg/日，日，8 8周后评价周后评价CRCR 治疗维持治疗维持2424周周不良反应：皮疹中不良反应：皮疹中重度重度化疗化疗4周期周期后后CT所见所见口服特罗凯口服特罗凯4周周CT所见所见口周服特罗凯口周服特罗凯8CT所见所见化疗目标是什么？化疗目标是什么？二线治疗和一线维持治疗哪个模式好？二线治疗和一线维持治疗哪个模式好？个体化治疗离我们还有多远？个体化治疗离我们还有多远？靶向药物是不是救命的稻草？靶向药物是不是救命的稻草？提高晚期肺癌患者的提高晚期肺癌患者的“幸福度幸福度”应该是化疗目的应该是化疗目的“让病人活得更长让病人活得更长” 通过各种有效治疗
24、，尽可能延长通过各种有效治疗，尽可能延长OSOS“让病人活得更好让病人活得更好” 通过有效治疗，尽可能延长通过有效治疗，尽可能延长PFSPFS 症状得以控制症状得以控制 体力状态有所提高体力状态有所提高 生活质量不断改善生活质量不断改善 使肺癌成为真正意义上的，可控的慢性疾病使肺癌成为真正意义上的，可控的慢性疾病 这是目前很难回答的一个问题这是目前很难回答的一个问题有限的研究资料提示，靶向治疗延长了患者有限的研究资料提示，靶向治疗延长了患者PFSPFS，也可以看到延长也可以看到延长OSOS的希望，但化疗药物仅延长的希望，但化疗药物仅延长PFSPFS，还看不到，还看不到OSOS延长的希望，至少在
25、统计学如此延长的希望，至少在统计学如此大样本的研究结果可望今年年底公布，维持治疗大样本的研究结果可望今年年底公布，维持治疗是不是一条死路，或是带来期望，我们试目以待是不是一条死路，或是带来期望，我们试目以待 病理类型与晚期病理类型与晚期NSCLCNSCLC的的 治疗决策治疗决策 过去过去3030年，肿瘤病理学仅被认为具有诊断学意年，肿瘤病理学仅被认为具有诊断学意义，义， 直至最近几年，肿瘤学界才逐步认识到病理类直至最近几年，肿瘤学界才逐步认识到病理类型型 与疾病预后因素及治疗预测因素的相关性与疾病预后因素及治疗预测因素的相关性 鳞癌鳞癌贝伐单抗贝伐单抗 一项一项期临床研究，研究者发现鳞癌患者肺
26、出期临床研究，研究者发现鳞癌患者肺出血血 事件风险较高，因而在事件风险较高，因而在期临床研究（期临床研究（ECOG ECOG 4599 4599）排除鳞癌，最终证实贝伐单抗可较为安）排除鳞癌，最终证实贝伐单抗可较为安全全 地为非鳞癌带来明显的生存获益地为非鳞癌带来明显的生存获益鳞癌鳞癌多靶点药物（多靶点药物（ESCAPEESCAPE研究）研究） 该研究同样是因为鳞癌患者治疗相关性该研究同样是因为鳞癌患者治疗相关性死亡风险增加而提前终止死亡风险增加而提前终止 非鳞癌非鳞癌培美曲塞培美曲塞 一项培美曲塞与吉西他滨头对头的大样本研究一项培美曲塞与吉西他滨头对头的大样本研究显示，二者之间疗效相当，没有
27、明显的统计学差显示，二者之间疗效相当，没有明显的统计学差异。异。 但亚组分析却显示，证实培美曲塞可较为安全但亚组分析却显示，证实培美曲塞可较为安全 地为非鳞癌带来明显的生存获益地为非鳞癌带来明显的生存获益非鳞癌非鳞癌厄洛替尼厄洛替尼/ /吉非替尼吉非替尼 大量的临床研究已经证明，厄洛替尼大量的临床研究已经证明，厄洛替尼/ /吉吉非替尼对非鳞癌有较好的疗效非替尼对非鳞癌有较好的疗效RRM1RRM1（核苷酸还原酶调节因子（核苷酸还原酶调节因子1 1）吉西吉西他滨他滨 RRM1 RRM1的表达情况可以预测吉西他滨的疗的表达情况可以预测吉西他滨的疗效，低表达者疗效好，高表达者疗效差效，低表达者疗效好，
28、高表达者疗效差ERCC1ERCC1顺铂顺铂 ERCC1mRNA ERCC1mRNA检测与顺铂疗效相关，高表达检测与顺铂疗效相关，高表达者，顺铂疗效较差。一组头对头研究发现，者，顺铂疗效较差。一组头对头研究发现，检测与不检测的检测与不检测的RRRR为为50.7% vs 39.3%50.7% vs 39.3%BRCA1BRCA1铂类铂类 BRCA1 BRCA1 低、中表达者较高表达者明显降低、中表达者较高表达者明显降低死亡风险，也提示铂类较为有效低死亡风险，也提示铂类较为有效 TubulinTubulin微管蛋白微管蛋白 紫杉类、长紫杉类、长春碱类春碱类 低表达者效果好低表达者效果好TSTS（胸苷
29、酸合成酶）（胸苷酸合成酶）培美曲塞培美曲塞 鳞癌鳞癌/ /大细胞癌癌细胞表达明显高于腺癌，大细胞癌癌细胞表达明显高于腺癌，对培美曲塞敏感性较差，腺癌低表达疗效对培美曲塞敏感性较差，腺癌低表达疗效较好较好 NSCLCNSCLC个体化治疗的三大选择因素个体化治疗的三大选择因素 选择分类 选择药物 选择因素临床因素 EGFR-TKI 女性、非吸烟 Bev 无咯血、脑转移，10g10g），取材困难），取材困难 同一肿瘤组织内不同部位突变存在差同一肿瘤组织内不同部位突变存在差异异 使用不同的抗体检测结果也不一致使用不同的抗体检测结果也不一致 单靶点单靶点TKITKI迟早会耐药，这可能与癌细迟早会耐药，这
30、可能与癌细 胞分裂过程中胞分裂过程中EGFR-TKIEGFR-TKI基因发生再突变基因发生再突变 有关。耐药后我们应该采取的策略？有关。耐药后我们应该采取的策略？ 1 1、换一种、换一种TKITKI可行吗？可行吗？ 2 2、再化疗可行吗？、再化疗可行吗？ 既往接受过吉非替尼治疗失败后，厄洛替既往接受过吉非替尼治疗失败后，厄洛替 尼仍然有尼仍然有29.2%29.2%的疾病控制率：的疾病控制率： 日本Kaira K等综合分析了2004.112008.12发表的11份关于厄洛替尼、吉非替尼治疗非小细胞肺癌的报告，其中有106例（亚裔70.8%，女性72.6%，腺癌85.1%，不吸烟75.3%）接受过
31、吉非替尼治疗失败后，再接受厄洛替尼治疗，9.9%达到PR，18.9%达到SD，70.8%病情进展（PD) 目前，还没有厄洛替尼失败后吉非目前，还没有厄洛替尼失败后吉非替尼仍替尼仍 然有效的证据然有效的证据 EGFRTKIEGFRTKI一线（或二线）治疗失败后，如何选择一线（或二线）治疗失败后，如何选择下一步治疗方案获得更好的疗效，目前尚不清楚：下一步治疗方案获得更好的疗效，目前尚不清楚： 台湾学者Jenn-Yu Wu等回顾性分析了晚期非小细胞肺癌（195例）吉非替尼一线治疗后进展给予厄洛替尼、吉西他滨（联合/不联合铂剂）、紫杉类（联合/不联合铂剂） 结果，二线治疗总有效率14.4%（28/195）：紫杉类50.0%，厄洛替尼5.6% 在组织学类型的基础上，根据药物基因组在组织学类型的基础上，根据药物基因组 学特点进行方案的选择和优化学特点进行方案的选择和优化探索新的治疗靶基因及其药物探索新的治疗靶基因及其药物积极开展以分子标志物严格分层的前瞻研究积极开展以分子标志物严格分层的前瞻研究建立规范化、标准化的分子检测平台建立规范化、标准化的分子检测平台 谢谢大家谢谢大家
