神经病理性疼痛的机制及药物治疗

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1、神经病理性疼痛神经病理性疼痛发病机制及药物治疗发病机制及药物治疗福建医科大学附属第二医院放射治疗科福建医科大学附属第二医院放射治疗科郑建清郑建清 医师医师概概 念念国际疼痛协会将神经病理性疼痛国际疼痛协会将神经病理性疼痛(neuropathic pain)定义为周围和定义为周围和(或或)中枢神经系统、原发和中枢神经系统、原发和(或或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱(transitory perturbation)引起的疼痛。引起的疼痛。 以往中文名称有以往中文名称有神经病理性疼痛神经病理性疼痛、神经源性疼神经源性疼痛痛、神经性疼痛神经性疼痛、神经病性疼痛神经病

2、性疼痛等，为了确切等，为了确切反映以上定义并照顾中文语言习惯，建议将其反映以上定义并照顾中文语言习惯，建议将其统一称为统一称为“神经病理性疼痛神经病理性疼痛” 概概 念念包括糖尿病（包括糖尿病（ Diabetic neuropathy , DN）、）、甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以及格及格-巴二氏综合征（巴二氏综合征（ Guiillain-Barre syndrome,GBS）、）、带状疱疹后神经痛带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia, PHN）、）、进行性神进行性神经病性肌萎缩（经病性肌萎缩（ Charcot-Mar

3、ie-Tooth , CMT）病、复合性局部疼痛综合征病、复合性局部疼痛综合征型型（Complex region pain syndrome-,CRPS-）和缺血性神经病变等。和缺血性神经病变等。放疗后神经丛病、神经根病放疗后神经丛病、神经根病(颈、胸或腰骶颈、胸或腰骶)、压迫性脊髓病、放射后脊髓病压迫性脊髓病、放射后脊髓病 神经病理性疼痛一直是神经病理性疼痛一直是困扰医学界的难题：发：发病机理不清楚，阿片类药物治疗效果不佳，患病机理不清楚，阿片类药物治疗效果不佳，患者非常痛苦。者非常痛苦。近年来随着分子生物学和电生理技术的发展，近年来随着分子生物学和电生理技术的发展，人们逐渐窥视神经病理性疼

4、痛的机理，为治疗人们逐渐窥视神经病理性疼痛的机理，为治疗提供思路和方法。提供思路和方法。非阿片类药物非阿片类药物（抗癫痫、抗抑郁等）（抗癫痫、抗抑郁等）的应用为的应用为病人带来福音。病人带来福音。最最佳佳的的治治疗疗要要求求临临床床医医生生充充分分熟熟悉悉各各种种治治疗疗方方法、熟悉药物剂量的滴定方法。法、熟悉药物剂量的滴定方法。给予病人充足的信心和理解。给予病人充足的信心和理解。病病人人接接受受合合适适治治疗疗后后，大大多多数数病病人人疼疼痛痛减减轻轻和和生活质量明显提高。生活质量明显提高。诊诊 断断诊断相对简单，通过病史和物理检查一般可以诊断相对简单，通过病史和物理检查一般可以作出诊断作出

5、诊断 。要要求求病病人人仔仔细细描描述述所所经经历历的的疼疼痛痛，运运用用描描述述符符号号而而不不要要单单纯纯询询问问病病人人“从从1到到10的的刻刻度度，请请说出疼痛的程度说出疼痛的程度”。病病人人描描述述疼疼痛痛通通常常使使用用的的语语言言比比如如电电击击样样、压压榨榨样样、深深部部疼疼痛痛、刺刺痛痛、碎碎玻玻璃璃样样、抽抽筋筋样样和和痉挛痛等。痉挛痛等。神神经经病病理理性性疼疼痛痛量量表表（ Neuropathic pain scale,NPS）包包括括10项项疼疼痛痛描描述述符符号号（剧剧烈烈、尖尖锐锐、灼灼热热、钝钝样样、寒寒冷冷、敏敏感感、不不舒舒服服、瘙瘙痒、深部和体表），是精确

6、有效的评估工具痒、深部和体表），是精确有效的评估工具 。NPS为为临临床床医医师师提提供供了了评评估估疼疼痛痛程程度度的的工工具具，还可以用来评价治疗效果。还可以用来评价治疗效果。定定 量量 感感 觉觉 测测 量量（Quantitative sensory testing，QST）：通通过过对对冷冷和和冷冷/痛痛以以及及热热和和热热/痛的域值检测评估痛的域值检测评估C纤维的功能。纤维的功能。诊诊 断断异异 常常 性性 疼疼 痛痛 (allodynia)和和 痛痛 觉觉 过过 敏敏(Hyperalgesia)是是对对神神经经病病理理性性疼疼痛痛病病人人进进行行物理检查所见的两项重要症状物理检查所

7、见的两项重要症状 。总和总和(Summation)和感觉后效应和感觉后效应(After sensation)： 开始时病人可能不能感觉到针开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。这种现象称为感觉后。 诊诊 断断根据病史和物理检查。根据病史和物理检查。NPS的疼痛性质。的疼痛性质。感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效感觉异常、疼痛过敏、总和和感觉后效应。应。QST评估

8、评估C纤维功能。纤维功能。 即可诊断。即可诊断。诊诊 断断Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.病因学病因学病理生理学病理生理学症状症状综合征综合征外周或中枢神经系统病变或功能紊乱外周或中枢神经系统病变或功能紊乱相关机制相关机制神经病理性疼痛神经病理性疼痛自发性疼痛自发性疼痛刺激诱发性疼痛刺激诱发性疼痛代谢代谢外伤外伤中毒中毒缺血缺血遗传遗传压迫性压迫性感染感染免疫相关免疫相关神经损伤神经损伤神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛机制患周围神经系统患周围神经系统（Peripheral nervous system，PNS）疾病时，

9、疾病时，多种病理生理多种病理生理过程过程都可产生和维持疼痛症状。都可产生和维持疼痛症状。从概念上讲没有一种机制是从概念上讲没有一种机制是疾病特异性疾病特异性的，每的，每种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层面面（包括周围神经、中枢神经和自主神经）（包括周围神经、中枢神经和自主神经）在在产生和维持疼痛方面都发挥重要作用产生和维持疼痛方面都发挥重要作用 。神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛机制 原发性神经病理性疼痛机制假说：疼痛产生于：疼痛产生于损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来

10、的损伤的神经轴突和临近的背根神经节传播来的异位冲动： Amir的研究报道显示异位冲动是感觉异常、的研究报道显示异位冲动是感觉异常、感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。感觉迟钝和慢性神经病理性疼痛的重要原因。神经损伤部位神经损伤部位(比如神经瘤、神经压迫带）和比如神经瘤、神经压迫带）和背跟神经节（背跟神经节（DRG）膜上钠通道密度增加和膜上钠通道密度增加和分布改变分布改变重塑轴突电生理特性重塑轴突电生理特性自主和异位自主和异位放电增加放电增加异常传入冲动影响中枢，导致感觉异常传入冲动影响中枢，导致感觉异常、感觉迟钝和疼痛。异常、感觉迟钝和疼痛。神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛机制分子生物学研

11、究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓分子生物学研究显示神经病理性疼痛大鼠脊髓背跟神经节背跟神经节钠通道亚单位钠通道亚单位mRNA的改变的改变 。经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持经伤害性受体的传入冲动增加触发和维持“中中枢敏化枢敏化”；C纤维持续放电产生烧灼疼痛；纤维持续放电产生烧灼疼痛；A和和A 纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、纤维间歇性自主爆发产生撕裂样感觉异常、感觉迟钝感觉迟钝另外也有人认为另外也有人认为灶性神经炎症是产生神经病理是产生神经病理性疼痛的重要原因。性疼痛的重要原因。神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛机制包包括括原原发发和和继继发发痛痛觉觉过过敏敏、外外周周和和中中枢枢敏敏化化

12、和和上上扬扬现现象象（wind-up），在在此此过过程程中中神神经经递递质质起起关关键键性性作用。作用。AMPA（ ionotropic alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid，谷谷氨氨酰酰胺胺能能亚亚单单位位）和和神神经经激激肽肽引引起起细细胞胞去去极极化化消消除除镁镁离离子子的的阻阻 滞滞 作作 用用 ， 引引 起起 NMDA(N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type glutamate receptorsN-甲甲基基-D-天天门门冬冬氨氨酸酸)受受体体上上钙钙离离子子释释放放，从从而而起起

13、动动NMDA受受体体引起神经细胞钙离子内流入细胞。引起神经细胞钙离子内流入细胞。神经病理性疼痛的病理生理神经病理性疼痛的病理生理钙钙离离子子作作为为第第二二信信使使启启动动蛋蛋白白激激酶酶C活活化化、原原癌基因（癌基因（c-fos，c-jun）表达和产生表达和产生NO。因因此此NMDA受受体体的的活活化化增增加加了了伤伤害害感感受受系系统统的的兴奋性。兴奋性。应应用用抗抗癫癫痫痫药药物物治治疗疗神神经经病病理理性性疼疼痛痛的的原原理理是是基基于于观观察察到到的的癫癫痫痫和和神神经经病病理理性性疼疼痛痛模模型型相相似似的病理生理过程。的病理生理过程。神经病理性疼痛的病理生理神经病理性疼痛的病理生

14、理异位放电和灶性神经炎症是产生神经病理性疼是产生神经病理性疼痛的主要原因，因此药物治疗也集中于尽力纠痛的主要原因，因此药物治疗也集中于尽力纠正这些异常情况正这些异常情况 。包括包括n钠通道拮抗剂包括膜稳定药物比如利多卡因、美钠通道拮抗剂包括膜稳定药物比如利多卡因、美心律和苯妥英钠等；心律和苯妥英钠等；n非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁；非钠通道阻滞性药物比如加巴喷丁；n抑制脊髓神经递质释放的药物抑制脊髓神经递质释放的药物n其他局部药物等。其他局部药物等。药物治疗药物治疗大多数治疗神经病理性疼痛的药物是大多数治疗神经病理性疼痛的药物是辅助性镇痛药：抗癫痫、抗抑郁等药物：抗癫痫、抗抑郁等药物 。20

15、02年年5月，月，Pfizer公司的加巴喷丁公司的加巴喷丁（gabapentin，Neurontin）获美国）获美国FDA许可用许可用于疱疹后神经痛（于疱疹后神经痛（PHN）的治疗。）的治疗。FDA目前仍未批准其他辅助性药物目前仍未批准其他辅助性药物（包括阿米替（包括阿米替林和加巴喷丁）林和加巴喷丁）可用于疼痛治疗，但是目前临床可用于疼痛治疗，但是目前临床已广为应用。已广为应用。抗癫痫药物抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）和和抗抑郁药物（抗抑郁药物（antidepressants）已成为治疗神已成为治疗神经病理性疼痛的主要药物。经病理性疼痛的主要药物。药物治疗药物治

16、疗抗癫痫药物抗癫痫药物 最近十几年抗癫痫药物最近十几年抗癫痫药物(AEDs) 用来治疗非癫痫用来治疗非癫痫疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等。疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等。分为分为钠通道阻滞性钠通道阻滞性和和非钠通道阻滞性抗癫痫药非钠通道阻滞性抗癫痫药物物。作用机制各不相同：作用机制各不相同：1.通过通过阻滞钠通道发挥作用。发挥作用。2.也有通过也有通过非钠通道机制发挥作用：作用于敏感的作用于敏感的中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作中枢神经原，比如对兴奋性氨基酸释放的抑制作用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢用、对神经原钙通道的阻滞作用、增加中枢GABA递质递质 。抗癫痫药物作用机制抗

17、癫痫药物作用机制 卡马西平（carbamazepine）是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被是治疗三叉神经痛的一线药物和唯一被FDA批批准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。准的用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药物。研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有研究显示卡马西平治疗多种神经病理性疼痛有效，开始效，开始100mg，2次次/日；第二日后每隔一日日；第二日后每隔一日增加增加100200mg，直到疼痛缓解，维持量直到疼痛缓解，维持量剂剂量量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超分次服用；最高量不超过过1200mg/day。卡马西平主要副作用是镇静、共济失调、肝功卡马西平主要副作用是

18、镇静、共济失调、肝功能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫能损害、药物的相互作用和罕见再生障碍性贫血，需要不断监测血常规血，需要不断监测血常规 。抗癫痫药物抗癫痫药物钠通道阻滞药 拉莫三秦（lamotrigine）通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬氨酸的释放。氨酸的释放。300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛治疗中枢性疼痛以及三叉神经痛 效果明确。效果明确。有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、中

19、枢性疼痛、中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果相关神经病变有效果。拉莫三秦的拉莫三秦的缺点缺点是出疹的发生率相对较高和药物是出疹的发生率相对较高和药物之间的相互作用。之间的相互作用。抗癫痫药物抗癫痫药物钠通道阻滞药 苯妥英钠（phenytoin）剂量剂量200-300mg/day。缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。现在已很少使用现在已很少使用 。抗癫痫药物抗癫痫药物钠通道阻滞药 托吡酯（Topiramate）1996年开始用于癫痫的治疗；年开始用于癫痫的治疗； 通过阻

20、滞电压依通过阻滞电压依赖钠通道、增加赖钠通道、增加GABAA受体部位的受体部位的GABA浓度、浓度、激动谷氨酸受体的激动谷氨酸受体的kainate亚型减少神经原活动。亚型减少神经原活动。托吡酯的托吡酯的缺点缺点镇静发生率较高、精神运动性缓镇静发生率较高、精神运动性缓慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间慢、对碳酸脱水酶的抑制、肾结石、药物之间的相互作用的相互作用 。抗癫痫药物抗癫痫药物钠通道阻滞药包括：包括：加巴喷丁（gabapentin）丙戊酸（valproic acid）抗癫痫药物抗癫痫药物非钠通道阻滞药加巴喷丁FDA于于1995批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅助批准加巴喷丁作为治疗癫痫的辅

21、助药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果药物，其后发现在神经病理性疼痛的治疗中效果明确。明确。加巴喷丁是新加巴喷丁是新AEDs药物，目前已成为治疗神经药物，目前已成为治疗神经病理性疼痛的一线药物。病理性疼痛的一线药物。抗癫痫药物抗癫痫药物非钠通道阻滞药加巴喷丁-药物特点加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同加巴喷丁是水溶性味苦的白色晶体，同GABA结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥结构相似具有环己烷环；口服后在小肠通过弥散和易化运输方式吸收。散和易化运输方式吸收。经肠道吸收存在经肠道吸收存在饱和转运机制：在肠道结合一在肠道结合一种目前仍未被识别的受体进行易化转运。这种种目前仍未被识别的受

22、体进行易化转运。这种载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度载体的依赖性转运有饱和性，故其生物利用度依药物剂量不同而变化。加巴喷丁依药物剂量不同而变化。加巴喷丁300mg生物生物利用度为利用度为60%，而，而600mg仅仅40%，1600mg、3次次/日降至日降至35%。加巴喷丁加巴喷丁的分布容积为的分布容积为0.6-0.8L/kg，消除半衰消除半衰期在期在4.8-8.7h之间。之间。口服单剂量加巴喷丁口服单剂量加巴喷丁300300mg,mg,经经3-3.23-3.2h h加巴喷丁加巴喷丁的血浆峰浓度（的血浆峰浓度（C Cmaxmax）为为2.7-2.992.7-2.99mg/Lmg/L。脑脊

23、液脑脊液（CSFCSF）浓度是血浆浓度的浓度是血浆浓度的20%20%，脑组织浓度为，脑组织浓度为血浆的血浆的80% 80% 。加巴喷丁加巴喷丁不经肝、肾代谢，经尿以原形排出不经肝、肾代谢，经尿以原形排出，故故不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。不会诱导或抑制肝脏微粒体酶。加巴喷丁-药物特点加巴喷丁-作用机制目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可目前对加巴喷丁的确切作用机制仍不清楚，可能存在多种作用途径。能存在多种作用途径。加巴喷丁的加巴喷丁的抗异常疼痛作用机制包括：包括：1.对对GABA介导传入通路的抑制介导传入通路的抑制（这样减少了兴（这样减少了兴奋性传入信号）奋性传入信号）引起中枢神经系统作用引

24、起中枢神经系统作用（有效（有效作用在脊髓和大脑水平）作用在脊髓和大脑水平）:通过增加神经末梢通过增加神经末梢释放释放GABA、增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低增加谷氨酸脱梭酶活性、或降低GABA的降解，发挥的降解，发挥GABA能作用 。2. NMDA受体拮抗作用受体拮抗作用:对对NMDA受体的拮抗作用受体的拮抗作用已有证据支持已有证据支持 。3.中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的中枢神经系统钙通道的拮抗作用和对外周神经的抑制作用抑制作用: 2结合亚单位是电压门控钙通道亚结合亚单位是电压门控钙通道亚单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小单位，密集分布于大脑皮层、脊髓背角浅层、小脑、海马；

25、研究显示加巴喷丁结合脑、海马；研究显示加巴喷丁结合2产生镇痛产生镇痛作用。作用。加巴喷丁-作用机制大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对大量临床随机、对照、双盲研究显示加巴喷丁对治疗治疗DN神经痛、神经痛、PHN、三叉神经痛和三叉神经痛和CRPS-等等效果明确。效果明确。下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双下面是一些有关多加巴喷丁的多中心、随机、双盲、对照的研究。盲、对照的研究。加巴喷丁-临床研究 Wiffen P.在一项多中心、随机、双盲、对照的研究中，在一项多中心、随机、双盲、对照的研究中，共有共有165例糖尿病人（已经历例糖尿病人（已经历1-5年糖尿病外周神经病年糖尿病外周神经

26、病变性疼痛），其中加巴喷丁组变性疼痛），其中加巴喷丁组84例和对照组（安慰剂）例和对照组（安慰剂）81例病人。例病人。加巴喷丁加巴喷丁3600mg/日日，病人可较好耐受；其中加巴喷病人可较好耐受；其中加巴喷丁组丁组67%病人药物用量达到病人药物用量达到3600mg/day。疼痛评分疼痛评分(11分分Likert评分评分)：加巴喷丁组从：加巴喷丁组从6.4下降到下降到3.9；对照组；对照组6.5下降到下降到5.1 (P0.0001)。加巴喷丁-临床研究Rowbotham在一项历时在一项历时8周的多中心、随机、双周的多中心、随机、双盲试验中对盲试验中对229例带状疱疹后神经痛病人进行治疗。例带状疱

27、疹后神经痛病人进行治疗。结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效：结果显示加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛有效：加巴喷丁最大量达加巴喷丁最大量达3600mg/day，疼痛评分疼痛评分(11分分Likert评分评分)明显下降：加巴喷丁组从明显下降：加巴喷丁组从6.3下降到下降到4.2），而对照组而对照组6.5到到6.0 （P0.001） ；睡眠质；睡眠质量和生活质量也明显提高量和生活质量也明显提高(P0.001)。加巴喷丁-临床研究加巴喷丁-小结开始剂量开始剂量300mg （老人老人100mg）1次次/日；第二天日；第二天600mg，2次次/日；第三天日；第三天900mg，3次次/日；睡觉前日；睡觉

28、前服用。服用。如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一如果仍未达到效果，剂量可进一步增加。一般般900-1200900-1200效果明显；效果明显； 达到达到1800 - 3600 mg/d,病人病人可以较好耐受可以较好耐受，但已有报道但已有报道4200 mg的剂量。的剂量。加巴喷丁常见副作用嗜睡（加巴喷丁常见副作用嗜睡（15.2%)、眩晕、眩晕(10.9%)、无力无力(6.0%)，最严重是惊厥，最严重是惊厥(0.9%)。与传统的与传统的AEDs药物（药物（象卡马西平、苯妥英钠和丙戊象卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸）酸）比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物，比比较，加巴喷丁副作用明显小于这些药物，比

29、如如无器官毒性和无药物的相互作用无器官毒性和无药物的相互作用加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率加巴喷丁的优点是易于监测、严重副作用的发生率较低以及多项安慰剂较低以及多项安慰剂-对照研究显示治疗效果明确对照研究显示治疗效果明确 。 丙戊酸和双丙戊酸钠结构与其他抗癫痫药物不同结构与其他抗癫痫药物不同 。丙戊酸增加丙戊酸增加GABA能的传递、增加脑内能的传递、增加脑内GABA浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平浓度和改变脑内兴奋性氨基酸水平 。20例患三叉神经痛病人给予丙戊酸例患三叉神经痛病人给予丙戊酸1200mg/day ，结果，结果9例病人疼痛缓解。例病人疼痛缓解。镇静、胃肠道反应、脱发、肝

30、功异常、抑制血镇静、胃肠道反应、脱发、肝功异常、抑制血小板聚集和药物间相互作用小板聚集和药物间相互作用 副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性副作用和严重的毒性反应限制了丙戊酸在慢性疼痛治疗中的应用疼痛治疗中的应用 。抗癫痫药物抗癫痫药物非钠通道阻滞药卡马西平是治疗卡马西平是治疗三叉神经痛三叉神经痛的一线药物的一线药物,但是对但是对糖糖尿病神经病变尿病神经病变效果较差。效果较差。加巴喷丁对治疗加巴喷丁对治疗DN神经痛神经痛和和PHN效果尤其明显。效果尤其明显。拉莫三秦对缓解拉莫三秦对缓解顽固性三叉神经痛顽固性三叉神经痛、HIV 神经病神经病变性疼痛变性疼痛和和中风后中枢性疼痛中风后中枢性疼痛

31、有效。有效。另外与其他抗癫痫药比较，另外与其他抗癫痫药比较，加巴喷丁副作用小加巴喷丁副作用小。 抗癫痫药之间的疗效还需要进一步的临床研究。抗癫痫药之间的疗效还需要进一步的临床研究。抗癫痫药物的选择抗癫痫药物的选择 分为：分为：1.三环类抗抑郁药（三环类抗抑郁药（cyclic antidepressants，TCAs）包括丙米嗪包括丙米嗪（imipramine）、）、阿米替林阿米替林（amitriptyline）2.2.选择性选择性血清素血清素重吸收抑制药（重吸收抑制药（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）比如比如去甲丙咪嗪(desipra

32、mine) 3 3. .选择性去甲肾上腺素重吸收抑制选择性去甲肾上腺素重吸收抑制药（药（SNRISNRI）比如比如氟西汀(fluoxetine) 4.最近发现的最近发现的文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)（抑制去甲肾上腺素和抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺重羟色胺重吸收）吸收）抗抑郁药物抗抑郁药物三环类抗抑郁药（TCAs）包括丙米嗪包括丙米嗪（imipramine）、）、阿米替林阿米替林（amitriptyline）。作用机制：阻止去甲肾上腺素、作用机制：阻止去甲肾上腺素、5-羟色胺重吸收和羟色胺重吸收和钠通道阻滞作用等。钠通道阻滞作用等。阿米替林开始剂量阿米替林开始剂

33、量10-25mg，以后每周增加以后每周增加10-25mg，多数病人多数病人30-100mg/day可以减轻疼痛。可以减轻疼痛。三环类抗抑郁药物的副作用比如抗胆碱能作用三环类抗抑郁药物的副作用比如抗胆碱能作用（口（口干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、干、视力模糊、尿储留和肠梗阻）、镇静、直立性镇静、直立性低血压、心动过速和房室传导阻滞低血压、心动过速和房室传导阻滞 ，现已很少使用。，现已很少使用。抗抑郁药物抗抑郁药物选择性血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制药去甲丙咪嗪(desipramine) ：选择性去甲肾：选择性去甲肾上腺素重吸收抑制剂上腺素重吸收抑制剂氟西汀(fluoxetine) ：选择性：选

34、择性5-羟色胺重羟色胺重吸收抑制剂。吸收抑制剂。抗抑郁药物抗抑郁药物目前仅局限于动物实验，目前仅局限于动物实验，对治疗神经病理性疼痛的对治疗神经病理性疼痛的临床经验并不多临床经验并不多 。大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪，结果产生大鼠脊神经结扎模型中给予去甲丙咪嗪，结果产生了周围性抗疼痛过敏作用，而氟西汀则无此作用。了周围性抗疼痛过敏作用，而氟西汀则无此作用。其其他他研研究究也也显显示示可可以以将将去去甲甲丙丙咪咪嗪嗪制制作作为为乳乳霜霜剂剂发发挥挥外外周周抗抗伤伤害害作作用用；使使药药物物在在感感觉觉神神经经末末梢梢达达到到更更有效的浓度，减少全身副作用。有效的浓度，减少全身副作用。文拉法

35、辛(venlafaxine hydrochloride)新型抗抑郁药物，抑制去甲肾上腺素和新型抗抑郁药物，抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺羟色胺重吸收，与老的抗抑郁药物比较，文拉法辛的重吸收，与老的抗抑郁药物比较，文拉法辛的抗抗胆碱能副作用更小胆碱能副作用更小 。Lang在大鼠神经病理性疼痛模型在大鼠神经病理性疼痛模型(CCI)的研究中的研究中发现文拉法辛可缓解温度性痛觉过敏发现文拉法辛可缓解温度性痛觉过敏 ，并且，并且对对大大鼠鼠无镇静作用。无镇静作用。 目前人体研究资料较少，一些病历报告显示在一目前人体研究资料较少，一些病历报告显示在一些病人有效些病人有效 。抗抑郁药物抗抑郁药物抗癫痫和抗抑郁

36、药物之间的效果考虑效果考虑Morello在在糖糖尿尿病病周周围围神神经经病病变变疼疼痛痛的的研研究究中中比较了加巴喷丁和阿米替林的治疗效果。比较了加巴喷丁和阿米替林的治疗效果。采采用用前前展展性性、随随机机、双双盲盲、交交叉叉研研究究，交交叉叉前前病病人人经经过过1周周的的洗洗出出阶阶段段，病病人人接接受受加加巴巴喷喷丁丁900mg/day到到1800mg/day，或或者者阿阿米米替替林林25mg/day到到75mg/day，经经6周时间治疗周时间治疗。结结果果加加巴巴喷喷丁丁组组21例例病病人人中中11例例病病人人（52%）和和阿阿米米替替林林组组21例例病病人人中中14例例（67%）病病人

37、人疼疼痛痛缓缓解解中中等等程程度度以以上上。两两组组间间疼疼痛痛缓缓解解、平平均均疼痛评分显示无统计学差异。疼痛评分显示无统计学差异。目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物目前认为加巴喷丁在缓解疼痛方面同抗抑郁药物（比如阿米替林）效果相当。（比如阿米替林）效果相当。但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面更但是加巴喷丁在药物的相互作用和副作用方面更小，因此应用更安全。小，因此应用更安全。抗癫痫和抗抑郁药物之间的临床效果比较还需要抗癫痫和抗抑郁药物之间的临床效果比较还需要进一步的临床研究。进一步的临床研究。抗癫痫和抗抑郁药物之间的效果考虑效果考虑局麻药和抗心律失常药局麻药和抗心律失常药目前口

38、服药物只有美西律。目前口服药物只有美西律。利多卡因和其他局麻药物利多卡因和其他局麻药物（包括丁哌卡因、布（包括丁哌卡因、布比卡因）比卡因）无口服制剂，因此其应用受到限制无口服制剂，因此其应用受到限制 。美西律(Mexiletine)口服局麻药物，结构同利多卡因相似，也属于口服局麻药物，结构同利多卡因相似，也属于IB类抗心律失常药物。类抗心律失常药物。 目前用来治疗多种神经病理性疼痛。目前用来治疗多种神经病理性疼痛。糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美西律糖尿病神经病变治疗中，给予小剂量美西律450-750mg/day，结果产生中等程度的镇痛作用结果产生中等程度的镇痛作用 。局麻药和抗心律失常药局

39、麻药和抗心律失常药在另一项随机、双盲、安慰剂在另一项随机、双盲、安慰剂-对照交叉研究中给对照交叉研究中给予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变，结果病予美西律治疗慢性疼痛性糖尿病神经病变，结果病人的疼痛、感觉异常、感觉迟钝明显减轻。人的疼痛、感觉异常、感觉迟钝明显减轻。美美西西律律的的缺缺点点是是心心脏脏的的禁禁忌忌症症、可可加加重重心心律律不不齐齐、药物之间的相互作用、胃肠道不适、震颤。药物之间的相互作用、胃肠道不适、震颤。局麻药和抗心律失常药局麻药和抗心律失常药阿片类药物治疗急性疼痛效果明确阿片类药物治疗急性疼痛效果明确 。阿片类药物治疗神经病理性疼痛，目前仍有争议阿片类药物治疗神经病理性疼

40、痛，目前仍有争议，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制其机制 。长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其应用的长期给予阿片类药物引起副作用也是限制其应用的原因之一。原因之一。阿片类药物阿片类药物尽管存在争议，但是多项随机、双盲研究显示吗尽管存在争议，但是多项随机、双盲研究显示吗啡、氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效啡、氧可酮和曲马多等治疗神经病理性疼痛有效 。阿片类药物剂量需要个体化，长期随诊需监测疼阿片类药物剂量需要个体化，长期随诊需监测疼痛缓解程度和了解生活质量改善情况。痛缓解程度和了解生活质量改善情况。对抗癫痫等药物治疗无效的病

41、人，仍应该考虑给对抗癫痫等药物治疗无效的病人，仍应该考虑给予长效阿片类药物比如美沙酮、氧可酮、吗啡和予长效阿片类药物比如美沙酮、氧可酮、吗啡和多瑞吉等多瑞吉等。阿片类药物阿片类药物包括：包括：利多卡因(Lidocaine)可乐定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin) 等。等。局部药物局部药物局部药物局部药物-利多卡因贴剂Galer的研究比较了局部利多卡因贴剂与安慰的研究比较了局部利多卡因贴剂与安慰剂对剂对PHN病人的镇痛效果：病人的镇痛效果： 贴剂组贴剂组32例病人中例病人中25例（例（78.1%）镇痛效果明）镇痛效果明显，而对照组（安慰剂组）病人显，而对照组（安慰剂组）病人32例

42、中仅有例中仅有3例（例（9.4%）有效）有效(P0.001)。 也有研究表明局部利多卡因贴剂治疗糖尿病神经也有研究表明局部利多卡因贴剂治疗糖尿病神经病变、病变、CRPS-I、截肢残端疼痛、乳房切除术后疼截肢残端疼痛、乳房切除术后疼痛有效痛有效 。局部利多卡因贴剂是局部利多卡因贴剂是FDA批准用于治疗批准用于治疗PHN的第的第一个药物，效果明确无全身副作用，使用方便简一个药物，效果明确无全身副作用，使用方便简单，开创了治疗神经病理性疼痛的新局面单，开创了治疗神经病理性疼痛的新局面 。目前局部利多卡因贴剂的目前局部利多卡因贴剂的商业产品商业产品透皮利多卡因（Lidoderm）已用于临床已用于临床

43、。局部药物局部药物-利多卡因贴剂2肾上腺素能激动剂，肾上腺素能激动剂，FDA已批准用于硬膜外给药已批准用于硬膜外给药治疗顽固性神经病理性癌痛，也可鞘内和硬膜外给治疗顽固性神经病理性癌痛，也可鞘内和硬膜外给药治疗术后急性疼痛药治疗术后急性疼痛 。一项开放实验研究中，观察可乐定治疗神经病理性一项开放实验研究中，观察可乐定治疗神经病理性疼痛的效果：疼痛的效果：将将可乐定制作成乳霜剂可乐定制作成乳霜剂0.2mg/g，将乳霜涂于疼痛将乳霜涂于疼痛部位，结果显示病人烧灼痛部位，结果显示病人烧灼痛VAS评分下降评分下降36%。已有报道可乐定膏剂用于治疗已有报道可乐定膏剂用于治疗PNH、CRPD-I引起引起的

44、神经病理性疼痛的神经病理性疼痛 。局部药物局部药物-可乐定红辣椒中最刺激性的成分，几个世纪以来一直红辣椒中最刺激性的成分，几个世纪以来一直用于疼痛治疗。用于疼痛治疗。随机、双盲临床研究报道局部辣椒素可用于治随机、双盲临床研究报道局部辣椒素可用于治疗疗PNH和疼痛性和疼痛性DN 。也有报道使用辣椒素后疼痛加重。也有报道使用辣椒素后疼痛加重。局部辣椒素用于治疗神经病理性疼痛局部辣椒素用于治疗神经病理性疼痛仍存在争议。局部药物局部药物-辣椒素最近几年对神经病理性疼痛的评估和治疗均取最近几年对神经病理性疼痛的评估和治疗均取得了较大进步得了较大进步 。已建立了容易掌握的新诊断工具已建立了容易掌握的新诊断

45、工具神经病理性疼痛量表（NPS）。 灶性神经炎症和异位放电是产生神经病理性疼是产生神经病理性疼痛的原因痛的原因 之一。之一。新的抗癫痫药物新的抗癫痫药物加巴喷丁同其他抗癫痫和抗抑同其他抗癫痫和抗抑郁药物比较，副作用较小。郁药物比较，副作用较小。小结小结临床研究证实加巴喷丁对治疗糖尿病神经病变临床研究证实加巴喷丁对治疗糖尿病神经病变和带状疱疹后神经痛效果明确和带状疱疹后神经痛效果明确, 副作用小，是副作用小，是治疗神经病理性疼痛有效的药物。 病人若对抗癫痫药物治疗不满意或者不能耐受，病人若对抗癫痫药物治疗不满意或者不能耐受，美西律是合理的替代药物。美西律是合理的替代药物。如果仍然无效，可以考虑给予长效阿片类药物如果仍然无效，可以考虑给予长效阿片类药物 。局部利多卡因贴剂（Lidoderm）是是FDA批准用批准用于治疗带状疱疹后神经痛的新药，无全身性副于治疗带状疱疹后神经痛的新药，无全身性副作用，具有广阔的应用前景作用，具有广阔的应用前景 。小结小结 谢 谢！