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1、1 患者，男，患者，男，7777岁。半小时内先后呕吐岁。半小时内先后呕吐咖啡色及鲜血共为咖啡色及鲜血共为3500ml3500ml，血压下降至，血压下降至20/0mmHg20/0mmHg，神志模糊神志模糊，诊断，诊断: :上消化大出上消化大出血，失血性休克，经止血、输血、补液、血，失血性休克，经止血、输血、补液、升压等抢救后血压渐回升，升压等抢救后血压渐回升，神志转清神志转清。约。约20h20h后患者出现后患者出现烦躁不安、间歇性意识模糊烦躁不安、间歇性意识模糊，期间无呕血，血压维持在期间无呕血，血压维持在110110120/80120/8090mmHg90mmHg，血色素，血色素96g/L96
2、g/L。Case缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤ischemia -reperfusion injury, IRIischemia -reperfusion injury, IRI3一、概述一、概述二、影响因素二、影响因素三、发生机制三、发生机制四、防治原则四、防治原则41 1年年，SewellSewell结结扎扎狗狗冠冠状状动动脉脉后后，如如突突然然解解除除结结扎扎，恢恢复复血血流流，动动物物室室颤颤而而死死亡，临床类同亡，临床类同简 史认识就从这简单现象开始认识就从这简单现象开始 一一 概述：概述：5年年，JenningsJennings第第一一次次提出提出心肌再灌注损伤心肌再灌注损伤的
3、概念的概念 在心肌缺血恢复血流后，在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重缺血心肌的损伤反而加重6冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后19671967年，年，Bulkley Bulkley 和和HutchinsHutchins发现冠脉血管再发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。反常性坏死。 7年，年，GreenbergGreenberg等证实等证实猫小肠缺血猫小肠缺血3 3小时后再灌注时，小时后再灌注时，粘膜损伤更严重粘膜损伤更严重8u 缺血缺血 缺血性损伤缺血性损伤 再灌注损伤再灌注损伤u IRIIRI是是普遍存在普遍存在的病理过程的病理过程u 尽早恢复血供尽
4、早恢复血供是减轻缺血性损伤的根本措施是减轻缺血性损伤的根本措施, , 探索缺血探索缺血- -再灌注损伤的机制，做到既保证尽再灌注损伤的机制，做到既保证尽早恢复缺血组织的血流，又减轻或防止再灌注早恢复缺血组织的血流，又减轻或防止再灌注损伤发生，是缺血性疾病防治中亟待解决重要损伤发生，是缺血性疾病防治中亟待解决重要课题。课题。再灌注 目前，目前，目前，目前， IRIIRI成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植成为溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植等医疗措施成败的关键因素之一。等医疗措施成败的关键因素之一。等医疗措施
5、成败的关键因素之一。等医疗措施成败的关键因素之一。9 概念概念： 组织、器官在缺血基础上恢复血液再灌组织、器官在缺血基础上恢复血液再灌注后，组织损伤反而加重，甚至发生不可注后，组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。逆性损伤的现象。 10 原因：原因： -凡组织器官缺血基础上的血液再灌注凡组织器官缺血基础上的血液再灌注1. 1.全身循环障碍后血供恢复全身循环障碍后血供恢复 如：休克微血管痉挛解除后、心跳骤停后心如：休克微血管痉挛解除后、心跳骤停后心 肺脑复苏肺脑复苏2.2.组织器官缺血后血流恢复组织器官缺血后血流恢复 如：器官移植、体外循环如：器官移植、体外循环3.3.血管再通后血管再通
6、后 如：动脉搭桥术、如：动脉搭桥术、PTCAPTCA、溶栓、溶栓、冠脉痉挛缓解后冠脉痉挛缓解后11 二二. . 影响因素：影响因素： 1. 1. 缺血时间：缺血时间： 2.2.缺血程度：缺血程度： 侧支循环易形成者侧支循环易形成者 不易发生再灌注损伤不易发生再灌注损伤需氧程度高需氧程度高 易发生再灌注损（如心、脑）易发生再灌注损（如心、脑）4. 4. 再灌注条件：再灌注条件： 压力、温度、压力、温度、pHpH、电解质浓度、电解质浓度12三、三、 缺血缺血- -再灌注损伤的再灌注损伤的发生机制发生机制: :缺血期：缺血期： ATP合成减少合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多嘌呤碱、细胞内
7、酸性分解代谢产物增多再灌期：再灌期： 自由基损伤自由基损伤 Ca2+超载超载 微血管损伤与白细胞的作用微血管损伤与白细胞的作用13 自由基自由基( free radical )( free radical )的作用：的作用： 1. 1.自由基的概念与分类：自由基的概念与分类： 概念概念：外层轨道上有单个不配对电子的：外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。原子、原子团和分子的总称。（参与正常的生命过程，但一旦生成数量、时空定位异常（参与正常的生命过程，但一旦生成数量、时空定位异常超出机体的调控或保护能力，就会造成组织损伤。）超出机体的调控或保护能力，就会造成组织损伤。） 分类分类
8、 非脂性自由基非脂性自由基 脂性自由基脂性自由基 其它其它14 A.A.非脂性自由基非脂性自由基主要指氧自由基主要指氧自由基( oxygen free radical,OFR)( oxygen free radical,OFR)由氧诱发的自由基由氧诱发的自由基种类：种类： OO- -2 2 OH OH 151617 e- e-+2H+ e- e-+H+ O2 O2 H2O2 OH H2O18B .B .脂性自由基：脂性自由基： 氧氧自自由由基基与与多多价价不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸作作用用后后生成的中间产物生成的中间产物 种类：种类：脂脂自由基（自由基（L L） 脂脂氧基（氧基（LOLO） 脂脂
9、过氧基（过氧基（LOOLOO）19C.C.其它其它: Cl: Cl、CHCH3 3 、NO NO L-精氨酸精氨酸 NOS L-胍氨酸胍氨酸NO2021 XOXO xanthine oxidase xanthine oxidaseXD XD xanthine dehydrogenase xanthine dehydrogenase CaCa+2+2敏蛋白酶敏蛋白酶血管内皮细胞黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶( (XOXO) ) 10%10%黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶( (XDXD) 90%) 90%22ATPATP被消耗被消耗(1)(1)钙超载钙超载蛋白酶激活蛋白酶激活（2 2）恢复供氧）恢复供氧黄嘌呤
10、黄嘌呤 + + OO- -2 2+ + H H2 2OO2 2尿酸尿酸+ + OO- -2 2+ + H H2 2OO2 2XDOH XOXO在在OFROFR形成中作用形成中作用23C C3 3,LTB,LTB4 4聚集大量中性粒细胞聚集大量中性粒细胞己糖旁路活化己糖旁路活化补体系统细胞膜分解葡萄糖葡萄糖无氧酵解无氧酵解NADPHNADPHNADHNADH激活中性粒激活中性粒+ +氧供恢复氧供恢复XO途径产生途径产生的自由基的自由基24呼吸爆发（呼吸爆发（respiratory burst）或或 氧爆发氧爆发（oxygen burst） 再灌注组织重新获得氧供应的短时间内，再灌注组织重新获得氧
11、供应的短时间内，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产生大量氧自由基，又称为氧爆发量氧自由基，又称为氧爆发 25CaCa2+2+进入线粒体进入线粒体 氧经单电子还原氧经单电子还原nO-2MnSOD 清除26甲基转移酶甲基转移酶单胺氧化酶单胺氧化酶香草扁桃酸（正常代谢）香草扁桃酸（正常代谢）肾排出肾排出应激时应激时80%O80%O2 2肾上腺素红肾上腺素红O O- -2 2 多巴胺多巴胺B B脱氢酶脱氢酶 自由基氧化产物缺血缺氧缺血缺氧（发挥代（发挥代偿作用）偿作用）应激异丙肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素27自由基自由基28（ 1 1 ）破坏生物膜）破坏生物膜膜脂
12、质过氧化膜脂质过氧化 膜膜正常结构破坏正常结构破坏 促花生四烯酸代谢促花生四烯酸代谢 ATPATP生成障碍生成障碍及细胞自溶及细胞自溶( (线粒体和溶酶体膜受损线粒体和溶酶体膜受损) )生物活性物质和自由基自由基自由基再灌注损伤再灌注损伤互为因果互为因果29-S-S-CH3-S-OOHHOOHHO（1）直接作用30 与效应器的偶联抑制膜受体、G蛋白（1）间接作用交联聚合脂质过氧化膜脂质钙泵钠泵与 Na+/Ca2+交换系统细胞肿胀、钙超载细胞信号转导障碍-31（3 3） 破坏染色体破坏染色体 及核酸及核酸80%80%由由OHOH所致所致 染色体畸变 核酸碱基改变 DAN断裂321 . 1 . 概
13、念：概念： 各种各种 原因引起细胞内钙含量增原因引起细胞内钙含量增多，并导致细胞结构损伤和功能代多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。严重时可造成细胞谢障碍的现象。严重时可造成细胞死亡。死亡。 33Ca Ca 2 2 + +泵泵泵泵3Na 3Na + +CaCa2 2 + +Na Na + + 、CaCa2 2 + +梯度、梯度、梯度、梯度、膜电位膜电位2Ca2Ca2 2 + +2.IRI2.IRI时细胞内钙超载机制：时细胞内钙超载机制：细胞外钙浓度高出细细胞外钙浓度高出细胞内约万倍胞内约万倍34 NaNa+ + /Ca/Ca2+2+交换异常：交换异常： 细胞内高细胞内高NaNa+ +（
14、缺氧（缺氧ATPATP钠钠钠钙交换转向）钠钙交换转向） 细胞内高细胞内高H H、 蛋白激酶蛋白激酶C C的激活。的激活。 35GqPLC1Ca2+Ca2+IP3DGH+3Na+Ca2+Na+肌肌丝丝肌浆网肌浆网蛋白激酶蛋白激酶C C对对NaNa+ +/Ca/Ca2+2+交换蛋白的间接激活示意图交换蛋白的间接激活示意图36 生物膜损伤：生物膜损伤： 线粒体及肌浆网膜线粒体及肌浆网膜损伤损伤使使钙泵功能障钙泵功能障碍碍， 细胞膜泵钙细胞膜泵钙、肌浆网肌浆网摄钙摄钙细胞膜细胞膜损损伤使伤使钙内流钙内流37细胞膜损伤细胞膜损伤细胞膜外板和细胞膜外板和糖被膜分离糖被膜分离 肌膜失肌膜失去屏障去屏障CaC
15、a2+2+通透通透性性细胞外细胞外CaCa2+2+顺浓度差顺浓度差内流内流激活磷激活磷脂酶脂酶膜磷脂膜磷脂降解降解自由基自由基生成生成细胞膜脂细胞膜脂质过氧化质过氧化膜结构膜结构破坏破坏+38线粒体及肌浆网膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤钙泵功钙泵功能抑制能抑制肌浆网肌浆网摄钙摄钙胞浆钙浓度胞浆钙浓度ATPATP生生成成细胞膜、肌细胞膜、肌浆网钙泵能浆网钙泵能量供应不足量供应不足自由基自由基损伤、损伤、膜磷脂膜磷脂分解分解39(3) L(3) L型钙通道的开放型钙通道的开放交感兴奋交感兴奋受体受体L型钙通道型钙通道开放开放钙离子钙离子内流内流403.3. 钙超载引起缺血钙超载引起缺血- -再灌注损伤
16、的机制再灌注损伤的机制： 线粒体功能障碍线粒体功能障碍：ATPATP生成减少生成减少 促进氧自由基生成促进氧自由基生成：XD XD XOXO, , 激活多种酶激活多种酶（4 4）加重酸中毒加重酸中毒 激活激活ATPATP酶，水解细胞酶，水解细胞高能磷酸盐，释放出大量高能磷酸盐，释放出大量H H+ +41钙超载激活多种酶：生物膜结构生物膜结构 损伤及细胞凋亡损伤及细胞凋亡线粒体线粒体肌浆网肌浆网损伤刺激损伤刺激肌浆肌浆CaCa2+2+ATPATP酶酶ATPATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破坏蛋白破坏核酶核酶染色体染色体 损伤损伤42 微血管损伤和白细胞的作用：微
17、血管损伤和白细胞的作用： 1. 1. 缺血再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活：缺血再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活： 粘附分子增加、白细胞聚集及释放活粘附分子增加、白细胞聚集及释放活 性物质。性物质。 （1 1）粘附分子粘附分子整合素整合素钙粘素钙粘素选择素选择素免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族CD44（adhension molecule）由细）由细胞合成的，可促进细胞与细胞胞合成的，可促进细胞与细胞之间、细胞与胞外基质间黏附之间、细胞与胞外基质间黏附的一大类分子的总称，在维持的一大类分子的总称，在维持细胞膜结构完整和细胞信号传细胞膜结构完整和细胞信号传导中起重要的作用。导中起重要的作用。43
18、（2）趋化因子 白三烯（LT） 血小板活化因子（PAF） 补体 激肽44 2. 2. 血管内皮细胞与白细胞介导的血管内皮细胞与白细胞介导的 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤： 微血管损伤微血管损伤： 无复流现象无复流现象（no-reflow phenomenon):no-reflow phenomenon): 概念概念： 缺血后，重新恢复血流，缺血区并不缺血后，重新恢复血流，缺血区并不能得到充分灌注现象，这是缺血的延续和叠加，能得到充分灌注现象，这是缺血的延续和叠加，使缺血区损伤加重。使缺血区损伤加重。 45原因原因： 微血管壁通透性增加、微血管内血液流变学改变、微微血管壁通透性增加、微血管
19、内血液流变学改变、微血管口径狭窄。血管口径狭窄。46 细胞损伤细胞损伤：激活的白细胞激活的白细胞和血管内皮细胞和血管内皮细胞释放释放组织细胞损伤组织细胞损伤生物活性物质生物活性物质自由基自由基蛋白酶蛋白酶溶酶体酶溶酶体酶47IRI机制机制XO、线粒体功能障碍等通透性 、线粒体膜受损等能量 、酶激活等白细胞粘附、激活等攻击细胞成分481. 1.极早恢复血流，极早恢复血流，采用低压、低流、低采用低压、低流、低 温、低温、低pHpH、低钠、低钙灌注。低钠、低钙灌注。2 2. .改善缺血组织的代谢：改善缺血组织的代谢：ATPATP等。等。3 3. .清除自由基：低分子清除剂、清除自由基：低分子清除剂、
20、 酶性清除剂。酶性清除剂。 四四 防治原则：防治原则：494 4. .减轻钙超载：钙拮抗剂，减轻钙超载：钙拮抗剂，NaNa+ +/ Ca/ Ca2+2+ 、 NaNa+ +/H/H+ +交换抑制剂。交换抑制剂。5 5. .其他：内、外源性细胞保护剂其他：内、外源性细胞保护剂（牛磺酸、金（牛磺酸、金属硫蛋白等）属硫蛋白等）。 五五 临床应用：临床应用：缺血预处理（缺血预处理（IPCIPC）50IRIIR51再灌注条件的控制再灌注条件的控制低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低PHPH、低钠及低钙液灌注、低钠及低钙液灌注 避免因灌注氧避免因灌注氧和液体量和液体量自由基过量生自由基过量生成，组织水肿。成，组织水肿。组织代谢组织代谢率率耗耗氧量氧量、代谢产物代谢产物聚集聚集。细胞内液碱化细胞内液碱化磷脂酶和蛋磷脂酶和蛋白酶对细胞的白酶对细胞的分解分解； Na+/H+交换的过度激交换的过度激活活。心肌心肌内钠内钠积聚积聚、细胞细胞肿胀肿胀。钙超钙超载所载所致的致的 细胞细胞损伤损伤。520 0101020203030404050506060707080809090100100发生率（发生率（% %）5min5min10min10min30min30min缺血时间（缺血时间（min)min)5354应激时应激时80%O80%O2 2磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D+ +
