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1、第十四章第十四章固有免疫系统及其介导的免疫应答固有免疫系统及其介导的免疫应答微生物学与免疫学教研室微生物学与免疫学教研室 固有免疫固有免疫（innate immunity） 非特异性免疫非特异性免疫/ /先天性免疫先天性免疫/ /天然免疫天然免疫机体与生俱有的防御机能。机体与生俱有的防御机能。机体的第一道防线，也是特异性免疫的基机体的第一道防线，也是特异性免疫的基础础固有免疫系统组织屏障结构组织屏障结构固有免疫细胞固有免疫细胞固有体液免疫分子固有体液免疫分子第一节第一节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成皮肤黏膜组织屏障皮肤黏膜组织屏障 物理屏障物理屏障：完整皮肤黏膜的机械屏障、纤毛：完整皮
2、肤黏膜的机械屏障、纤毛 定向摆动、分泌液的冲洗定向摆动、分泌液的冲洗 化学屏障化学屏障：分泌液中的杀菌、抑菌物质：分泌液中的杀菌、抑菌物质： 乳酸、胃酸、溶菌酶等乳酸、胃酸、溶菌酶等 微生物屏障微生物屏障：正常菌群：正常菌群血脑屏障血脑屏障：阻挡血液中的病原体进入脑脊液：阻挡血液中的病原体进入脑脊液血胎屏障血胎屏障：阻挡母体内的病原体进入胎儿体内：阻挡母体内的病原体进入胎儿体内一、组织屏障及其一、组织屏障及其作用作用吞噬细胞吞噬细胞树突状细胞树突状细胞NKNK细胞细胞固有样淋巴细胞固有样淋巴细胞 （ NKTNKT细胞、细胞、 TT细胞、细胞、B-1B-1细胞）细胞）其他固有免疫细胞（肥大细胞、
3、其他固有免疫细胞（肥大细胞、粒细胞）粒细胞）二、固有免疫细胞及作用二、固有免疫细胞及作用单核吞噬细胞 血液中：单核细胞（monocytes） 组织中：巨噬细胞（macrophages，M ） : 游走巨噬细胞 定居巨噬细胞: 肝组织：库普弗氏细胞 脑组织：小胶质细胞 骨组织：破骨细胞中性粒细胞： （一）吞噬细胞（phagocytes） 中性粒中性粒细胞胞占血液白细胞总数的6070；每分钟产生1107 ，23天存活期；趋化作用，最早聚集到炎症部位的化作用，最早聚集到炎症部位的细胞，胞，急急性炎症最主要性炎症最主要细胞胞；吞噬功能及吞噬功能及调理作用。理作用。胞浆内含有大量具有杀菌作用的酶； 一、
4、杀伤、清除病原体一、杀伤、清除病原体二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞三、参与炎症反应三、参与炎症反应四、加工提呈抗原四、加工提呈抗原启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答五、免疫调节作用五、免疫调节作用l巨噬细胞主要生物学功能：1 1、识别：、识别： 模式识别模式识别受体受体 调理性调理性受体受体2 2、杀伤：、杀伤： 氧依赖性杀菌氧依赖性杀菌系统系统 氧非依赖性杀菌氧非依赖性杀菌系统系统 3 3、消化和、消化和清除清除杀伤、清除病原体杀伤、清除病原体1.对抗原性异物的识别： 1) 模式识别受体 (pattern recognition receptor,PRR) 存在于
5、固有免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中 的一类受体，能直接识别病原体及产物或宿主凋亡 细胞和衰老细胞表面某些共有的特定分子结构。包括： 甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体(TLR) 病原相关分子模式病原相关分子模式 (pathogen associated moleular pattern, PAMP)识别识别 病原相关分子模式： (pathogen associated moleular pattern, PAMP) 模式识别受体识别结合的某些病原体模式识别受体识别结合的某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构或其产物所共有的高度保守的特定分子结构, ,也包括宿主凋亡细胞表面某些
6、共有的特定分也包括宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构子结构。模式识别模式识别受体受体甘露糖受体（甘露糖受体（MRMR） 甘露糖、岩藻糖甘露糖、岩藻糖 （病原体）（病原体）清道夫受体（清道夫受体（SRSR） 低密度脂蛋白低密度脂蛋白 LPSLPS、磷壁酸、磷壁酸 磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸 TOLLTOLL样受体（样受体（TLRTLR） TLR2 TLR2 肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、 酵母多糖、甘露糖等酵母多糖、甘露糖等 TLR4 TLR4 脂多糖、磷壁酸脂多糖、磷壁酸 、 热休克蛋白热休克蛋白 TLR9 TLR9 非甲基化非甲基化CpG DNACpG DNA 受体 配体
7、2）调理性受体理性受体a.IgG FcR：识别被抗体被抗体结合的病原体合的病原体(调理作用理作用)b.CR：识别被被补体（体（C3b/C4b）结合的病原体。合的病原体。巨噬细胞IgG FcR细菌IgG细菌C3bCR2、吞噬、杀伤 吞噬体吞噬体 吞噬溶吞噬溶酶体体残渣排除胞外提呈抗原氧依赖杀菌系统： 非氧依赖性杀菌系统：氧依赖性杀菌氧依赖性杀菌系统系统反应性氧中间产物（反应性氧中间产物（ROIsROIs） 产产生生O2-, OH-, H2O2, 1O2，是是消消化化病病原原生生物的关键。物的关键。反应性氮中间产物（反应性氮中间产物（RNIsRNIs） 产产生生NONO，对对病病原原生生物物和和肿
8、肿瘤瘤细细胞胞均均具具有有杀杀伤作用。伤作用。氧非依赖性杀菌氧非依赖性杀菌系统系统酸性酸性pHpH：杀菌和抑菌作用：杀菌和抑菌作用溶菌酶：杀菌作用（溶菌酶：杀菌作用（G+G+菌）菌）3.3.消化和清除消化和清除胞吐作用：降解产物排出体外胞吐作用：降解产物排出体外提呈抗原：抗原肽提呈抗原：抗原肽MHCMHC复合物表达复合物表达在细胞表面，供在细胞表面，供T T细胞识别细胞识别杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞 炎症性细胞因子 吸引巨噬细胞炎症部位 巨噬细胞活化趋化性细胞因子 促炎性细胞因子 各种酶类 MCP-1、MIP 、 IL-1、IL-6、 TNF- 溶菌酶、胶原酶、 IL-8 炎症介质 尿激酶募
9、集、活化更多的募集、活化更多的吞噬细胞、淋巴细胞吞噬细胞、淋巴细胞参与、促进炎症反应参与、促进炎症反应增强抗感染作用增强抗感染作用导致机体组织损伤导致机体组织损伤参与炎症反应参与炎症反应加工提呈抗原启动适应性免疫应答：M摄取、加工、取、加工、处理抗原理抗原Ag肽-MHC分子，表达于分子，表达于细胞膜胞膜提呈提呈给T细胞胞启启动适适应性免疫性免疫应答。答。 参与免疫调节： 正正调节：IL-1 促促进T、B细胞活化、增殖胞活化、增殖 IL-12 促促进细胞免疫、胞免疫、NK杀伤活性活性 TNF-促促进CTL 活化、增殖、分化活化、增殖、分化 负调节：IL-10抑制抑制MO / M、NK（二） NK
10、细胞（natural killer）l概念：概念：淋巴细胞淋巴细胞不表达抗原受体，表达不表达抗原受体，表达CD56CD56和和CD16CD16无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞感染的靶细胞起源起源: :骨髓的淋巴干骨髓的淋巴干细胞胞分布分布: :主要于外周血和脾主要于外周血和脾脏特征性表面特征性表面标志：志： TCRTCR- - mIgmIg- -, , CD56CD56+ + CD16CD16+ +nNK的生物学的生物学功能功能： 抗感染抗感染(胞内感染胞内感染) 抗肿瘤抗肿瘤 免疫调节免疫调节l NK细胞杀伤靶细胞的特点及机制 特点
11、：特点： 1.直接、非特异直接、非特异杀伤； 2. 通通过IgG的的ADCC作用作用杀伤 3. 无无MHC限制性限制性 机制：机制： 1.穿孔素穿孔素/颗粒粒酶； 2.FasL/Fas的凋亡途径；的凋亡途径； 3.TNF-/TNF-R途径凋亡。途径凋亡。l NK细胞活性调节细胞活性调节NK的受体的受体 识别识别HLA-I类分子的受体（类分子的受体（KIR、KLR） 识别识别非非HLA-I类分子的受体类分子的受体(NKG2D、NCR)抑制性杀伤细胞受体抑制性杀伤细胞受体 (inhibitory keller receptor, IKR)活化性杀伤细胞受体活化性杀伤细胞受体 (activatory
12、 keller receptor, AKR)NK的受体的受体 能广泛识别和结合表达于自身组织细能广泛识别和结合表达于自身组织细胞表面胞表面经典经典HLA-I类分子，其中类分子，其中KIR3DL和和 KIR2DL :属属IKR。KIR3Ds 和和KIR2Ds :属属AKR。l 杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin receptor, KIR） 均能识别和结合表达于自身组织细胞均能识别和结合表达于自身组织细胞表面的表面的非经典非经典HLA-I类分子类分子（HLA-E）。）。 CD94/NKG2A:属属IKR，介导抑制信号。，介导抑制信号。CD
13、94/NKG2C :属属AKR，介导活化信号。介导活化信号。l 杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体（ killer lectin-like receptor, KLR）NKNK细胞识别非细胞识别非HLA-IHLA-I类分子的杀伤活化受体类分子的杀伤活化受体NKG2D表达于表达于NK细胞和细胞和T细胞表面细胞表面配体是配体是MICA和和MICB（表达于肿瘤细胞）（表达于肿瘤细胞）转导活化信号转导活化信号自然细胞自然细胞毒性受体毒性受体（NCR）NKp46和和NKp30表达于所有表达于所有NK细胞表面细胞表面NKp44表达于活化表达于活化NK细胞表面细胞表面配体表达于肿瘤细胞或病毒感染细胞表
14、面配体表达于肿瘤细胞或病毒感染细胞表面转导活化信号转导活化信号 NK 细胞对靶细胞（肿瘤细胞等）的识别、活化和细胞毒作用（三）NKT细胞为CD4-CD8-T细胞，少数为CD4+细胞n分布：骨髓、胸腺和肝脏n表面标志：CD56+、TCR-CD3nTcR：抗原识别谱狭窄,识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原 功能：功能：细胞毒作用：穿孔素，胞毒作用：穿孔素，FasL表达表达 免疫免疫调节：IL-4、IL-12， IFN-r参与炎症反参与炎症反应：MCP-1 （四）T细胞TCRT细胞: DN细胞或少数CD8+细胞n 分布：黏膜、皮下组织n 识别特性：只识别某种共同抗原。 HSP、脂类抗原-CD1、病
15、毒蛋白、磷酸糖等。n 生物学作用： 皮肤黏膜免疫抗感染 抗肿瘤 免疫调节（产生IL-2、4、10、IFN-r） （五）（五）B1B1细胞细胞l分布：胸腔、腹腔以及肠壁固有层中，具分布：胸腔、腹腔以及肠壁固有层中，具 有自我更新能力。有自我更新能力。l标志：标志：CD5+、mIgM +lBCR：识别多糖类抗原及变性自身抗原（：识别多糖类抗原及变性自身抗原（Ig、DNA） l功能：早期抗感染；维持自身稳定。功能：早期抗感染；维持自身稳定。l特点：以特点：以IgM类型抗体为主类型抗体为主 无无Ig类别转换类别转换 无回忆反应无回忆反应 嗜酸性粒嗜酸性粒细胞：胞：趋化和化和杀伤作用作用嗜碱性粒嗜碱性粒
16、细胞：胞：I型超敏反型超敏反应肥大肥大细胞：胞： I型超敏反型超敏反应三、固有免疫分子及其主要作用三、固有免疫分子及其主要作用补体系统：补体系统： 旁路途径、旁路途径、MBLMBL途径溶菌、溶病毒途径溶菌、溶病毒 补体片断：趋化作用、炎症反应、调理补体片断：趋化作用、炎症反应、调理 作用、免疫黏附作用作用、免疫黏附作用细胞细胞因子：因子：IFN、IL-1、IL-6、IL-8等等 抗病毒、抗肿瘤、介导炎症反应抗病毒、抗肿瘤、介导炎症反应 抗菌肽：抗菌肽： - -防御素防御素溶菌酶：裂解溶菌酶：裂解G+G+菌的细胞壁菌的细胞壁乙型溶素：裂解乙型溶素：裂解G+G+菌的菌的细胞膜胞膜防御素防御素定义定
17、义：直接杀伤细菌、包膜病毒等一组小分子多肽。：直接杀伤细菌、包膜病毒等一组小分子多肽。产生产生：中性粒细胞等：中性粒细胞等杀伤机制杀伤机制： 形成跨膜离子通道：形成跨膜离子通道： 诱导病原体产生自溶酶：诱导病原体产生自溶酶： 干扰干扰DNADNA或蛋白合成或蛋白合成 第二节第二节 固有免疫应答及固有免疫应答及与适应性免疫与适应性免疫应答的关系应答的关系 固有免疫应答特点固有免疫应答特点 固有免疫应答作用时相固有免疫应答作用时相 固有免疫与适应性免疫应答的关系固有免疫与适应性免疫应答的关系一、固有免疫应答的一、固有免疫应答的特点特点1、识别特点：、识别特点： 通过通过模式识别受体模式识别受体（甘
18、露糖受体、（甘露糖受体、 清道夫受体、清道夫受体、 Toll样受体）识别特定的分子结构（病原体和凋样受体）识别特定的分子结构（病原体和凋 亡细胞的特定分子结构）产生免疫应答。亡细胞的特定分子结构）产生免疫应答。2. 应答特点应答特点1） 通过通过PRR识别识别PAMP, 无抗原特异性无抗原特异性2） 效应迅速效应迅速3） 无免疫记忆无免疫记忆二、固有免疫应答的二、固有免疫应答的作用时相作用时相1 1、瞬时固有免疫瞬时固有免疫阶段阶段： 感染感染 0 04 4 小时之内小时之内 2 2、早期固有免疫、早期固有免疫阶段阶段： 感染感染4 49696小时之内小时之内3 3、适应性免疫应答的诱导、适应
19、性免疫应答的诱导阶段阶段 感染感染 96 96 小时之后小时之后 时相：感染时相：感染 0 04 4 小时之内（小时之内（菌少菌少则愈愈）1 1、瞬时（即刻）免疫应答、瞬时（即刻）免疫应答阶段阶段抗原 突破皮肤、黏膜屏障 进入皮肤、黏膜下 M、中性粒细胞（为最早招募来的细胞）吞噬及补体旁路途径激活2 2、早期非特异性免疫应答、早期非特异性免疫应答阶段阶段时相：感染496小时之内炎症炎症加强加强:（MM募集活化募集活化、血管扩张、凝血）、血管扩张、凝血）、发热、急性期反应、发热、急性期反应(补体补体)、骨髓造血、骨髓造血、B1、 T、NKT、NK3、适应性免疫应答启动、适应性免疫应答启动阶段阶段
20、时相：感染 96 小时之后APC携带抗原至局部淋巴结APC处理、加工、提呈抗原以Ag肽MHC复合物形式供T细胞识别 启动适应性免疫应答三、三、 固有免疫与适应性免疫应答的关系固有免疫与适应性免疫应答的关系1 1、启动启动 DCDC2 2、影响类型影响类型3 3、协助效应协助效应 M 诱导诱导Th1分化，产生细胞免疫分化，产生细胞免疫NKT、肥大细胞诱导、肥大细胞诱导Th2，产生体液免疫，产生体液免疫体液体液细胞细胞Ab 补体、调理、补体、调理、ADCCTh1 激活激活M 、NK固有免疫与适应性免疫的特点比较 固有免疫 适应性免疫组成 吞噬细胞、 NK细胞、粒c T、 B细胞、抗原提呈 黏膜上皮细胞等； 细胞(APC)； 分子（补体、细胞因子等） 抗体作用时相识别受体及配体作用特点 先天性 后天，获得性 非特异性； 特异性 早、迅速（无克隆扩增） 迟 无免疫记忆性，短暂 有免疫记忆性，持久 意 义 早期抗感染，启动 感染后期，预防再感染 适应性免疫
