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1、临床药理学11-27Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望临床药理学临床药理学-概论概论临床药理学和临床药学这两个姊妹学科是60年代新崛起的学科,是药理学的分支,是研究药物在人体内作用规律和人体内药物相互作用过程的一门交叉学科。边缘学科之间的渗透在它们之间尤为突出,以致使医药工作者难解难分。虽同属药学范畴,但它们各有研究目的和重点。 临床药理学临床药理学-概论概论临床药理学临床药理学clinical pharmacology 是研究药物在人体内作用规律和人体是研究药物在人体
2、内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。与药物间相互作用过程的一门交叉学科。概念概念临床药理学临床药理学-概论概论简史起于1947年,美国的Gold教授于Cornell大学举办临床药理学讲座开创了临床药理学的新纪元 国外国外1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士 1954年 John Hopkins大学建立第一个临床药理室 1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修20世纪30年代 提出临床药理学概念国外国外机构建设及国际会议 1967年 意大利于在欧洲第一个成立了全国临
3、床药理学会 1971年 美国也正式成立了临床药理学会 国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学的发展特地建立了临床药理专业组 1980年 在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议 1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议,以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议 国内国内 建立了临床药理研究机构建立了临床药理研究机构 1980 1980年年 卫生部在北京医学院成立临床药理研究所卫生部在北京医学院成立临床药理研究所 1984 1984年年 卫生部建立临床药理培训中心卫生部建立临床药理培训中心 1980 1980年以
4、来全国先后在北京、上海、安徽、江苏年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地的筹建临床药理研究或教学组织机构等地的筹建临床药理研究或教学组织机构 我国临床药理学的发展简介国内国内 建立学术机构,出版专著,开展学术交流活动建立学术机构,出版专著,开展学术交流活动 19821982年年 在北京成立了在北京成立了 中国药学会药理学会临床药理中国药学会药理学会临床药理专业委员会专业委员会 ,现已成为中国药理学会二级分会,即中,现已成为中国药理学会二级分会,即中国药理学会临床药理专业委员会国药理学会临床药理专业委员会 出版著作:临床药理学(上,下册,徐叔云等主编) 临床药理学(李家泰主编) 临床药理学(
5、徐叔云主编) 1985年 经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊 自1979年以来,先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会 国内国内 建立药物建立药物临床研究临床研究基地基地 1983年后,组建了多个卫生部临床药理基地 。 国家药品监督管理局组建后,逐步修订与补充原卫生部药政局建立的法规与技术指导原则,组建了药品审评专家库。 临床药理学临床药理学-概论概论研究内容研究内容研究内容研究内容药物效应动力学(药物效应动力学(药物效应动力学(药物效应动力学( pharmacodynamics pharmacodynamics) 药物对人体药物对人体药物对人体药物对人体( (包括包括包括包括老、幼、正常
6、人与病人老、幼、正常人与病人老、幼、正常人与病人老、幼、正常人与病人) )的作用,即对人体生理生化的作用,即对人体生理生化的作用,即对人体生理生化的作用,即对人体生理生化功能的影响功能的影响功能的影响功能的影响药物动力学(药动学药物动力学(药动学药物动力学(药动学药物动力学(药动学pharmacokineticspharmacokinetics)人体对药物的作用,人体对药物的作用,人体对药物的作用,人体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄生物利用度生物利用度生物利用度生物利
7、用度(bioavailibility)(bioavailibility) 药物吸收进入血液循环的速药物吸收进入血液循环的速药物吸收进入血液循环的速药物吸收进入血液循环的速度和程度,有绝对生物利用度和相对生物利用度度和程度,有绝对生物利用度和相对生物利用度度和程度,有绝对生物利用度和相对生物利用度度和程度,有绝对生物利用度和相对生物利用度毒理学毒理学毒理学毒理学(toxicology)(toxicology) 观察药物可能发生的副作用、毒性反观察药物可能发生的副作用、毒性反观察药物可能发生的副作用、毒性反观察药物可能发生的副作用、毒性反应、过敏反应和继发性反应应、过敏反应和继发性反应应、过敏反应
8、和继发性反应应、过敏反应和继发性反应临床试验临床试验临床试验临床试验(clinical trial)(clinical trial) 评价新药评价新药评价新药评价新药 的疗效和毒性,的疗效和毒性,的疗效和毒性,的疗效和毒性, 分为分为分为分为 14 14 期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用(drug intraction)(drug intraction)临床药理学临床药理学-任务新药的临床研究与评价(新药疗效、毒副作用)新药的临床研究与评价(新药疗效、毒副作用) 有效性和安全性有效性和安全性 (药物质量衡量标准:体外(药物质量衡量标准:体
9、外体体内)内) 新药研制的重要环节(新药研制的重要环节( )对新药的疗效和毒副反应进行长期深入临床观察对新药的疗效和毒副反应进行长期深入临床观察 () 上市药物不良反应(上市药物不良反应(ADRADR)监察)监察 血药浓度监测(血药浓度监测(TDMTDM) 指导临床合理用药指导临床合理用药反应停事件反应停事件反应停事件反应停事件 自从人类发明了各种各样的化学药物以来,这些新的药物既给人自从人类发明了各种各样的化学药物以来,这些新的药物既给人自从人类发明了各种各样的化学药物以来,这些新的药物既给人自从人类发明了各种各样的化学药物以来,这些新的药物既给人类带来了极大的益处,但也给自己造成了意想不到
10、的伤害。其中最典类带来了极大的益处,但也给自己造成了意想不到的伤害。其中最典类带来了极大的益处,但也给自己造成了意想不到的伤害。其中最典类带来了极大的益处,但也给自己造成了意想不到的伤害。其中最典型的案例之一,就是著名的型的案例之一,就是著名的型的案例之一,就是著名的型的案例之一,就是著名的“ “反应停事件反应停事件反应停事件反应停事件” ” thalidomidethalidomidethalidomidethalidomide 。 1959 1959年,前联邦德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士年,前联邦德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士年,前联邦德国各地出生过手脚异常的畸形
11、婴儿。伦兹博士年,前联邦德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查,于对这种怪胎进行了调查,于对这种怪胎进行了调查,于对这种怪胎进行了调查,于19611961年发表了年发表了年发表了年发表了“ “畸形的原因是催眠剂反应畸形的原因是催眠剂反应畸形的原因是催眠剂反应畸形的原因是催眠剂反应停停停停” ”的结论,使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服的结论,使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服的结论,使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服的结论,使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物,它就是造成畸形婴儿的原因。在母亲怀孕一二个月
12、之用的一种药物,它就是造成畸形婴儿的原因。在母亲怀孕一二个月之用的一种药物,它就是造成畸形婴儿的原因。在母亲怀孕一二个月之用的一种药物,它就是造成畸形婴儿的原因。在母亲怀孕一二个月之间,往往会产生强烈的妊娠反应,如果服用了反应停,母亲便会生出间,往往会产生强烈的妊娠反应,如果服用了反应停,母亲便会生出间,往往会产生强烈的妊娠反应,如果服用了反应停,母亲便会生出间,往往会产生强烈的妊娠反应,如果服用了反应停,母亲便会生出这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短,甚至根本没有手脚。截至这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短,甚至根本没有手脚。截至这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短,甚至根本没有手脚。截
13、至这样的畸形儿。这种婴儿手脚比正常人短,甚至根本没有手脚。截至19631963年在世界各地,如联邦德国、美国、荷兰和日本等国,由于服用年在世界各地,如联邦德国、美国、荷兰和日本等国,由于服用年在世界各地,如联邦德国、美国、荷兰和日本等国,由于服用年在世界各地,如联邦德国、美国、荷兰和日本等国,由于服用该药物而诞生了该药物而诞生了该药物而诞生了该药物而诞生了1200012000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。正常多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。正常多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。正常多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。正常情况下,胚胎的生长都应按照基因上的生命密码指令有规律地形成。情
14、况下,胚胎的生长都应按照基因上的生命密码指令有规律地形成。情况下,胚胎的生长都应按照基因上的生命密码指令有规律地形成。情况下,胚胎的生长都应按照基因上的生命密码指令有规律地形成。可是反应停药物却能使这种指令在某一部位受到障碍,其结果是使胎可是反应停药物却能使这种指令在某一部位受到障碍,其结果是使胎可是反应停药物却能使这种指令在某一部位受到障碍,其结果是使胎可是反应停药物却能使这种指令在某一部位受到障碍,其结果是使胎儿在形成和发育中产生突变,产生畸形儿。儿在形成和发育中产生突变,产生畸形儿。儿在形成和发育中产生突变,产生畸形儿。儿在形成和发育中产生突变,产生畸形儿。临床药理学临床药理学: :药物
15、不良反应药物不良反应副作用(副作用(Side effectSide effect)这是指药物在治疗剂量时引起的与防这是指药物在治疗剂量时引起的与防 治目的无关的作用。治目的无关的作用。毒性作用(毒性作用(Toxic effectToxic effect)主要是由于剂量过大或用药时间过主要是由于剂量过大或用药时间过久所产生。久所产生。过敏反应过敏反应 这是指少数经过致敏的病人对某种药物的特殊反应,这是指少数经过致敏的病人对某种药物的特殊反应,致敏原可能是药物本身,或药物在体内的代谢物,也可致敏原可能是药物本身,或药物在体内的代谢物,也可能是药物制剂中的杂质,它们与体内蛋白质结合形成抗能是药物制剂
16、中的杂质,它们与体内蛋白质结合形成抗原而引起原而引起的。的。后遗效应、停药反应、特异质反应后遗效应、停药反应、特异质反应药物不良反应(药物不良反应(Adverse Drug Reaction ,ADRAdverse Drug Reaction ,ADR) WHOWHO国际药品监测中心对药物不良反应是指上市药国际药品监测中心对药物不良反应是指上市药品在正常用法、用量情况下出现的和用药目的无关的或品在正常用法、用量情况下出现的和用药目的无关的或意外的有害反应。分为意外的有害反应。分为美国美国糖尿病糖尿病研究组从研究组从19611961年开始到年开始到19661966年,协同年,协同1212所大学共
17、征集所大学共征集10271027名病人来观察预防糖尿病发展过程名病人来观察预防糖尿病发展过程中的中的血管血管合并症,结果发现服甲磺丁脲组的病人发生合并症,结果发现服甲磺丁脲组的病人发生心血管病死率明显高于其它用药组,于是于心血管病死率明显高于其它用药组,于是于19691969年停年停止使用甲磺丁脲。止使用甲磺丁脲。 美国FDA专门有一个药物使用经验处负责收集上市新药副反应的报告(包括各地医务人员的自发报告)。在我国多系临床医生和药师的用药体会或偶尔发现的某药不良反应的零散报道。 要合理、安全、有效地用药,首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions,ADRs)
18、谱有明确的认识。 由于新药临床前各种因素的制约,对其ADRs谱的认识非常局限,必须通过药物的上市后监察,完成对一个新药的全面评价 。 There is no safe drug, but safe doctorThere is no safe drug, but safe doctor PD PK 药物与机体的关系药物与机体的关系 临床药理学:新药研制药品从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售,平均历时12年时间;进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入后续的临床试验;仅其中的一种化合物可以得到最终的上市批准。新药研发阶段:研究 和 开发研究靶标确定、模型建立、先导化合物的发现、 先导
19、化合物的优化候选药物的确定开发临床前及临床研究2003年,辉瑞制药公司的一位官员说:“去年我们试验的化学药剂有5 000多种,但只有几种可以进行临床试验。”这几种药物中又有多少种能够在临床实践中被证明有效,并且通过食品药品管理局(FDA)的批准,只有天知道。 临床前:4G(讲义)GLP, GCP, GMP, GSPGLP, GCP, GMP, GSP临床试验临床试验发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。 临床药理学:新药研制新药新药省市药品监省市药品监督管理局督管理局药学资料药学资料药理毒理学资料等药理毒理学资料等国家药品监督国家药品监督管理局注册司管理局注册司国家药品临国家药
20、品临床研究基地床研究基地批批准准临临床床申申请请临临床床省市药省市药品审评品审评委员会委员会初审初审复审复审国家药国家药品审评品审评中心中心临床评价临床评价、期期省市药品监省市药品监督管理局督管理局国家药品国家药品监督管理局监督管理局药品审评中心药品审评中心国家药品国家药品监督管理局监督管理局省市药省市药品审评品审评委员会委员会国家药国家药品审评品审评中心中心批批准准试试生生产产国家药品临国家药品临床研究基地床研究基地批批准准生生产产复审复审初审初审期临床试验期临床试验上市上市临床药理学与新药研制临床药理学与新药研制临床试验内容临床试验内容 期临床试验期临床试验 健康志愿者健康志愿者20302
21、030人,人, 药动学参数,药动学参数, 耐耐受性受性 制定给药方案制定给药方案 期临床试验期临床试验 随机盲法对照试验,病人随机盲法对照试验,病人100100对,对, 疗效、疗效、适应证(有效性),毒副反应(安全性)适应证(有效性),毒副反应(安全性)推荐临床给推荐临床给药剂量药剂量 III III期临床试验期临床试验 多中心临床试验,医院多中心临床试验,医院3 3个,病例个,病例300300例例进一步评价有效性和安全性进一步评价有效性和安全性 期临床试验期临床试验 上市后监察,进一步考察有效性和安全上市后监察,进一步考察有效性和安全性性 扩大临床试验,特殊对象临床试验,补充临床试验扩大临床
22、试验,特殊对象临床试验,补充临床试验临床药理学与新药研制临床药理学与新药研制 对照对照对照对照 随机随机随机随机 盲法盲法盲法盲法 安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂临床试验设计临床试验设计临床试验设计临床试验设计 重复、随机、对照原则重复、随机、对照原则重复、随机、对照原则重复、随机、对照原则筛选筛选筛选筛选 植化植化植化植化 药化药化药化药化 药理药理药理药理 药分药分药分药分 药剂药剂药剂药剂 新药评价新药评价新药评价新药评价 ADR ADR监察监察监察监察 TDM TDM测定测定测定测定临床药理学在新药开发中的位置临床药理学在新药开发中的位置临床药理学在新药开发中的位置临床药理学在新药开发中的位
23、置治疗药物监测与给药方案是在药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术是在药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术是在药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术是在药代动力学原理的指导下,应用现代先进的分析技术测定血液中或其它体液中的药物浓度,用于药物治疗的指测定血液中或其它体液中的药物浓度,用于药物治疗的指测定血液中或其它体液中的药物浓度,用于药物治疗的指测定血液中或其它体液中的药物浓度,用于药物治疗的指导与评价。导与评价。导与评价。导与评价。药物治疗上的盲目可能导致错误的结论,药物治疗上的盲目可能导致错误的结论,药物治疗上的盲目可能导致错误的结论,药物治疗上的盲目可能导致错误
24、的结论, 如抗心律失常如抗心律失常如抗心律失常如抗心律失常药普鲁卡因胺的治疗窗窄,过量时也会引发心律失常药普鲁卡因胺的治疗窗窄,过量时也会引发心律失常药普鲁卡因胺的治疗窗窄,过量时也会引发心律失常药普鲁卡因胺的治疗窗窄,过量时也会引发心律失常通过个体化给药,癫痫发作的控制率从通过个体化给药,癫痫发作的控制率从通过个体化给药,癫痫发作的控制率从通过个体化给药,癫痫发作的控制率从47%47%提高到提高到提高到提高到74%74%,地高辛的中毒率从,地高辛的中毒率从,地高辛的中毒率从,地高辛的中毒率从44% 44% 下降到下降到下降到下降到5%5%不同的患者对剂量的需求不同,其原因是:不同的患者对剂量
25、的需求不同,其原因是:不同的患者对剂量的需求不同,其原因是:不同的患者对剂量的需求不同,其原因是: 1 1 1 1)个体差异)个体差异)个体差异)个体差异 2 2 2 2)药物因素)药物因素)药物因素)药物因素 3 3 3 3)疾病状况)疾病状况)疾病状况)疾病状况 4 4 4 4)合并用药)合并用药)合并用药)合并用药一、治疗药物监测一、治疗药物监测一、治疗药物监测一、治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)(therapeutic drug monitoring,TDM)二、血药浓度与药理效应对大多数药物来说,药理作用的强弱和持续时间与药物在受对大多数
26、药物来说,药理作用的强弱和持续时间与药物在受对大多数药物来说,药理作用的强弱和持续时间与药物在受对大多数药物来说,药理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度呈正比体部位的浓度呈正比体部位的浓度呈正比体部位的浓度呈正比直接测定药物受体浓度非常困难,故以血药浓度间接地反映直接测定药物受体浓度非常困难,故以血药浓度间接地反映直接测定药物受体浓度非常困难,故以血药浓度间接地反映直接测定药物受体浓度非常困难,故以血药浓度间接地反映药物的受体浓度药物的受体浓度药物的受体浓度药物的受体浓度 42 42例癫痫,苯妥英钠例癫痫,苯妥英钠例癫痫,苯妥英钠例癫痫,苯妥英钠300mg/300mg/日,治疗窗(日,
27、治疗窗(日,治疗窗(日,治疗窗(1020 ug/ml)111020 ug/ml)11例例例例(26.2%26.2%);低于);低于);低于);低于10 ug/ml 2310 ug/ml 23例(例(例(例(54.8%54.8%);高于);高于);高于);高于20 ug/ml 820 ug/ml 8例(例(例(例(19%19%)。而当其血药浓度为)。而当其血药浓度为)。而当其血药浓度为)。而当其血药浓度为1020 ug/ml1020 ug/ml时具抗癫痫和时具抗癫痫和时具抗癫痫和时具抗癫痫和抗心律失常作用;抗心律失常作用;抗心律失常作用;抗心律失常作用;2030 ug/ml2030 ug/ml时
28、眼球震颤;时眼球震颤;时眼球震颤;时眼球震颤;3040 ug/ml3040 ug/ml时时时时运动失调;运动失调;运动失调;运动失调;40 ug/ml40 ug/ml以上时精神异常以上时精神异常以上时精神异常以上时精神异常 目标浓度是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人目标浓度是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人目标浓度是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人目标浓度是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值。设定的血药浓度目标值。设定的血药浓度目标值。设定的血药浓度目标值。 如病情、年龄、反应情况等如病情、年龄、反应情况等如病情、年龄、反应情况等如病情
29、、年龄、反应情况等何时需要何时需要TDM药物的有效血药浓度范围窄,治疗指数低,强心甙药物的有效血药浓度范围窄,治疗指数低,强心甙同一剂量出现较大的血药浓度变化,三环类抗抑郁同一剂量出现较大的血药浓度变化,三环类抗抑郁药药非线性药动学药物,苯妥英钠,茶碱非线性药动学药物,苯妥英钠,茶碱肝肾功能不全患者使用以肝代谢(利多卡因)肾排肝肾功能不全患者使用以肝代谢(利多卡因)肾排泄(氨基甙类抗生素)为主的药物,胃肠道功能不泄(氨基甙类抗生素)为主的药物,胃肠道功能不全者口服药物全者口服药物长期用药者,依从性差或对肝药酶有影响或原因不长期用药者,依从性差或对肝药酶有影响或原因不明的药效变化明的药效变化怀疑
30、患者药物中毒,尤其中毒症状与剂量不足的症状类似,不能明确怀疑患者药物中毒,尤其中毒症状与剂量不足的症状类似,不能明确辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时,过量也会引起心律失常,苯妥辨别。如普鲁卡因胺治疗心律失常时,过量也会引起心律失常,苯妥英钠中英钠中 毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。合并用药产生相互作用而影响疗效。合并用药产生相互作用而影响疗效。药代动力学的个体差异很大,特别是由于遗传造成药物代谢速率明显药代动力学的个体差异很大,特别是由于遗传造成药物代谢速率明显差异的情差异的情 况,如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。况,如普鲁卡因胺的乙酰化代谢。 常规剂量下出现毒性反应
31、,诊断和处理过量中毒,以及为医疗事故提常规剂量下出现毒性反应,诊断和处理过量中毒,以及为医疗事故提供法律依据。供法律依据。血浆蛋白含量低时,需要测定血中游离药物的浓度;如苯妥英钠。血浆蛋白含量低时,需要测定血中游离药物的浓度;如苯妥英钠。药物在血液中或其它体液中的浓度很低,通常在药物在血液中或其它体液中的浓度很低,通常在g/ml、ngm1的水的水平。因此,平。因此, TDM所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法,需要花费较多的量分析方法,需要花费较多的 时间和金钱。而滥用时间和金钱。而滥用TDM将无疑会造将无疑会造成不必要的浪费。成不
32、必要的浪费。需要进行需要进行TDM的药物的药物 尽管分析技术发展很快,但并不是所有的药物都需要监测血药浓度。如血药浓度和疗效相关性不好的药物、安全范围宽的药物、以及疗效显而易见的药物。只有符合下列条件的药物才需要进行TDM。 1. 1. 血药浓度与药效关系密切的药物。血药浓度与药效关系密切的药物。 2. 2. 治疗指数低、毒性反应强的药物(地高辛、茶碱、抗心律治疗指数低、毒性反应强的药物(地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等)。失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等)。 3 3有效治疗浓度范围已经确定的药物。有效治疗浓度范围已经确定的药物。 4 4
33、具有非线性动力学特性的药物。这些药物在用到某一剂量具有非线性动力学特性的药物。这些药物在用到某一剂量量,体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和,出现了一级和量,体内药物代谢酶或转运载体发生了饱和,出现了一级和零级动力学的混合过程,此时剂量稍有增加,血药浓度便急零级动力学的混合过程,此时剂量稍有增加,血药浓度便急骤上升,骤上升,t1/2t1/2明显延长,而产生中毒症状,此类药物如苯妥明显延长,而产生中毒症状,此类药物如苯妥英、普奈洛尔等。英、普奈洛尔等。 5 5药物的毒性反应与疾病的症状难以区分时,是因为给药剂药物的毒性反应与疾病的症状难以区分时,是因为给药剂量不足,还是因为过量中毒,如地高辛等。量
34、不足,还是因为过量中毒,如地高辛等。 6 6用于防治一些慢性疾病发作的药物(如茶碱、抗用于防治一些慢性疾病发作的药物(如茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药),不容易很快判断疗效,癫痫药、抗心律失常药),不容易很快判断疗效,通过测定稳态血药浓度可适当调整剂量。通过测定稳态血药浓度可适当调整剂量。 7 7治疗如果失败会带来严重后果。治疗如果失败会带来严重后果。 8 8患有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患,可明显影患有心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患,可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时,响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时,血药浓度变动大,需要进行监测。血药浓度变动大,需要进行监测。 9 9
35、在个别情况下确定病人是否按医嘱服药。在个别情况下确定病人是否按医嘱服药。 1010提供治疗上的医学法律依据。提供治疗上的医学法律依据。临床常进行TDM及给药方案调整的药物类别类别具体药物具体药物强心苷类强心苷类强心苷类强心苷类洋地黄毒苷,地高辛洋地黄毒苷,地高辛洋地黄毒苷,地高辛洋地黄毒苷,地高辛 抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药普鲁卡因胺,丙吡胺,利多卡因,奎尼丁,胺碘酮普鲁卡因胺,丙吡胺,利多卡因,奎尼丁,胺碘酮抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药苯妥英钠,苯巴比妥,丙戊酸钠,酰胺咪嗪,扑米苯妥英钠,苯巴比妥,丙戊酸钠,酰胺咪嗪,扑米酮,乙琥胺,卡马西平酮,乙琥胺,卡马西平三环
36、类抗抑郁症药三环类抗抑郁症药三环类抗抑郁症药三环类抗抑郁症药阿米替林,去甲阿米替林,丙咪嗪,去甲丙咪嗪阿米替林,去甲阿米替林,丙咪嗪,去甲丙咪嗪抗狂躁药抗狂躁药抗狂躁药抗狂躁药锂盐锂盐抗哮喘药抗哮喘药抗哮喘药抗哮喘药茶碱茶碱氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素庆大霉素,妥布霉素,卡那霉素,丁胺卡那霉素,庆大霉素,妥布霉素,卡那霉素,丁胺卡那霉素,链霉素链霉素其它抗生素其它抗生素其它抗生素其它抗生素氯霉素、万古霉素氯霉素、万古霉素 抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药甲氨蝶呤甲氨蝶呤免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂环孢素环孢素抗风湿药抗风湿药抗风湿药抗风湿药 水杨
37、酸水杨酸常用的TDM方法测定样品 血浆,尿样,唾液,脑脊液及其它体液样品采血时间和方法测定方法 高效液相色谱法(HPLC),气相色谱法(GC),荧光偏振免疫法(FPIA),放射免疫法(RIA)给药方案临床给药方案指确定药物的剂型、给药途径、临床给药方案指确定药物的剂型、给药途径、临床给药方案指确定药物的剂型、给药途径、临床给药方案指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药时间和疗程等。给药间隔、给药时间和疗程等。给药间隔、给药时间和疗程等。给药间隔、给药时间和疗程等。设计或调整给药方案时需首先明确目标血药浓设计或调整给药方案时需首先明确目标血药浓设计或调整给药方案时需首先明确目标血药浓设计或调
38、整给药方案时需首先明确目标血药浓度范围和药动学参数。度范围和药动学参数。度范围和药动学参数。度范围和药动学参数。目标血药浓度范围目标血药浓度范围目标血药浓度范围目标血药浓度范围 文献报道的安全有效范围,文献报道的安全有效范围,文献报道的安全有效范围,文献报道的安全有效范围,特殊病人以药物的有效性和毒副反应确定特殊病人以药物的有效性和毒副反应确定特殊病人以药物的有效性和毒副反应确定特殊病人以药物的有效性和毒副反应确定药动学参数药动学参数药动学参数药动学参数 文献报道的群体药代动力学参数,文献报道的群体药代动力学参数,文献报道的群体药代动力学参数,文献报道的群体药代动力学参数,特殊病人需测定个体化
39、参数特殊病人需测定个体化参数特殊病人需测定个体化参数特殊病人需测定个体化参数 TDM历程如下:历程如下: 治疗决策(医师治疗决策(医师/ /临床药师)临床药师)处方剂量(医师处方剂量(医师/ /临床药师)临床药师)初剂量设计(医师初剂量设计(医师/ /临床药师)临床药师)调调剂(药师)剂(药师)投药(护师投药(护师/ /药师)药师)观察(医师观察(医师/ /临床药师临床药师/ /护师)护师)抽血(医师抽血(医师/ /临床药师临床药师/ /护师护师/ /检验师)检验师)血药浓度监测(临床药师血药浓度监测(临床药师/ /检验师)检验师)药动学处理(临床药师药动学处理(临床药师/ /医师)医师)调整
40、给药方案调整给药方案(医师(医师/ /临床药师)临床药师)简便易行的给药方案设计方法简便易行的给药方案设计方法 给某一个具体病人制订合理的给药方案时,要在不同时间抽几个血样绘制一条比较完整的血药浓度-时间曲线,这无论从经济上或是从缩短时间上,在多数情况下是不太可能的,而且病人也难以接受。 稳态一点法 多次给药多次给药多次给药多次给药 血药浓度达稳态,在下一次给药前采血血药浓度达稳态,在下一次给药前采血血药浓度达稳态,在下一次给药前采血血药浓度达稳态,在下一次给药前采血 D = D D = D C/C C/C D D 原剂量原剂量原剂量原剂量 C C 测得浓度测得浓度测得浓度测得浓度 D D 校
41、正剂量校正剂量校正剂量校正剂量 C C 目标浓度目标浓度目标浓度目标浓度 例例例例 某哮喘病人口服茶碱,每某哮喘病人口服茶碱,每某哮喘病人口服茶碱,每某哮喘病人口服茶碱,每 8 h 8 h一次,每次一次,每次一次,每次一次,每次 100 mg 100 mg,两,两,两,两天后测得偏谷浓度为天后测得偏谷浓度为天后测得偏谷浓度为天后测得偏谷浓度为 4.2 ug/ml 4.2 ug/ml ,请调整剂量,请调整剂量,请调整剂量,请调整剂量 茶碱的半衰期为茶碱的半衰期为茶碱的半衰期为茶碱的半衰期为 7.7 h 7.7 h, 两天后已达稳态两天后已达稳态两天后已达稳态两天后已达稳态 茶碱的茶碱的茶碱的茶碱
42、的MEC 8 MEC 8 g/ml, g/ml, 所以所以所以所以C=8 C=8 g/ml, D=100 mg, C= 4.2 g/ml, D=100 mg, C= 4.2 g/mlg/ml, 则:则:则:则: D=100 D=100 8/4.2 = 190 mg 8/4.2 = 190 mg 因此,病人可改为每因此,病人可改为每因此,病人可改为每因此,病人可改为每 8 h 8 h 服药一次,每次服药一次,每次服药一次,每次服药一次,每次 200 mg 200 mg对于某些特殊病人需要根据其个体参数设计对于某些特殊病人需要根据其个体参数设计给药方案,但所用测定方法需多次采血样,给药方案,但所用
43、测定方法需多次采血样,费时费力,不便采用。费时费力,不便采用。重复一点法只需采血两次,即可求算出消除重复一点法只需采血两次,即可求算出消除常数常数K Ke e和个体分布容积和个体分布容积V Vd d, , 从而进一步进行给从而进一步进行给药方案设计。药方案设计。重复一点法重复一点法具体方法:具体方法:具体方法:具体方法: 给与病人两次试验剂量,每次给药后采血一次,采给与病人两次试验剂量,每次给药后采血一次,采给与病人两次试验剂量,每次给药后采血一次,采给与病人两次试验剂量,每次给药后采血一次,采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓血时
44、间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度,按下述公式求算度,按下述公式求算度,按下述公式求算度,按下述公式求算KKe e和和和和V Vd d。其中其中其中其中C C1 1和和和和C C2 2分别为第一次和第二次所测血药浓度分别为第一次和第二次所测血药浓度分别为第一次和第二次所测血药浓度分别为第一次和第二次所测血药浓度值,值,值,值,D D为试验剂量,为试验剂量,为试验剂量,为试验剂量, 为给药间隔时间为给药间隔时间为给药间隔时间为给药间隔时间K Ke e =lnC1C2 - C1 C1Vd =D e -k 给一病人静注某药物试验剂量给一病人
45、静注某药物试验剂量 100 100 ,6 h6 h后采后采血,然后立即给予第二次剂量血,然后立即给予第二次剂量100 100 。同样,在。同样,在第二次给药后第二次给药后 6 h 6 h采第二个血样。测得采第二个血样。测得C C1 1和和C C2 2分分别为别为1.65g/ml1.65g/ml和和 2.5 g/ml 2.5 g/ml,求,求K K和和V V解:解:C1 = g/ml,C2 = 2.5g/ml, = 6hK =ln1.652.5 1.656= 0.111/h1.65V =100e -0.1116= 31.14L例:肾衰时的参数修正肾衰时的参数修正某些以肾排泄为主的药物, 如地高辛
46、,但肾功能严重受损时, 其消除速率常数下降消除半衰期显著增大,应根据肾功能修正参数并调整剂量,以避免毒性反应。参数修正可以肌酐清除率计算临临临临床常用床常用床常用床常用药药药药物在物在物在物在肾肾肾肾功能衰退功能衰退功能衰退功能衰退时时时时的的的的剂剂剂剂量量量量调调调调整表整表整表整表 表:肾功能障碍患者给药量的调节 -1药药物物给药间给药间隔隔生物半衰期生物半衰期正常正常肾肾(h)正常正常轻轻症症中症中症重症重症抗生素等抗生素等两性霉素B每24h同左同左每2436h24头孢噻吩钠每6h同左每24h每2436h1.5头孢噻啶每6h同左同左每812h0.50.85粘菌素甲磺钠每12h每24h每
47、3660h每6090h2.0头孢氨苄每6h同左每612h每1824h0.61乙胺丁醇每24h同左每2436h每48h68庆大霉素每8h每812h 每1224h每48h2.0异烟肼每8h同左每12h每1224h24卡那霉素每8h每24h每2472h每7296h34林可霉素每6h同左同左每812h4.5孟德立酸乌洛托品每6h同左禁止禁止2.0新霉素每6h同左每12h每1824h2.0表中肌酐清除率轻症为5080ml/min,中症为1050ml/min ,重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。临临临临床常用床常用床常用床常用药药药药物在物在物在物在肾肾肾肾功
48、能衰退功能衰退功能衰退功能衰退时时时时的的的的剂剂剂剂量量量量调调调调整表整表整表整表 表:肾功能障碍患者给药量的调节-2 药药物物给药间给药间隔隔生物半衰期生物半衰期正常正常肾肾(h)正常正常轻轻症症中症中症重症重症抗生素等抗生素等呋喃妥因每8h同左同左禁止0.3氨基水杨酸每6h同左禁止禁止1氨苄青霉素每6h同左同左每812h1.5羧苄青霉素每4h同左每612h每1216h1.5甲氧苯青霉素每4h同左同左每812h0.5苯唑青霉素每6h同左同左每812h0.5青霉素G每8h同左同左每12h0.5二甲胺四环素每12h同左每812h每2436h8链霉素每12h每24h每2472h每7296h2.
49、5四环素每6h每12h每2448h每72h68万古霉素每6h每2472h每72240h每240h6表中肌酐清除率轻症为5080ml/min,中症为1050ml/min ,重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。临临临临床常用床常用床常用床常用药药药药物在物在物在物在肾肾肾肾功能衰退功能衰退功能衰退功能衰退时时时时的的的的剂剂剂剂量量量量调调调调整表整表整表整表 表:肾功能障碍患者给药量的调节-3 药药物物给药间给药间隔隔生物半衰期生物半衰期正常正常肾肾(h)正常正常轻轻症症中症中症重症重症镇镇静,静,镇镇痛,安定痛,安定药药对乙酰氨基酚每4h同左同左禁止
50、2阿司匹林每4h同左每46h每812h24, 0.3 1619苯巴比妥每8h同左同左每816h3796氯氮卓每8h同左每812h每1224h2224苯海拉明每6h同左每69h每912h6以下碳酸锂每8h同左禁止禁止2448甲苯氨酯每6h同左每812h每1218h8苯重氮吡啶每8h每816h禁止禁止吩噻嗪每6h同左每812h每1218h保泰松每8h每8h禁止禁止丙磺舒每12h每12h禁止禁止硫代苹果酸钠每一周每一周禁止禁止表中肌酐清除率轻症为5080ml/min,中症为1050ml/min ,重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。临临临临床常用床常用床常
51、用床常用药药药药物在物在物在物在肾肾肾肾功能衰退功能衰退功能衰退功能衰退时时时时的的的的剂剂剂剂量量量量调调调调整表整表整表整表 表:肾功能障碍患者给药量的调节-4 药药物物给药间给药间隔隔生物半衰期生物半衰期正常正常肾肾(h)正常正常轻轻症症中症中症重症重症心血管,抗高血心血管,抗高血压压,利尿,利尿药药普鲁卡因胺每3h同左每4.56h每69h2.54.5奎尼丁每6h同左每812h每1218h甲基多巴每6h同左每912h每1218h胍乙啶每24h同左每2436h每3648h强心苷 地高辛每12h每24h每2436h每3648h36洋地黄毒甙每24h同左每2436h每3672h利尿利尿药药乙酰
52、唑胺每6h同左每12h禁止8利尿酸每6h同左同左禁止汞制剂每24h同左禁止禁止噻嗪类每12h同左同左禁止螺内酯每6h同左禁止禁止三氨蝶呤每12h同左禁止禁止表中肌酐清除率轻症为5080ml/min,中症为1050ml/min ,重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。临临临临床常用床常用床常用床常用药药药药物在物在物在物在肾肾肾肾功能衰退功能衰退功能衰退功能衰退时时时时的的的的剂剂剂剂量量量量调调调调整表整表整表整表 表:肾功能障碍患者给药量的调节-5 药药物物给药间给药间隔隔生物半衰期生物半衰期正常正常肾肾(h)正常正常轻轻症症中症中症重症重症其他其他
53、扑痫酮每8h同左每812h每1224h15三甲双酮每8h同左每812h每1218h氨基己酸禁止禁止硫唑嘌呤每12h同左每1218h每1224h甲氨嘌呤每24h每24h每2436h每3648h2醋磺环己脲每12h每1224h禁止禁止4氯磺丙脲每24h每2436h禁止禁止2436胰岛素每6h每6h每812h每1224h苯乙双胍每8h同左禁止禁止甲苯磺丁脲每8h同左每812h每1224h7别嘌呤醇每8h同左每12h每1224h0.5秋水仙碱每12h同左同左每18h表中肌酐清除率轻症为5080ml/min,中症为1050ml/min ,重症为10ml/min以下。肾功能正常的成年男性肌酐清除率为105ml/min。 THANK YOU