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1、注射剂一般生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等步骤。 总流程由制水、安瓿前处理、配料及成品四个部分组成，其中环境区域划分为控制区与洁净区。一、注射剂的工艺流程一、注射剂的工艺流程第三节 注射剂的制备（一）原料的准备（一）原料的准备 计算原料用量计算原料用量称量称量( (两人核对两人核对) )，可酌情增加投料量。，可酌情增加投料量。 原料原料( (附加剂附加剂) )实际用量实际用量= =原料原料( (附加剂附加剂) )理论用量原料理论用量原料 成成品标示量百分数品标示量百分数/ /原料原料( (附加剂附加剂) )实际含量实际含量 原料原料( (附加剂
2、附加剂) )用量用量= =实际配液量实际配液量 成品含量成品含量 实际配液量实际配液量= =实际灌注量实际灌注时损耗量实际灌注量实际灌注时损耗量二、注射剂的制备二、注射剂的制备（二）注射容器的处理 1 1. .安瓿的种类和式样安瓿的种类和式样 注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等注射剂容器：有颈安瓿、粉末安瓿、青霉素小瓶等安瓿规格：安瓿规格：1 1、2 2、5 5、1010、2020mlml等。等。 国标国标GB2637-1995GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易一律为曲颈易折安瓿折安瓿。 易折安瓿分为色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。易折安瓿分为色
3、环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。 两两室室注注射射容容器器：下下隔隔室室装装无无菌菌粉粉末末，上上隔隔室室盛盛溶溶剂剂，中间用特制的隔膜分开。中间用特制的隔膜分开。2.安瓿的质量要求 应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。制造安瓿的玻璃：制造安瓿的玻璃： 硬质中性玻璃硬质中性玻璃( (低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂合近中性或弱酸性的注射剂) )； 含钡玻璃含钡玻璃( (耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶
4、钠注射液胺嘧啶钠注射液) )； 含含锆锆玻玻璃璃( (具具有有更更高高的的化化学学稳稳定定性性，耐耐酸酸、碱碱性性能能好好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等) )。3.安瓿的检查 物理检查：外观、尺寸、应力、清洁度、物理稳定性等。 化学检查：耐酸、碱性和中性检查。 装药试验：安瓿与药液的相容性。4.安瓿的切割和圆口 切割：安瓿颈具有一定长度圆口：颈口截面熔融光滑5 5. .安瓿的洗涤安瓿的洗涤一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用一般用离子交换水灌瓶蒸煮；质量较差的用0.5%0.5%的醋酸的醋酸水溶液蒸煮。水溶液蒸煮。 安安瓿瓿洗洗涤涤设设备备：喷喷淋淋式式、超
5、超声声波波和和气气水水喷喷射射式式安安瓿瓿洗洗涤涤机组。机组。6 6. .安瓿的干燥和灭菌安瓿的干燥和灭菌 一般置于一般置于120-140120-140干燥；干燥；180,1.5180,1.5h h干热灭菌。干热灭菌。 大大生生产产中中多多采采用用隧隧道道式式烘烘箱箱，主主要要由由红红外外线线发发射射装装置置和安瓿传送装置组成。和安瓿传送装置组成。（三）注射液的配制与过滤1.1.注射液的配制注射液的配制 (1)(1)配制用具的选择与处理配制用具的选择与处理 常用常用装有搅拌器的夹层锅装有搅拌器的夹层锅配液配液 用具的材料：用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢
6、、聚乙烯等。 用具的处理：用具的处理：清洁液或洗涤剂洗净清洁液或洗涤剂洗净新鲜注射用水荡洗新鲜注射用水荡洗（或灭菌）（或灭菌）备用，使用完毕后立即刷洗干净。备用，使用完毕后立即刷洗干净。 (2)(2)配制方法配制方法 浓配法：浓配法：配制药物浓溶液配制药物浓溶液过滤过滤 稀释稀释 稀配法：稀配法：一次配置成所需浓度的药物溶液一次配置成所需浓度的药物溶液过滤过滤(3)注意事项配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原配制环境要清洁，一般并不要求无菌，但所用器具和原料及附加剂尽可能无菌；料及附加剂尽可能无菌； 配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染；配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防
7、交叉污染； 对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避对不稳定性药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作；光操作； 对对不不易易滤滤清清的的药药液液可可加加0.1-0.3%0.1-0.3%的的活活性性碳碳（一一级级针针用用碳碳或或767767型型针针用用碳碳）处处理理，小小量量注注射射液液可可用用纸纸浆浆混混碳碳处处理理。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。注意活性碳对药物的吸附作用，宜酸碱处理并活化。2.2.注射液的过滤注射液的过滤 过滤作用：过滤作用：依靠截介质的拦截作用依靠截介质的拦截作用 过滤方式：过滤方式：表面过滤表面过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面
8、上 深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内(1)(1)影响过滤的因素影响过滤的因素 液体的流动遵循液体的流动遵循PoiseuilePoiseuile公式：公式：V=PV=P r r4 4t/8t/8 L L 影响滤速（影响滤速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv；SS，vv； ，vv；LL，vv增加滤速的方法：增加滤速的方法：加压或减压；升温；预滤；使杂质加压或减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。颗粒变粗等。 (2)过滤介质与助滤剂 常用过滤介质：常用过滤介质： 滤纸滤纸( (普通和分析用滤纸）普通和分析用滤纸） 脱脂棉脱脂棉( (口服液体过滤口
9、服液体过滤) ) 织物织物( (精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤精滤前的预滤，或注射剂脱碳过滤) ) 烧结金属烧结金属( (注射剂初滤注射剂初滤) ) 多孔塑料多孔塑料(1(1、5 5、7 7 m m，其中其中1 1 m m可用于注射剂过滤可用于注射剂过滤) ) 垂熔玻璃垂熔玻璃( (广泛用于注射剂过滤广泛用于注射剂过滤) ) 多孔陶瓷多孔陶瓷( (主要用于注射剂精滤主要用于注射剂精滤) ) 微孔滤膜微孔滤膜( (主要用于注射剂精滤和除菌过滤主要用于注射剂精滤和除菌过滤) )助滤剂：助滤剂：指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一指某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的一种固体颗粒。种固体颗粒。常加入
10、滤浆中或制成糊状物铺于过滤介常加入滤浆中或制成糊状物铺于过滤介质表面，作用是减少过滤的阻力。质表面，作用是减少过滤的阻力。 常用的助滤剂：常用的助滤剂： 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活性碳活性碳( (有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸有较强的吸附热原和微生物的能力，能吸附生物碱类药物附生物碱类药物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体) )； 纸浆纸浆( (有助滤和脱色作用，中药注射剂中应用较多有助滤和脱色作用，中药注射
11、剂中应用较多) )。(3)过滤装置 普通漏斗普通漏斗( (玻璃和布氏玻璃和布氏) ) 垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器( (垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒斗、滤器和滤棒) ) 3 3号和号和G2G2号常压过滤；号常压过滤；4 4号和号和G3G3号减压或加压过滤；号减压或加压过滤；6 6号以及号以及G5G5、G6G6号用于无菌过滤；号用于无菌过滤； 使用完毕用水抽洗，并以使用完毕用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。 砂砂滤滤棒棒( (硅硅藻藻土土滤滤棒棒和和多多孔孔素瓷滤棒素瓷滤棒) )垂熔玻璃滤器板框式压滤机(多用于注射剂预滤)微孔滤膜过滤器理化性质：理化
12、性质：热稳定性和化学性热稳定性和化学性能稳定。能稳定。膜材质：膜材质：纤维酯膜、尼龙膜、纤维酯膜、尼龙膜、聚四氟乙烯膜聚四氟乙烯膜 用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。污染。 缺缺点点：易易堵堵塞塞，有有些些滤滤膜膜化化学学性质不理想。性质不理想。压滤器压滤器 其他其他，如超滤装置、钛，如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。器等。 在注射液生产中，一般采在注射液生产中，一般采用用
13、二级过滤二级过滤： 预预滤滤( (砂砂滤滤棒棒、垂垂熔熔玻玻璃璃漏漏斗斗、板板框框式式压压滤滤机机或或预预滤滤膜膜)精滤精滤( (滤膜滤膜) )。 （4）注射液的灌封灌封：灌封：手工和机械灌封手工和机械灌封封口：封口：拉封和顶封。要求拉封和顶封。要求严严密不漏气，颈端圆整光滑，无密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡尖头和小泡，常用拉封。常用拉封。注意事项：注意事项：剂量准确；药液剂量准确；药液不沾瓶；惰性气体的通入。不沾瓶；惰性气体的通入。 出现问题：出现问题：剂量不准；封口剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。应分析原因及时解、爆头等。应分析原因及时解决
14、。决。（5）注射液的灭菌与检漏 注射剂的灭菌注射剂的灭菌 n1 15ml5ml安瓿：安瓿：10030min10030minn101020ml20ml安瓿：安瓿：10045min10045minn不不同同批批号号或或相相同同的的色色泽泽，不不同同品品种种的的注注射射剂剂，不不得得在在同同一一灭菌区同时灭菌。灭菌区同时灭菌。n注注射射剂剂从从配配制制到到灭灭菌菌，必必须须在规定时间内完成在规定时间内完成( (12h12h) )。n凡凡能能耐耐热热的的产产品品，宜宜采采用用1153011530minmin灭菌。灭菌。 检漏检漏n灭菌检漏两用灭菌器：灭菌检漏两用灭菌器：灭菌灭菌完毕完毕冷水淋洗安瓿冷水
15、淋洗安瓿抽气抽气吸入颜料溶液至盖过安瓿吸入颜料溶液至盖过安瓿关关闭色水阀闭色水阀放开气阀抽回色水。放开气阀抽回色水。n灭灭菌菌后后，趁趁热热立立即即于于灭灭菌菌锅锅内内放放入入颜颜色色水水，安安瓿瓿遇遇冷冷内内部部压压力力收收缩缩，颜颜色色水水即即从从漏漏气气的的毛细孔进入而被检出。毛细孔进入而被检出。1. 1. 澄明度检查澄明度检查 我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定明度检查判断标准的规定n白点多为原料或安瓿产
16、生；白点多为原料或安瓿产生；n纤维多半因环境污染所致；纤维多半因环境污染所致；n玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。n国产国产BY-1BY-1型澄明度检测仪型澄明度检测仪三、注射剂的质量检查三、注射剂的质量检查2. 2. 热原检查热原检查n热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选热原检查目前各国药典法定的方法仍主要为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。同的。n鲎鲎试试验验法法：其其原原理理是是利利用用鲎鲎( (LimusLimus polyphemuspolyphemus) )的
17、的变变形形细细胞胞溶溶解解物物( (amebecyteamebecyte lysatelysate) )与与内内毒毒素素之之间间的的凝凝集集反反应应。但但对对革革兰兰氏氏阴阴性性菌菌以以外外的的内内毒毒素素不不灵灵敏敏，不不能能取取代代家兔的热原试验法家兔的热原试验法。n因因为为鲎鲎细细胞胞中中含含有有一一种种凝凝固固酶酶原原和和一一种种凝凝固固蛋蛋白白原原，前前者者经经内内毒毒素素激激活活而而转转化化成成具具有有活活性性的的凝凝固固酶酶，使使凝凝固固蛋蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。 3. 3. 无菌检查无菌检查q任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样
18、任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。品进行无菌试验，以确保制品的灭菌质量。q通通过过无无菌菌操操作作制制备备的的成成品品更更应应注注意意无无菌菌检检查查的的结结果果。具具体检查方法参看体检查方法参看中国药典中国药典。 4. 4. 降压物质检查降压物质检查q有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质有些注射剂品种如生物制品要求检查降压物质q以猫为实验动物以猫为实验动物 5. 5. 其他检查其他检查qpHpH检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等检查、刺激性、过敏试验、抽针试验等注射液的装量注射液的装量 灌注射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于灌注
19、射液时，适当增加装量，以保证注射用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过容器的装量不得超过1010次注射量，增加的装量应能保次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。证每次注射用量。注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无注射用无菌粉末的装量差异除另有规定外，注射用无菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定菌粉末的装量差异限度，应符合以下规定: : 平均数量装量差异限度平均装量装量差异限度0.05g以下或0.05g 15% 0.15g以上0.5g 7 0.05g以上0.15g 10% 0.5g以上 5 装量检查法
20、：装量检查法： 注射液的标示装量为注射液的标示装量为2 2m1m1以上至以上至1010m1m1者取供试品者取供试品3 3支，支，1010mlml上者供试品上者供试品2 2支；支； 开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽开启时注意避免损失，将内容物分别用干燥的注射器抽尽，尽， 在室温下检视；在室温下检视； 测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干测定油溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。燥注射器抽尽后，放冷至室温检视。 每支注射液的装量均不得少于其标示量。每支注射液的装量均不得少于其标示量。 装量检查法具体操作过程：装量检查法具体操作过程：
21、 取取供供试试品品 5 5 瓶瓶 ( (支支) )，除除去去标标签签、铝铝盖盖， 容容器器外外壁壁用用乙乙醇醇洗洗净净，干干燥燥，开开启启时时注注意意避避免免玻玻璃璃屑屑等等异异物物落落入入容容器器中中，分分别别迅迅速速精精密密称称定定，倾倾出出内内容容， 求求出出每每 1 1瓶瓶( (支支) )的的装装量量与与平平均均装装量量。每每1 1瓶瓶( (支支) )中中的的量量与与平平均均相相比比 较较，应应符符合合上上表表的的规规定定。如如有有1 1瓶瓶( (支支) )不不符符合合，应应另另取取 1010瓶瓶( (支支) )复复试试，均应符合规定。均应符合规定。(1) (1) VcVc注射液注射液
22、 【处方处方】 维生素维生素C C 104104g g ( (主药主药) ) EDTA-2Na EDTA-2Na 0.050.05g g ( (络合剂络合剂) ) 碳酸氢钠碳酸氢钠 49.0 49.0g g ( (pHpH调节剂调节剂) ) 亚硫酸钠亚硫酸钠 2.0 2.0g g ( (抗氧剂抗氧剂) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml ( (溶剂溶剂) ) 【制制备备】8080注注射射用用水水通通二二氧氧化化碳碳EDTA-2NaEDTA-2Na、亚亚硫硫酸酸钠钠维维生生素素CC碳碳酸酸氢氢钠钠(pH6.0-6.2)(pH6.0-6.2)注注射射用用水水全全量量过过滤
23、滤通二氧化碳灌封通二氧化碳灌封100, 15100, 15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。四、注射剂处方与制备工艺分析四、注射剂处方与制备工艺分析【注解】q(1) (1) 维维生生素素C C分分子子中中有有烯烯二二醇醇式式结结构构，故故显显强强酸酸性性。加加入入碳碳酸酸氢氢钠钠( (或或碳碳酸酸钠钠) )，使使维维生生素素C C部部分分地地中中和和成成钠钠盐盐，以以避避免免疼疼痛痛。同同时时碳碳酸酸氢氢钠钠起起调调节节pHpH的作用，以增强本品的稳定性。的作用，以增强本品的稳定性。q(2) (2) 维维生生素素C C的的水水溶溶液液与与空空气气接接触触，自自动动氧氧化化成成脱氢抗坏血酸
24、。脱氢抗坏血酸。q(3) (3) 本本品品稳稳定定性性与与温温度度有有关关，故故以以1001510015分分钟钟灭灭菌菌为为好好。但但操操作作过过程程应应尽尽量量在在避避菌菌条条件件下下进进行行，以防污染。以防污染。(2) (2) VB2VB2注射液注射液 【处方处方】维生素维生素B 2B 22.5752.575g g ( (主药主药) ) 烟酰胺烟酰胺 77.25 77.25g g ( (助溶剂助溶剂) ) 乌拉坦乌拉坦 38.65 38.65g g ( (局麻剂局麻剂) ) 苯甲醇苯甲醇 7.5 7.5ml ml ( (抑菌剂抑菌剂) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml
25、 ml （溶剂）（溶剂） 【制制备备】烟烟酰酰胺胺、乌乌拉拉坦坦适适量量射射用用水水活活性性碳碳0.10.1gg放放置置1515min min 脱脱碳碳加加注注射射用用水水至至900900mlml，80-9080-90维维生生素素B2B2保保温温2020minmin室室温温，苯苯甲甲醇醇0.10.1mol/L mol/L HClHCl调调pH5.5-6.0pH5.5-6.0注注射射用用水水全全量量，1010以以下下放放置置8 8hh过过滤滤灌灌封封100, 15100, 15minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。 (3) (3) 柴胡注射液柴胡注射液 【处方处方】北柴胡北柴胡 1000 10
26、00g g ( (主药主药) ) 氯化钠氯化钠 8.5 8.5g g ( (等渗调节剂等渗调节剂) ) 吐温吐温80 1080 10ml ml ( (增溶剂增溶剂) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml （溶剂）（溶剂） 【制制备备】柴柴胡胡1010倍倍量量的的水水加加热热回回流流6 6h h 蒸蒸馏馏，初初蒸蒸馏馏60006000ml ml 重重蒸蒸馏馏至至10001000mlml水水氯氯化化钠钠、吐吐温温8080过过滤滤灌封灌封100, 30100, 30minmin灭菌。灭菌。第四节 输液一、概述一、概述 输液输液( (infusion solution)infu
27、sion solution)：是由静脉滴注输入：是由静脉滴注输入体内的大剂量体内的大剂量( (一次给药在一次给药在100100mlml以上以上) )注射液。注射液。 不含防腐剂或抑菌剂不含防腐剂或抑菌剂 包装：包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋玻璃或塑料的输液瓶或袋使用：使用：输液器输液器二、输液的分类与质量要求(1)(1)分类：分类：电解质输液：电解质输液：如氯化钠注射液、乳酸钠注射液如氯化钠注射液、乳酸钠注射液营养输液：营养输液：如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液胶体输液：胶体输液：如右旋糖酐注射液、明胶、如右旋糖酐注射液、明胶、PVPPVP等等含药输液
28、：含药输液：如替硝唑、苦参素等如替硝唑、苦参素等 (2)(2)质量要求：质量要求： 与与注注射射剂剂基基本本一一致致。渗渗透透压压可可为为等等渗渗或或偏偏高高渗渗，不不能能引引起起血血象象的的任任何何异异常常变变化化，不不能能有有产产生生过过敏敏反反应应的的异异性性蛋蛋白及降压物质。白及降压物质。更应注意无菌、无热原、澄明度这三项更应注意无菌、无热原、澄明度这三项三、输液的制备三、输液的制备( (一一) )输液的制备工艺流程输液的制备工艺流程( (二二) )输液容器的准备输液容器的准备 1 1、输液瓶的质量要求和清洁处理、输液瓶的质量要求和清洁处理 玻璃瓶、聚丙烯塑料瓶、塑料袋：玻璃瓶、聚丙烯
29、塑料瓶、塑料袋：水洗、酸洗、碱洗等水洗、酸洗、碱洗等 2 2、附件的处理、附件的处理 橡胶塞的质量要求：橡胶塞的质量要求： 富有弹性及柔软性；富有弹性及柔软性； 能耐多次穿刺而无碎屑脱落；能耐多次穿刺而无碎屑脱落； 具有耐溶性；具有耐溶性； 耐高温灭菌；耐高温灭菌； 化学性质稳定；化学性质稳定； 对药物或附加剂作用应达最低限度；对药物或附加剂作用应达最低限度； 无毒性，无溶血作用。无毒性，无溶血作用。n处处理理方方式式：酸酸碱碱法法处处理理水水洗洗pHpH呈呈中中性性纯纯水水煮煮沸沸3030分分钟钟注射用水洗净。注射用水洗净。垫隔离膜：涤纶膜垫隔离膜：涤纶膜 涤纶膜的处理：涤纶膜的处理：n将将
30、直直径径38mm38mm的的薄薄膜膜，逐逐张张分分散散，用用药药用用乙乙醇醇浸浸泡泡或或放放入入蒸蒸馏馏水水中中于于112112115115热热处处理理3030分分钟钟或或煮煮沸沸3030分钟；分钟；n再用滤清的注射用水动态漂洗备用。再用滤清的注射用水动态漂洗备用。n操作中要严格控制环境，防止污染。操作中要严格控制环境，防止污染。n对对于于某某些些碱碱性性药药液液如如碳碳酸酸氢氢钠钠，可可考考虑虑使使用用聚聚丙丙烯薄膜。烯薄膜。3 3、输液的配制与过滤、输液的配制与过滤n配制：配制：浓配法，常加入浓配法，常加入0.010.010.50.5针用活性炭针用活性炭n过滤：过滤：加压三级过滤法加压三级
31、过滤法 （砂棒（砂棒G3G3滤球滤球微孔滤膜）微孔滤膜）4 4、输液的灌封与灭菌、输液的灌封与灭菌n灌封：灌封：联动化机械化生产（联动化机械化生产（药液灌注药液灌注加膜加膜塞塞橡胶塞橡胶塞轧铝盖轧铝盖）n灭菌：灭菌：从配制到灭菌不超过从配制到灭菌不超过4h4h为宜，预热为宜，预热202030min30min防止爆瓶，防止爆瓶，F F0 0常用常用12min12min。四、输液的质量检查四、输液的质量检查 1 1、澄明度与微粒检查；、澄明度与微粒检查； 2 2、热原与无菌检查；、热原与无菌检查； 3 3、含量测定；、含量测定； 4 4、pHpH检查；检查； 5 5、渗透压检查。、渗透压检查。澄明
32、度与微粒的问题澄明度与微粒的问题1. 1. 异物与微粒的危害异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿等。芽肿等。2. 2. 微粒产生的原因及解决办法微粒产生的原因及解决办法n (1)(1)工工艺艺操操作作中中的的问问题题：加加强强工工艺艺过过程程管管理理；采采用用层层流流净净化化空空气气，微微孔孔薄薄膜膜滤滤过过
33、和和联联动动化化等等措措施施，使使输输液液澄澄明明度度有有很很大提高。大提高。n (2) (2)橡胶塞与输液容器质量不好橡胶塞与输液容器质量不好 n (3)(3)原原辅辅料料质质量量对对澄澄明明度度有有显显著著影影响响，国国内内已已制制订订了了输输液液用的原辅料质量标准。用的原辅料质量标准。五、存在的问题五、存在的问题1 1、澄明度问题、澄明度问题 微粒外观：微粒外观：碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等碳黑、玻璃屑、纤维、结晶、细菌等 危害：危害：血管栓塞、过敏反应、热原反应等血管栓塞、过敏反应、热原反应等来源：来源：原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及原料与附加剂、输液容器与附件、生产工
34、艺以及操作、医院输液操作以及静脉滴注装置操作、医院输液操作以及静脉滴注装置 2 2、染菌、染菌 外观：霉团、云雾状、浑浊产气等外观：霉团、云雾状、浑浊产气等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等原因：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动、包装等 3 3、热原反应、热原反应 输液器和输液管道输液器和输液管道六、处方分析与制备六、处方分析与制备葡萄糖注射液葡萄糖注射液(glucose injection)(glucose injection)【处方处方】注射用葡萄糖注射用葡萄糖 50g 100g50g 100g 1% 1%盐酸盐酸 适量适量 适量适量 注射用水加至注射用水加至 1000ml
35、 1000ml 1000ml1000ml【制制法法】 按按处处方方量量将将葡葡萄萄糖糖投投入入煮煮沸沸的的注注射射用用水水内内，使使成成505060%60%的的浓浓溶溶液液，加加盐盐酸酸适适量量，同同时时加加浓浓溶溶液液量量的的0.1%(g/ml)0.1%(g/ml)的的活活性性炭炭，混混匀匀，加加热热煮煮沸沸约约1515分分钟钟，趁趁热热滤滤过过脱脱炭炭。滤滤液液加加注注射射用用水水稀稀释释至至所所需需量量，测测定定pHpH及及含含量量合合格格后后，反反复复滤滤过过至至澄澄明明即即可可灌灌装装封封口口，1153011530分分钟钟热热压压灭灭菌。菌。七、营养输液七、营养输液n由于某种原因，患
36、者一切所需营养完全由非胃肠途由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液胃肠外的全营养液(total (total parenteralparenteral nutrition) nutrition)。n这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫以又叫全静脉营养全静脉营养。n糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基
37、酸输液。输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。( (一一) )复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液( (输液输液) )n必需氨基酸：必需氨基酸：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸等n半必需氨基酸：半必需氨基酸：精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相精氨基酸、组氨酸等，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成当低，新生儿往往不能自身合成n非必需氨基酸：非必需氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸等n处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充
38、氮素维持机体的而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。氮平衡。n只有只有L L型氨基酸才能被人体利用。型氨基酸才能被人体利用。复方氨基酸注射液复方氨基酸注射液生产中出现的问题：生产中出现的问题：n澄明度：澄明度：影响澄明度的关键是原料纯度，一般均影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。需反复精制。n稳定性：稳定性：主要表现为含量下降色泽变深，其中以主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。变色最为明显。n影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pHpH等，故输液要通氮气，调节等，故输液要通氮气，调节pHpH，加入抗氧
39、剂等加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。措施，并避免金属离子混入，避光保存。( (二二) )静脉注射脂肪乳剂静脉注射脂肪乳剂n静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。n可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。n制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂。毒性低、乳化力强的乳化剂。n采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，采用合理的处方、严格的制备技
40、术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。剂。1.1.质量要求质量要求n 80%80%粒径粒径11 m m，微粒大小均匀；不得有大于，微粒大小均匀；不得有大于3 3 m m的微粒。的微粒。n 成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。n 无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。2.2.原料和乳化剂的选择原料和乳化剂的选择n 原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。原料常选用植物油，大豆油、麻油、红花油、棉子油等。n 静静脉
41、脉注注射射用用脂脂肪肪乳乳剂剂的的乳乳化化剂剂常常用用的的有有卵卵磷磷脂脂、豆豆磷磷脂脂及及普朗尼克普朗尼克F-68(Pluronic F-68)F-68(Pluronic F-68)等数种。以卵磷脂为好。等数种。以卵磷脂为好。n 稳定剂常用油酸钠。稳定剂常用油酸钠。3.3.其他附加剂：其他附加剂：甘油、山梨醇、注射用水甘油、山梨醇、注射用水制 法n在配制罐中加适量水，加热至在配制罐中加适量水，加热至5555加乳化剂加乳化剂( (如卵磷脂如卵磷脂) )搅搅拌分散。拌分散。n甘油与稳定剂用水溶解，用甘油与稳定剂用水溶解，用0.20.2 m m膜滤过后加入罐中。膜滤过后加入罐中。n油油( (如精制
42、大豆油如精制大豆油) )经经0.20.2 m m膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。膜滤过后加入罐中并搅拌均匀。n分分散散均均匀匀的的初初乳乳液液，用用4040 m m滤滤膜膜滤滤过过，然然经经高高压压乳乳乳乳匀匀机机进行两次乳化。进行两次乳化。n在搅拌下加水至足量，调在搅拌下加水至足量，调pHpH检查半成品。检查半成品。n经经1010 m m滤膜滤过、灌装。滤膜滤过、灌装。n充充N N2 2，加加橡橡胶胶塞塞及及压压铝铝盖盖。用用旋旋转转高高压压灭灭菌菌器器进进行行121121，F F0 0为为2020的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。n在在4 41
43、010下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。 脂肪乳注射液脂肪乳注射液 【处方处方】 精制大豆油精制大豆油 150 150g g ( (油相油相) ) 精制大豆磷脂精制大豆磷脂 15 15g g ( (乳化剂乳化剂) ) 注射用甘油注射用甘油 25 25g g ( (等渗调节剂等渗调节剂) ) 注射用水注射用水 加至加至 1000 1000ml ml ( (溶剂溶剂) ) 【制备制备】大豆磷脂大豆磷脂捣碎捣碎甘油、注射用水甘油、注射用水400400mlNmlN2 2，搅拌搅拌至半透明状至半透明状大豆油、注射用水大豆油、注射用水N N2 2下匀化多次下匀化多次过
44、滤，分过滤，分装装涤纶膜、胶塞涤纶膜、胶塞加轧铝盖加轧铝盖预热预热9090，121121，灭菌，灭菌1515minmin浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，浸入热水，缓缓冲入冷水，逐渐冷却，4-104-10贮存。贮存。第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末一、概述一、概述 注射用无菌粉末注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感后注射。适用于在水中不稳定性药物，特别是湿热敏感的抗生素及生物技术药物。如青霉素的抗生素及生物技术药物。如青霉素G G、先锋霉素类及、先锋霉素类及一些医用酶制剂一些医用酶制剂( (
45、胰蛋白酶、辅酶胰蛋白酶、辅酶A)A) 等。等。 1 1、分类：、分类：冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得冷冻干燥制品（冷冻干燥法制得) )和无菌分和无菌分装产品装产品( (用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法等制得制得) )。 2 2、质量要求：、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。二、注射用无菌分装产品二、注射用无菌分装产品将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌
46、的小瓶或安瓿中。净灭菌的小瓶或安瓿中。测定物料的理化性质：测定物料的理化性质： 1.1.热稳定性：热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。 2.2.临界相对湿度：临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装生产上分装室的相对湿度必须控制在分装产品的临界产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。相对湿度以下，以免吸潮变质。 3.3.粉末的晶型：粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者有针形、片状或各种性状
47、的多面体等，针形粉末分装时最难掌针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最难掌握。握。 4.4.粉末的松密度：粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。测定单位体积内药物的重量，便于分装。( (一一) )无菌粉末的分装及主要设备无菌粉末的分装及主要设备 1 1、原材料的准备、原材料的准备 n安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。n无无菌菌原原料料可可用用灭灭菌菌结结晶晶法法、喷喷雾雾干干燥燥法法制制备备，必必要要时时需需进进行粉碎，过筛等操作行粉碎，过筛等操作。 2 2、分装、分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法
48、进行，分装分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后立即加盖封口；后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流用人工或机器分装及封口宜有局部层流装置。装置。青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交叉污染。叉污染。 3 3、灭菌和异物检查、灭菌和异物检查n对对于于能能耐耐热热的的品品种种如如青青霉霉素素，一一般般可可按按前前述述条条件件进进行行补补充充灭菌，以确保安全。灭菌，以确保安全。n对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。n异物检查一般在传送带上，用目检视
49、。异物检查一般在传送带上，用目检视。 4 4、印字包装：、印字包装：已实现机械化已实现机械化 5 5、设设备备：插插管管分分装装机机、螺螺旋旋自自动动分分装装机机、真真空空吸粉分装机等。吸粉分装机等。( (二二) )存在的问题及解决措施存在的问题及解决措施 1 1、装量差异：、装量差异：物料流动性差导致，原因包括物料含物料流动性差导致，原因包括物料含水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备水量、吸潮性、药物的晶态和粒度、比容及机械设备性能等。性能等。 2 2、澄明度问题：、澄明度问题：污染机会增加导致。应严格控制原污染机会增加导致。应严格控制原料质量及其处理方法和环境。料质量及其处理方法
50、和环境。 3 3、无菌度问题：、无菌度问题：无菌操作不慎导致。采用层流净化无菌操作不慎导致。采用层流净化装置。装置。 4 4、吸吸潮潮变变质质：胶胶塞塞透透气气性性和和铝铝盖盖松松动动导导致致。选选择择性性能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。能好的胶塞，轧盖后封蜡，防止水气透入。三、注射用冻干制品冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用凡是对热敏感在
51、水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。此法制备。冷冻干燥的优点：冷冻干燥的优点：n可可避避免免药药品品因因高高热热而而分分解解变变质质，如如产产品品中中的的蛋蛋白白质质则则不不致变性；致变性；n产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；n含含水水量量低低，一一般般在在1 13%3%范范围围内内，同同时时干干燥燥在在真真空空中中进进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；n产产品品中中的的微微粒粒物物质质比比用用其其它它方方法法生生产产者者少少，因因为为污污染染机机会相对减少；会相对减少；n产品剂量准确，外观优
52、良。产品剂量准确，外观优良。缺点：缺点：n溶剂不能随意选择；溶剂不能随意选择；n设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。设备昂贵、能源消耗大、生产周期长。（一）测定产品共熔点（一）测定产品共熔点n新新产产品品冻冻干干时时，先先应应测测出出其其低低共共熔熔点点(eutectic (eutectic point)point)，然然后后控控制制冷冷冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下，以以保保证证冷冷冻冻干干燥燥的的顺顺利进行。利进行。n低低共共熔熔点点是是在在水水溶溶液液冷冷却却过过程程中中，冰冰和和溶溶质质同同时时析析出出结结晶晶混合物混合物( (低共溶混合物低共溶混合物) )时的温度。时的温度。
53、n测测定定低低共共熔熔点点的的方方法法有有热热分分析析法法和和电电阻阻法法，热热分分析析法法通通过过绘制绘制步冷曲线步冷曲线就可求出。就可求出。三、注射用冻干制品( (二二) )冻干无菌粉末的制备工艺冻干无菌粉末的制备工艺 1 1、流程图、流程图 药液的配制药液的配制预冻预冻升华干燥（除去水分）升华干燥（除去水分）再干燥再干燥 2 2、制备工艺、制备工艺 (1)(1)预冻：预冻：恒压降温过程，恒压降温过程，预冻温度应低于产品预冻温度应低于产品共熔点以共熔点以下下10-2010-20。预冻方法有速冻法和慢冻法：。预冻方法有速冻法和慢冻法：n速速冻冻法法：在在产产品品进进箱箱之之前前，先先把把冻冻
54、干干箱箱温温度度降降到到-45-45以以下下，再再将将制制品品装装入入箱箱内内，这这样样急急速速冷冷冻冻，形形成成细细微微冰冰晶晶，制得产品疏松易溶。制得产品疏松易溶。n慢慢冻冻法法：形形成成结结晶晶粗粗，但但有有利利于于提提高高冻冻干干效效率率。实实际际工工作中应根据情况选用。作中应根据情况选用。n预冻时间一般预冻时间一般2 23 3小时，有些品种需要更长时间。小时，有些品种需要更长时间。n预冻一定要完全，否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。预冻一定要完全，否则减压时可能产生沸腾冲瓶现象。(2)(2)升华干燥：升华干燥：恒温减压过程恒温减压过程恒压升温过程恒压升温过程 一次升华法一次升华法 适用
55、于共熔点为适用于共熔点为-10-10-20-20，且溶液粘度不大的制品，且溶液粘度不大的制品，装量厚度在装量厚度在101015mm15mm的情况。的情况。具体方法如下：具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下至低共熔点以下10102020，同时将冷凝器温度下降至，同时将冷凝器温度下降至- -4545以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约加温，温度逐渐升高至约-20-20，药液中的水分就可升，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。华，最后可基本除尽，
56、然后转入再干燥阶段。 反复冷冻升华法反复冷冻升华法 只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下只是在预冻过程须在共熔点与共熔点以下2020之间反复之间反复升降预冻。升降预冻。 适适用用于于结结构构较较复复杂杂、稠稠度度大大或或熔熔点点低低的的制制品品，如如蜂蜂蜜蜜、蜂王浆等。蜂王浆等。n某某制制品品低低共共熔熔点点为为-25-25，可可速速冻冻到到-45-45左左右右。然然后后将将制制品品升升温温如如此此反反复复处处理理，使使制制品品晶晶体体结结构构改改变变，制制品品表表层层外外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。壳由致密变为疏松，有利于水分升华。n此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。此法
57、可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。(4)(4)再干燥：再干燥：n当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。n再干燥温度，根据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。( (三三) )存在的问题和处理方法存在的问题和处理方法 1 1、含水量偏高、含水量偏高 n装入容器液层过厚，超过装入容器液层过厚，超过101015mm15mm；n干干燥燥过过程程中中热热量量供供给给不不足足，使使蒸蒸发发量量减减少少；真真空空度度不不够够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，n可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决
58、。可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。 2 2、喷瓶、喷瓶 n主主要要预预冻冻温温度度过过高高，产产品品冻冻结结不不实实或或升升华华时时供供热热过过快快，局局部部过过热热，部部分分制制品品熔熔化化为为液液体体，在在高高真真空空条条件件下下，少少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。n为为了了防防止止喷喷瓶瓶，必必须须控控制制预预冻冻温温度度在在低低共共熔熔点点以以下下10102020，同时加热升华，温度不要超过共熔点。，同时加热升华，温度不要超过共熔点。 3 3、产品外形不饱满或萎缩、产品外形不饱满或萎缩 n形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始
59、形成的已干外形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。外形不饱满或成团粒。n粘度较大的样品更易出现这类现象。粘度较大的样品更易出现这类现象。n解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑：解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑：n加加入入适适量量甘甘露露醇醇、氯氯化化钠钠等等填填充充剂剂，或或采采用用反反复复预预冻冻升升华华法法，改改善善结结晶晶状状态态和和制制品品的
60、的通通气气性性，使使水水蒸蒸气气顺顺利利逸逸出出，产品外观就可得到改善。产品外观就可得到改善。四、冻干无菌粉末处方分析及制备四、冻干无菌粉末处方分析及制备注射用辅酶注射用辅酶A A (coenzyme A) (coenzyme A) 【处方处方】 辅酶辅酶A A 56.156.1单位单位 ( (主药主药) ) 水解明胶水解明胶 5 5mg mg ( (填充剂填充剂) ) 甘露醇甘露醇 10 10mg mg ( (填充剂填充剂) ) 葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 1 1mg mg ( (填充剂填充剂) ) 半胱氨酸半胱氨酸 0.5 0.5mg mg ( (稳定剂稳定剂) ) 【制制备备】原原、辅辅料料溶
61、溶于于注注射射用用水水无无菌菌过过滤滤分分装装冻冻干干、封品封品漏气检查。漏气检查。第六节第六节 眼用液体制剂眼用液体制剂一、概述一、概述 凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称液体制剂，称眼用液体制剂眼用液体制剂。多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液多为真溶液或胶体溶液，少为混悬液或油溶液滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜滴眼液、眼用膜剂、接触眼镜二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素二、眼用药物吸收途径及影响吸收的因素 1 1、 吸收途径吸收途径 经角膜和结膜两条途径吸收。经角膜和结膜两条途径吸收。2、影响吸收的因素 (1)(1)药物从眼睑缝
62、隙的损失药物从眼睑缝隙的损失(50-70(50-70ll，7070，眨眼眨眼9090) )； (2)(2)药物从外周血管消除；药物从外周血管消除； (3)(3)pHpH值和值和pKapKa值；值； (4)(4)刺激性；刺激性； (5)(5)表面张力表面张力( (愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合；愈小愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合； (6)(6)适量的表面活性剂有促进吸收作用适量的表面活性剂有促进吸收作用) )； (7)(7)粘度粘度( (增加粘度有利于药物吸收增加粘度有利于药物吸收) )。三、滴眼剂与洗眼剂三、滴眼剂与洗眼剂滴眼剂的定义及质量要求滴眼剂的定义及质量要求 1.1.滴眼剂滴眼剂(
63、 (eyedropseyedrops) )：指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。指供滴眼用的澄明溶液或混悬剂。 2.2.质量要求：质量要求： (1)(1)pH(pH(耐受耐受pH5.0-9.0)pH5.0-9.0)； (2)(2)渗透压渗透压( (适应相当于适应相当于0.6-1.5%0.6-1.5%氯化钠的渗透压氯化钠的渗透压) )； (3)(3)无菌；无菌； (4)(4)澄明度澄明度( (混悬剂颗粒细度检查，混悬剂颗粒细度检查，1515mm以下不得少于以下不得少于90%90%，50 50 mm的不得超过的不得超过1010) )； (5)(5)粘度粘度( (合适合适4.0-5.04.0-5.0cPa
64、scPas) )； (6)(6)稳定性。稳定性。2 2、洗眼剂、洗眼剂洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液，供眼部冲洗、清洁用。供眼部冲洗、清洁用。 如生理盐水、如生理盐水、2 2硼酸溶液硼酸溶液质量要求同注射剂。质量要求同注射剂。滴眼剂一般以水溶液为主，包括少数水性混悬液，滴眼剂一般以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。四、眼用液体制剂的制备四、眼用液体制剂的制备( (一一) )工艺流程工艺流程无菌分装质检包装原辅料配制过滤灭菌 洗瓶(塞) 灭菌( (二二) )眼用液体制剂的制备
65、眼用液体制剂的制备 1、容器及附件处理； 2、配制与过滤； 3、无菌灌装(减压灌装)； 4、质检； 5、印字包装。滴眼剂的处方设计与附加剂选用滴眼剂的处方设计与附加剂选用( (一一)pH)pH值的调整值的调整( (二二) )渗透压的调整渗透压的调整 ( (三三) )无菌度的保持无菌度的保持 ( (四四) )粘度的调整粘度的调整( (五五) )稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加 五、滴眼剂处方分析与制备五、滴眼剂处方分析与制备(1) (1) 氯霉素滴眼剂氯霉素滴眼剂 【处方处方】 氯霉素氯霉素 0.250.25g g ( (主药主药) ) 氯化钠氯化钠 0.9 0.9g
66、 g ( (渗透压调节剂渗透压调节剂) ) 尼泊金甲酯尼泊金甲酯 0.023 0.023g g ( (抑菌剂抑菌剂) ) 尼泊金丙酯尼泊金丙酯 0.011 0.011g g ( (抑菌剂抑菌剂) ) 蒸馏水蒸馏水 加至加至 100 100ml ml ( (溶剂溶剂) ) 【制制备备】尼尼泊泊金金甲甲酯酯、尼尼泊泊金金丙丙酯酯沸沸蒸蒸馏馏水水6060，加加入入氯氯霉霉素素、氯氯化化钠钠过过滤滤加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量，灌灌装装 100, 30100, 30minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。 (2) (2) 醋酸可的松滴眼剂醋酸可的松滴眼剂( (混悬液混悬液) ) 【处方处方】醋酸可的松
67、醋酸可的松( (微晶微晶) 5.0) 5.0g g ( (主药主药) ) 吐温吐温80 0.880 0.8g g ( (表面活性剂表面活性剂) ) 硼酸硼酸 20.0 20.0g g ( (渗透压调节剂渗透压调节剂) ) 硝酸苯汞硝酸苯汞 0.02 0.02g g ( (抑菌剂抑菌剂) ) 羧甲基纤维钠羧甲基纤维钠 2.0 2.0g g ( (助悬剂助悬剂) ) 蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000 1000ml ml ( (溶剂溶剂) ) 【制备制备】( (1)1)硝酸苯汞硝酸苯汞 50 50蒸馏水蒸馏水40-5040-50，加入硼酸、，加入硼酸、吐温吐温80 380 3号垂熔漏斗过滤。号垂熔漏
68、斗过滤。 (2)(2)羧羧甲甲基基纤纤维维钠钠3030蒸蒸馏馏水水200200目目尼尼龙龙布布的的布布 氏氏漏漏斗斗 过过 滤滤80-9080-90，加加 入入醋醋 酸酸可可 的的松松， 保保温温3030min40-50min40-50，与与(1)(1)合合并并加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量200200目目尼尼龙龙布布的的布布氏氏漏漏斗斗过过滤滤2 2次次灌灌装装100, 100, 3030minmin流流动动蒸蒸气灭菌。气灭菌。 (3) (3) 人工泪液人工泪液 【处方处方】羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 0.250.25g g ( (增稠剂增稠剂) ) 氯化钠氯化钠 4.5 4.5g g ( (渗
69、透压调节剂渗透压调节剂) ) 氯化钾氯化钾 3.7 3.7g g ( (渗透压调节剂渗透压调节剂) ) 硼酸硼酸 1.9 1.9g g ( (缓冲剂缓冲剂) ) 硼砂硼砂 1.9 1.9g g ( (缓冲剂缓冲剂) ) 氯化苯甲烃铵溶液氯化苯甲烃铵溶液 0.2 0.2ml ml ( (抑菌剂抑菌剂) ) 蒸馏水蒸馏水 加至加至 1000 1000ml ml 【制制备备】羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素适适量量蒸蒸馏馏水水硼硼酸酸、硼硼砂砂、氯氯化化钾钾、氯氯化化苯苯甲甲烃烃铵铵溶溶液液加加蒸蒸馏馏水水至至全全量量过过滤滤，灌装灌装100, 30100, 30minmin流动蒸气灭菌。流动蒸气灭菌。第七
70、节第七节 其他灭菌与无菌制剂其他灭菌与无菌制剂一、体内植入剂一、体内植入剂 植入给药系统植入给药系统( (implantable drug delivery implantable drug delivery systems, IDDS)systems, IDDS)：系一类经手术植入皮下或针系一类经手术植入皮下或针头导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控头导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型。释剂型。 经经皮皮下下吸吸收收直直接接进进入入血血液液循循环环起起全全身身作作用用，避开了首过效应，生物利用度高。避开了首过效应，生物利用度高。 喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酯喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酯
71、p-(HEMA)-p-(HEMA)-胶原蛋胶原蛋白缓释植入剂白缓释植入剂 【处方处方】喃氟啶喃氟啶 1.6 1.6g g ( (主药主药) ) 胶原蛋白溶液胶原蛋白溶液(20(20g/Lg/L) 20) 20ml ml ( (基质基质) ) 甲基丙烯酸羟乙酯甲基丙烯酸羟乙酯 ( (HEMAHEMA) 8) 8ml ml ( (基质基质) ) 过硫酸胺溶液过硫酸胺溶液(60(60g/Lg/L) 1.2) 1.2ml ml ( (交联剂交联剂) ) 偏亚硫酸钠溶液偏亚硫酸钠溶液(12(12g/Lg/L) 1.2) 1.2ml ml ( (交联剂交联剂) ) 乙二醇乙二醇 10 10ml ml (
72、(增塑剂增塑剂) ) 【制制备备】在在冰冰浴浴中中，取取1.21.2mlml混混合合液液置置于于1.51.5mlml塑塑料料离离心心管管 3737恒恒温温3 3hh乳乳白白色色半半透透明明、光光滑滑、具具有有弹弹性性的的凝凝胶物，即喃氟啶植入剂。胶物，即喃氟啶植入剂。二、创面用制剂二、创面用制剂(一)溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂 用于溃疡、烧伤部位的溶液剂、软膏剂属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备，注意防止微生物污染，所用基质、药物、器具、包装等均应严格灭菌。 成品中不得检出金黄葡萄球菌和铜绿假单胞菌。 对于伤口、眼部手术用的溶液、软膏剂应进行无菌检查。 ( (二二) )溃疡、烧伤及外伤用
73、气雾剂、粉溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂雾剂 粉雾剂、气雾剂可用于保护创伤面、清洁消粉雾剂、气雾剂可用于保护创伤面、清洁消毒、局部麻醉和止血等局部作用。毒、局部麻醉和止血等局部作用。 用用途途不不同同，其其要要求求亦亦不不同同，用用于于创创面面保保护护和和治治疗疗的的气气雾雾剂剂，必必须须无无刺刺激激，防防止止吸吸收收中中毒毒，有利于创面修复、抗菌且具有良好的透气性。有利于创面修复、抗菌且具有良好的透气性。三、手术用制剂三、手术用制剂( (一一) )止血海绵等止血海绵等 止血海绵止血海绵( (spongiaspongia, , spongcspongc) )系指亲水性胶体溶液，经系指亲水性胶
74、体溶液，经冷冻或其他方法处理后可制得质轻、疏松、坚韧而又具冷冻或其他方法处理后可制得质轻、疏松、坚韧而又具有极强的吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。有极强的吸湿性能的海绵状固体灭菌制剂。 海绵制剂的原料有糖类和蛋白质，如淀粉、明胶、纤海绵制剂的原料有糖类和蛋白质，如淀粉、明胶、纤维、蛋白等。维、蛋白等。 海绵剂用主要用于外伤止血，属于灭菌制剂范畴。海绵剂用主要用于外伤止血，属于灭菌制剂范畴。止血海绵处方： 新鲜血浆新鲜血浆 100100mlml 枸橼酸钠枸橼酸钠(38%(38%，抗凝剂，抗凝剂) ) 1 1ml ml 氯化钙氯化钙(22.2%) (22.2%) 1 1mlml ( (二二) )骨蜡
75、骨蜡( (ceracera asepticalaseptical pro pro osseosse bone wax) bone wax) 骨蜡为骨科止血剂，用行骨科手术及脑手术骨蜡为骨科止血剂，用行骨科手术及脑手术时骨出血。时骨出血。 在无菌状况下密封于玻璃瓶或铁盒中。在无菌状况下密封于玻璃瓶或铁盒中。 骨蜡处方：白蜂蜡骨蜡处方：白蜂蜡 7 7g g 麻油麻油 7 7g g 水杨酸水杨酸 1 1g g本章学习要求：掌握灭菌的概念和物理灭菌法。掌握灭菌的概念和物理灭菌法。 了解物理灭菌法的常用设备。了解物理灭菌法的常用设备。 熟悉熟悉D D、Z Z、F F、FoFo值的含义。值的含义。 了解化
76、学灭菌法和无菌操作法。了解化学灭菌法和无菌操作法。 熟悉空气滤过的原理及影响因素。熟悉空气滤过的原理及影响因素。 了解空气滤过的常用设备。了解空气滤过的常用设备。 熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。 熟悉冷冻干燥的基本原理。熟悉冷冻干燥的基本原理。掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。掌握注射剂的概念、分类、特点及质量要求。 熟悉注射剂的给药途径。熟悉注射剂的给药途径。 掌握注射用水的概念及质量要求。掌握注射用水的概念及质量要求。 掌握注射剂的附加剂。掌握注射剂的附加剂。 了解注射用油及非水溶剂。了解注射用油及非水溶剂。掌握热原的概念、性
77、质、污染途径及除去方法。 掌握溶解度的概念、影响溶解度的因素及增加溶解度的方法。 掌握溶解速度的概念及影响因素。 掌握滤过的概念。 熟悉滤过的原理、方法、影响因素及滤过器。 掌握注射剂的制备过程。 了解注射剂新产品试制的主要工作。 掌握渗透压的调节。 掌握输液的概念和质量要求。 掌握营养输液和血浆代用液的概念、种类、质量要求。掌握注射用无菌粉末、冻干制品。 掌握滴眼剂的概念和质量要求。 熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。 了解滴眼剂的药物吸收途径及影响因素。课堂讨论内容和安排n齐齐哈尔第二制药有限公司生产的齐齐哈尔第二制药有限公司生产的“亮菌甲素注亮菌甲素注射液射液”假药事件假药事件n安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件n广东佰易药业有限公司违规生产静注人免疫球蛋广东佰易药业有限公司违规生产静注人免疫球蛋白事件白事件n分组安排：四组为分组安排：四组为6 6人人/ /组，两组为组，两组为7 7人人/ /组组n分工：一人陈述事件的发生，一人陈述监管部门分工：一人陈述事件的发生，一人陈述监管部门采取的措施，一人陈述事件的调查过程，一人陈采取的措施，一人陈述事件的调查过程，一人陈述调查结论，两到三人总结和建议。述调查结论，两到三人总结和建议。
