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1、第四章第四章 新药设计与开发的新药设计与开发的基本途径和方法基本途径和方法内内 容容 引言引言 Introduction 先导化合物的发现先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化先导化合物的优化 Lead optimization Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugsu 新药新药u 新药研发过程新药研发过程u 新药研发涉及学科新药研发涉及学科u 新药研发特点新药研发特点 药物设计药物设计 Drug Designu 概念及内容概念及内容 New Drugs新药新药（new drugnew drug）系指系指未曾在中国境内上市销售的药
2、品未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看按定义来看, , 新药可以分为以下三种新药可以分为以下三种: :1.1.中国未生产中国未生产, ,国外也未生产的创新药物国外也未生产的创新药物; ;2.2.中国未生产中国未生产, ,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; ;3.3.国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组合物合物, ,但未在国内上市销售过的但未在国内上市销售过的. .按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）
3、（新药审批办法）新化学实体新化学实体 (new chemical entities, NCE)u 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。候选物先导物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物新药510 亿美元，亿美元，1015 年年发现新药的漫漫长路发现新药的漫漫长路发现新药的漫漫长路发现新药的漫漫长路 计划团队及策划化合物合成体外筛选发现动物试验候选物质剂型开发期临床试验期临床试验期临床试验注册登记上市 I期期：临床药理学毒理学研究，在健康志愿者身上进行，主要解决药物的安全问题而非疗效。 一般人数20100，用药一个月，统计处
4、理实验结果，决定取舍。II期期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。 主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典型患者。III期期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。 IV期期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究。 临床试验临床试验新药研究的发现阶段新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学 发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理
5、学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究 发展阶段批准与市场 新药研发是一项系统工程，新药研发是一项系统工程，涉及多个学科涉及多个学科u 分子生物学分子生物学u 分子药理学分子药理学u 生物信息学生物信息学u 药物化学药物化学u 计算机科学计算机科学u 药物分析化学药物分析化学u 药理学药理学u 毒理学毒理学u 药剂学药剂学u 制药工艺学制药工艺学新药研发特点新药研发特点1.投资高投资高 研研发发新新药药的的费费用用极极其其昂贵。昂贵。 对对每每个个新新药药而而言言，从从发发现现到到上上市市，估估计计的的成成本本支支出出是是510亿亿美元。美元。 RD费费用用：510亿亿美元。美
6、元。医药企业比其它行业投入了更多的研发经费医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例研发支出占销售额的比例 通讯通讯 美国工业美国工业 汽车汽车 电子电子 研发型制药研发型制药 平均平均 新药研发特点新药研发特点2.周期长周期长新药的研发是一个漫长而艰巨的历程新药的研发是一个漫长而艰巨的历程从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-15年年如果最终能成功的话如果最终能成功的话RD时间：时间： 10年年-15年年新药研发特点新药研发特点3. 风险高风险高 60年代： 83.2个/年； 70年代： 62.6个/年； 80年代： 48.5
7、个/年； 90年代： 40个/年。 虽然新药RD费用逐年增加，但是获准上市的新的一类新药（NCE）却逐年减少，因此平均每一个新药的成本亦大幅度增加。 效能选择性溶解度生物利用度代谢蛋白结合力输送载体安全性新药研发特点新药研发特点4.利润高利润高 Glaxo 公司的雷尼替丁： 1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售额1.4%； 1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售额1.5%。新药研发特点新药研发特点5.竞争激烈竞争激烈 创新药的RD由少数国家垄断： 1983-1988上市的1039个新化学实体中， 美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%, 西德占12.7%，
8、意大利占5.1%，瑞士占9.1%, 英国占7.4%， 比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%。 Introduction 新药研发新药研发 R&D of New Drugsu 新药新药u 新药研发过程新药研发过程u 新药研发涉及学科新药研发涉及学科u 新药研发特点新药研发特点 药物设计药物设计 Drug Designu 概念及内容概念及内容 药物作用的体内过程药物作用的体内过程药药物物在在体体内内发发挥挥治治疗疗作作用用的的关关键键与与其其在在作作用用部部位位的的浓浓度度和和与与生生物物靶靶点点相相互互作作用用（阻阻断断或或刺刺激激）的的能能力力有有关关。药药物物的的作作用用必必须须考考
9、虑虑影影响响药药物物疗疗效效的的两两个个基基本本因因素素，一一个个是是药药物物到到达达作作用用部部位位的的浓浓度度，以以药药物物作作用用的的动动力力学学时时相相（pharmacokinetic phase）来来描描述述。另另一一个个重重要要因因素素是是药药物物与与生生物物靶靶点点的的特特异异性性结结 合合 ， 以以 药药 物物 作作 用用 的的 药药 效效 学学 时时 相相（pharmcodynamic phase）来阐述。来阐述。药物作用的体内过程药物作用的体内过程1. 1. 动力学时相：动力学时相： 对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，对于一个药物来说，除了必须考虑它
10、与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除吸收、分布、代谢和消除（ADME）。）。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。影响其体内动力学过程有关。 2 2药效学时相：药效学时相： 结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用分布到达其
11、作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。应。 药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。转运进而对药效的影响。一、溶解度、分配系数对药效的影响一、溶解度、分配系数对药效的影响 水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组
12、分是水。药物要扩散转运至血液或体浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。液，必需有一定的水溶性。 而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响 过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征药物极性的大小。药物极性的大小。 极性基团的引入可以增大药物的极性。极性基团的引入可以增大药物的极性。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响
13、1.脂水分配系数定义脂水分配系数定义 脂水分配系数脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。之比值。2.脂水分配系数表示方法脂水分配系数表示方法 P值值 LgP（因（因P数值较大）数值较大）3.数学表达式为：数学表达式为：4.意义 P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。 溶于水溶于水溶于水溶于水 在体液中转运在体液中转运在体液中转运在体液中转运 溶于脂溶于脂溶于脂溶于脂 透过细胞
14、膜透过细胞膜透过细胞膜透过细胞膜 药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响二、解离度对药效的影响二、解离度对药效的影响 药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用，应有适当的解离度。式更易发挥作用，应有适当的解离度。1酸性药物：随介质酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。增大，解离度增大，体内吸收率降低。2碱性药物：随介质碱性药物：随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。增大，解离度减小，体内吸收率升高。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响一、基本结构
15、对药效的影响一、基本结构对药效的影响1、定义、定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构基本结构。2、举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的、举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响3、应用、应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。
16、4、特点、特点基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。有其结构的专属性。二、官能团对药效的影响二、官能团对药效的影响1烃基烃基 2卤素卤素 3羟基和巯基羟基和巯基 4醚和硫醚键醚和硫醚键 5磺酸、羧酸、酯磺酸、羧酸、酯 6酰胺酰胺 7胺类胺类 药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响三、立体结构对药效的影响三、立体结构对药效的影响由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团
17、间的距离对于相互的引力有重要的影响。或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中药物中官能团间的距离官能团间的距离，手征性中心手征性中心及及取代基空间排取代基空间排列列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合，进而影响药效。从而影响药物和受体的结合，进而影响药效。药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响由由于于受受体体和和药药物物都都是是三三维维实实体体，也也导导致致了了药药物物的的立立体体异异构构，即即几几何何异异构构和和光光学学异异构构对对药药效效有有较较
18、大大的的影影响。响。u几几何何异异构构是是由由双双键键或或环环等等刚刚性性或或半半刚刚性性系系统统导导致致分分子子内内旋旋转转受受到到限限制制而而产产生生的的。几几何何异异构构体体的的理理化化性性质质和和生生理理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响光光学学异异构构分分子子中中存存在在手手性性中中心心，两两个个对对映映体体除除了了将将偏偏振振光光向向不不同同的的方方向向旋旋转转外外，有有着着相相同同的的物物理理性性质质和和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。化学性质。但其生理活性则有不同的情
19、况。有有些些药药物物光光学学异异构构体体的的药药理理作作用用相相同同，例例如如左左旋旋和和右右旋旋氯氯喹具有相同的抗疟活性。喹具有相同的抗疟活性。但但在在很很多多药药物物中中，左左旋旋体体和和右右旋旋体体的的生生物物活活性性并并不不相相同同，例例如如D-D-（- -）- -异异丙丙基基肾肾上上腺腺素素作作为为支支气气管管舒舒张张剂剂，比比L-L-（+ +）- -异丙基肾上腺素强异丙基肾上腺素强800800倍。倍。药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响药药物物中中光光学学异异构构体体生生理理活活性性的的差差异异反反映映了了药药物物与与受受体体结结合合时时的的较较高高的的立立体体要要求求
20、。一一般般认认为为，这这类类药药物物需需要要通通过过三三点点与与受受体体结结合合，如如图图12-812-8中中D-D-（- -）肾肾上上腺腺素素通通过过下下列列三三个个基基团团与与受受体体在在三三点点结结合合：1 1）氨氨基基；2 2）苯苯环环及及其其二二个个酚酚羟羟基基；3 3）侧侧链链上的醇羟基。而上的醇羟基。而L-L-异构体只能有两点结合。异构体只能有两点结合。药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响有有一一些些药药物物，左左旋旋体体和和右右旋旋体体的的生生物物活活性性类类型型都都不不一一样样，如如扎扎考考必必利利（ZacoprideZacopride）是是通通过过拮拮抗抗5-H
21、T35-HT3受受体体而而起起作作用用，为为一一类类新新型型的的抗抗精精神神病病药药。深深入入地地研研究究证证明明，（R R）- -异异构构体体为为5-HT35-HT3受受体体的的拮拮抗抗剂剂，而而（S S）- -异异构体则为构体则为5-HT35-HT3受体的激动剂。受体的激动剂。 药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响除除了了药药物物受受体体对对药药物物的的光光学学活活性性有有选选择择性性外外，由由于于生生物物膜膜、血血浆浆和和组组织织上上的的受受体体蛋蛋白白和和酶酶，对对药药物物进进入入机机体体后后的的吸吸收收、分分布布和和排排泄泄过过程程，均均有有立立体体选选择择性性地地优优先
22、先通通过过与与结结合合的的情情况况，可可导导致致药药效效上上的的差差别别。胃胃肠肠道道对对D-D-葡葡萄萄糖糖，L-L-氨氨基基酸酸，L-L-甲甲氨氨蝶蝶呤呤和和L L（+ +）抗抗坏坏血血酸酸等等有有立立体体选选择择性性，可可优优先先吸吸收收，主主动动转转运运。在在药药物物代代谢谢过过程程中中代代谢谢酶酶对对药药物物的的立立体体选选择择性性也也可可导导致致代代谢谢差差异异，代代谢谢酶酶多多为为光光学学活活性性的的大大分分子子。可可导导致致代代谢谢速率和药效、毒性的差异。速率和药效、毒性的差异。Drug Design 药药物物的的基基本本属属性性（安安全全性性、有有效效性性、稳稳定定性性、质质
23、量量可可控控性性），在在一一定定意意义义上上，由由药药物物的的化化学学结结构构所所决定决定 药物设计是实现新药创制的主要途径和手段药物设计是实现新药创制的主要途径和手段u 通通过过科科学学的的构构思思和和理理性性的的策策略略，构构建建具具有有预预期期药药理理活活性性的新化学实体的分子操作。的新化学实体的分子操作。Drug Design 药物设计四个阶段药物设计四个阶段u 生物靶点的选择生物靶点的选择u 检测系统的确定检测系统的确定u 先导化合物的发现先导化合物的发现u 先导化合物的优化先导化合物的优化 当导致疾病的病理过程中由某个环节或当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到
24、治疗的目的。所靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以以靶点的选择是新药的起点靶点的选择是新药的起点。但如何利用分。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。显得十分重要。 检测系统就是建立生物模型检测系统就是建立生物模型，在体内或体，在体内或体外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。 以上两个方面是药理学为药物设计所作的必以上两个方面是药理学为药物设计所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要需准备。剩
25、下的两个环节，则是药物化学的主要任务。任务。 先导化合物先导化合物 Lead compound先导化合物是指先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活有独特结构且具有一定生物活性的化合物性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的系列的结构改造或修饰结构改造或修饰，得到符合治疗要求的，得到符合治疗要求的新药。新药。先导化合物的发现（先导化合物的发现（Lead Discovery） 为寻求新的先导化合物为寻求
26、新的先导化合物 类型衍化类型衍化先导化合物优化（先导化合物优化（Lead Optimization） 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计系列设计Lead DiscoveryLead discovery is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.Lead OptimizationLead optimization is the s
27、ynthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereoelectronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.先导化合物发现与优化的先导化合物发现与优化的相互关系相互关系先导化合物的发现 为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型先导化合物的优化 先导化合物研究的深入和发展两者相辅相成Drug Design药物设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计由多学科相互穿插，
28、交替进行药物设计学药物设计学分子生物学分子生物学结构生物学结构生物学基因组基因组生物信息学生物信息学数学数学统计学统计学药物化学药物化学有机药物化学有机药物化学计算机科学计算机科学计算化学计算化学分子药理学分子药理学一般药理学一般药理学小 测 验 1.1.小论文小论文 综述某个药物的发现过程：包括先导化合物的发现途径，先导化合物的优化方法（所涉及的药物设计原理），成药的过程，对该药物作进一步衍生化改造的情况等内容。用结构式表明药物先导化合物及其改造过程。附参考文献。注明姓名、学号、院系、班级。最后一次课交。2.2.PPTPPT 最后一次课讲述5分钟新靶点新靶点&新药物新药物 选择一个处于临床研
29、究阶段或者最近上市的药物，写一篇选择一个处于临床研究阶段或者最近上市的药物，写一篇综述。该综述内容包括：综述。该综述内容包括：1.前言前言2.该药物的作用靶点：包括靶点的结构、功能等。该药物的作用靶点：包括靶点的结构、功能等。3.该药物的化学结构：包括结构特征、与靶点的结合模式等。该药物的化学结构：包括结构特征、与靶点的结合模式等。4.作用于该靶点的其他活性化合物情况：包括化合物结构类作用于该靶点的其他活性化合物情况：包括化合物结构类型、具体结构、活性情况等。型、具体结构、活性情况等。5.其他需说明的问题。其他需说明的问题。6.对该靶点及其药物的总结展望。对该靶点及其药物的总结展望。7.参考文献。参考文献。
