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1、反复流产诊疗进展反复流产诊疗进展一、流行病学一、流行病学一、流行病学一、流行病学（一）概念一）概念一）概念一）概念 自然流产自然流产自然流产自然流产 习惯性流产习惯性流产习惯性流产习惯性流产 反复性流产反复性流产反复性流产反复性流产 RSA RSA n n 原发性原发性原发性原发性RSARSAn n 继发性继发性继发性继发性RSA RSA （二）发病率（二）发病率（二）发病率（二）发病率n n 自然流产率自然流产率自然流产率自然流产率 15 15n n 2 2次自然流产率次自然流产率次自然流产率次自然流产率 2.3 2.3n n 3 3次自然流产率次自然流产率次自然流产率次自然流产率 0.34
2、 0.34n n 隐性流产：隐性流产：隐性流产：隐性流产：30304040 ( (敏感敏感敏感敏感 hcGhcG可测得可测得可测得可测得) ) 总的自然流产率为总的自然流产率为总的自然流产率为总的自然流产率为50506060 理论学说：理论学说： 胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来外来的。的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考虑存在二方面的调节系统：考虑存在二方面的调节系统： 第一，发生于整个母体免疫系统的变化。第一，发生于整个母体免疫系统的变
3、化。 第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化变化 ）。）。 不同机制的协同作用不同机制的协同作用不同机制的协同作用不同机制的协同作用 ：（一）滋养细胞的独特（一）滋养细胞的独特（一）滋养细胞的独特（一）滋养细胞的独特MHCMHC 表达表达表达表达 I I类类类类MHCMHC、 HLAHLAGG 胎盘合体细胞层胎盘合体细胞层胎盘合体细胞层胎盘合体细胞层 不表达不表达不表达不表达 HLA HLAA A、HLAHLAB B 弱表达弱表达弱表达弱表达 HLA HLAC C 最近发现最近
4、发现最近发现最近发现HLAHLAGG与与与与KIRKIR（杀伤细胞抑制受体）有关（杀伤细胞抑制受体）有关（杀伤细胞抑制受体）有关（杀伤细胞抑制受体）有关 阻断了杀伤细胞的细胞毒性阻断了杀伤细胞的细胞毒性阻断了杀伤细胞的细胞毒性阻断了杀伤细胞的细胞毒性 发挥胚胎耐受作用发挥胚胎耐受作用发挥胚胎耐受作用发挥胚胎耐受作用 降低降低降低降低NKNK细胞活性细胞活性细胞活性细胞活性（二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体 （LIFLIFLIFLIFR R） LIFLIF（母体内膜）（母体内膜）（母体
5、内膜）（母体内膜）+ LIF+ LIFR R（胚泡表面）（胚泡表面）（胚泡表面）（胚泡表面） 有利于滋养细胞的生长和分化有利于滋养细胞的生长和分化有利于滋养细胞的生长和分化有利于滋养细胞的生长和分化 （与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系， 如如如如THTH1 1THTH2 2平衡，和黄体酮调节）平衡，和黄体酮调节）平衡，和黄体酮调节）平衡，和黄体酮调节） （三）补体活性降低（三）补体活性降低（三）补体活性降低（三）补体活性降低 被识别被识别被识别被识别 （+ +） 合体细胞
6、表面的父亲抗原合体细胞表面的父亲抗原合体细胞表面的父亲抗原合体细胞表面的父亲抗原 补体反应补体反应补体反应补体反应 滋养细胞滋养细胞滋养细胞滋养细胞 死亡死亡死亡死亡 ( () )衰变加速因子可提高补体破坏率衰变加速因子可提高补体破坏率衰变加速因子可提高补体破坏率衰变加速因子可提高补体破坏率 ( () )膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点 抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也抗体对裸露的父系
7、抗原是特异的，由于这些分子也能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养细胞的能力细胞的能力细胞的能力细胞的能力 。（四）隐蔽滋养细胞抗原（四）隐蔽滋养细胞抗原（四）隐蔽滋养细胞抗原（四）隐蔽滋养细胞抗原 合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装抗原性减弱，抗原性减弱，抗原性减弱，抗原性减弱，避免了母体免疫系统的攻击避免了母体免疫系统的攻击避免了母体免疫系统的攻击避免了母体免疫
8、系统的攻击 。 几种可能的伪装机制：几种可能的伪装机制：几种可能的伪装机制：几种可能的伪装机制： 胎儿抗原特异性封闭抗体胎儿抗原特异性封闭抗体胎儿抗原特异性封闭抗体胎儿抗原特异性封闭抗体 胎儿抗原覆盖纤维物质胎儿抗原覆盖纤维物质胎儿抗原覆盖纤维物质胎儿抗原覆盖纤维物质 或唾液粘蛋白或唾液粘蛋白或唾液粘蛋白或唾液粘蛋白（五）吲哚胺（五）吲哚胺（五）吲哚胺（五）吲哚胺2 2，3 3脱氧化酶（脱氧化酶（脱氧化酶（脱氧化酶（ IDO IDO） IDO IDO是一种酶蛋白，分解色胺酸（是一种酶蛋白，分解色胺酸（是一种酶蛋白，分解色胺酸（是一种酶蛋白，分解色胺酸（TRPTRP）在在在在胎盘局部分解，减弱或
9、抑制胎盘部位某些免疫反胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。应。应。应。（六）（六）（六）（六）THTH1 1THTH2 2平衡平衡平衡平衡 IL IL1212、IFNIFN Th1Th1（主要（主要（主要（主要产生炎症反应产生炎症反应产生炎症反应产生炎症反应 ThoTho 与流产有关）与流产有关）与流产有关）与流产有关） ILIL4 4 Th2 Th2 （主要产生非炎症反应（主要产生非炎症反应（主要产生非炎症反应（主要产生非炎症反应 与胚胎存活相一致）与胚胎存活相一致）与胚胎存活相一致）与胚胎存活相一
10、致） 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于Th1Th1Th2Th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于子宫内膜普遍倾向于子宫内膜普遍倾向于子宫内膜普遍倾向于Th2Th2。 （七）抑制性巨噬细胞七）抑制性巨噬细胞七）抑制性巨噬细胞七）抑制性巨噬细胞 胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞： 对胚胎的免疫豁免起保护作用对胚胎的免疫豁免
11、起保护作用对胚胎的免疫豁免起保护作用对胚胎的免疫豁免起保护作用 属抑制性巨噬细胞属抑制性巨噬细胞属抑制性巨噬细胞属抑制性巨噬细胞 “ “选择性选择性选择性选择性” ”激活激活激活激活 抗炎症作用抗炎症作用抗炎症作用抗炎症作用 胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞 非选择性激活非选择性激活非选择性激活非选择性激活 前炎症趋势前炎症趋势前炎症趋势前炎症趋势 （八）激素（八）激素（八）激素（八）激素1 1、黄体酮、黄体酮、黄体酮、黄体酮 促进内膜产生促进内膜产生促进内膜产生促进内膜产生LIF LIF 促使促使促使促使Th1Th1Th2Th2平衡倾向于平衡倾向于平衡倾向于平衡倾向于Th2
12、Th2 2 2、生长激素、生长激素、生长激素、生长激素 人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素（HPGHHPGH）在妊娠后半期母体血中）在妊娠后半期母体血中）在妊娠后半期母体血中）在妊娠后半期母体血中HPGHHPGH替代垂替代垂替代垂替代垂体生长激素（体生长激素（体生长激素（体生长激素（HGHHGHN N），促进母胎免疫耐受），促进母胎免疫耐受），促进母胎免疫耐受），促进母胎免疫耐受 。提示提示提示提示HGH-NHGH-N 和和和和HPGHHPGH 对细胞因子的增殖和产生对细胞因子的增殖和产生对细胞因子的
13、增殖和产生对细胞因子的增殖和产生的作用相同的作用相同的作用相同的作用相同 。（九）（九）（九）（九）CD95CD95CD95CD95L L 表达表达表达表达 CD95CD95L L的凋亡的凋亡的凋亡的凋亡效应器细胞效应器细胞效应器细胞效应器细胞（滋养细胞）（滋养细胞）（滋养细胞）（滋养细胞） 诱发凋亡诱发凋亡诱发凋亡诱发凋亡 表达表达表达表达CD95CD95的凋亡的凋亡的凋亡的凋亡靶细胞靶细胞靶细胞靶细胞（T T细胞）细胞）细胞）细胞） 限制滋养细胞过度增殖限制滋养细胞过度增殖限制滋养细胞过度增殖限制滋养细胞过度增殖（十）层粘连蛋白（十）层粘连蛋白（十）层粘连蛋白（十）层粘连蛋白 (Annexin II ) (Annexin II ) 部份部份部份部份 淋巴增殖反应淋巴增殖反应淋巴增殖反应淋巴增殖反应 保护胎儿保护胎儿保护胎儿保护胎儿 抑制抑制抑制抑制 抵抗母体免疫系统攻击抵抗母体免疫系统攻击抵抗母体免疫系统攻击抵抗母体免疫系统攻击 母体免疫细胞分泌母体免疫细胞分泌母体免疫细胞分泌母体免疫细胞分泌IgGIgG和和和和IgMIgM
