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1、原料药以及中间体的原料药以及中间体的FDA注册注册内部培训内部培训报告者：报告者： 何伶俐何伶俐日期：日期： 2010-07-22主要内容主要内容v1. DMF简介简介v2. FDA的组织机构的组织机构v3. FDA 注册的流程注册的流程v4. 首次文件申报、首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修订文件的修订 （Amendment）、年度更新（）、年度更新（Annual update）v5. 变更的分类以及变更程序变更的分类以及变更程序v6. 场地注册（场地注册（registration information for establishments）、药物列
2、表信息（）、药物列表信息（drug listing information），），DUNS号，号，NDC号的简介号的简介1. DMF简介简介vDMF是是drug master file 的简写，是一本主要提供某原料药的简写，是一本主要提供某原料药或者中间体的化学、制造、控制或者中间体的化学、制造、控制 （CMC: chemistry/ manufacture /control）等技术方面信息的文件。兽用药的）等技术方面信息的文件。兽用药的文件缩写为文件缩写为VMF.v美国的DMF文件有四大类（以前是五大类）：Type II：Drug substance, drug product, inter
3、mediates and material used in their manufacture. Type III: PackagingType IV: ExcipientsType V: Other sterile manufacturing plants, biotech contract facilities, clinical, toxDMF与与Application 的区别和联系的区别和联系vDMF ： DMF的的持持有有者者叫叫DMF holder，通通常常是是API/ Intermediate 的的生生产产商商，也也有有可可能能是是代代理理商商等等。DMF文文件件直直接接递递交交
4、到到CDER,颁颁发发一一个个登登记记号号（DMF号号）后后，文文件件被被存存入入数数据据库库，只只有有在在被被NDA/ANDA等等引引用用时时，DMF文文件件才才会会被被审审核核。DMF的的修修订叫订叫Amendment.vApplication: Application（NDA/ANDA/IND）的持有人是）的持有人是Applicant，通常是制剂的生产，通常是制剂的生产商，也有可能是代理商等。商，也有可能是代理商等。Application 递交到给特定的审查司，然后进入药物递交到给特定的审查司，然后进入药物申请数据库（与申请数据库（与DMF的数据库不同），并且，每个申请具有时限性。已批准
5、的的数据库不同），并且，每个申请具有时限性。已批准的申请的变更叫做申请的变更叫做Supplement,正在等待中的申请的变更叫做正在等待中的申请的变更叫做Amendment.DMF 的状态的状态vA= ActivevI= InactivevN= Not an assigned numbervP= DMF Pending Filing ReviewvDMF Inactive 的原因：v(1) closed by the FDAv(2) closed by the Holderv(3) overdue for updateInactivation and retirement of DMF v(1
6、) closed by the FDAv法规要求法规要求, DMF 持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的持有者每年要递交年度报告更新其已经注册的DMF.如果如果DMF文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，文件在三年内没有进行任何修订或递交年度报告， FDA将启动关闭将启动关闭程序。程序。vFDA会给持有者和或代理发送过期通知会给持有者和或代理发送过期通知 “Overdue Notification Letters” (ONL)。 如果在如果在90天内没有回应，一份天内没有回应，一份DMF文件副本将被送到文件副本将被送到Federal Records Center (FRC)，另一份将
7、被销毁。，另一份将被销毁。 如果有回应，应表明要关闭该如果有回应，应表明要关闭该DMF文件或文件或amendment/ annual report来保持该来保持该DMF文件继续使用。文件继续使用。Inactivation and retirement of DMFv(2) closed by the Holderv如果持有者有意要关闭如果持有者有意要关闭DMF文件应向文件应向Drug Master File Staff递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。声明表明持有者已履行其应尽的责任。 v在这种情况
8、下在这种情况下, FDA将将立即启动立即启动撤退程序。撤退程序。（example）v(3) overdue for updatevFDA发出发出ONL后的后的90天内，在天内，在DMF Holder 回复激活文件之回复激活文件之前，前，DMF文件也处于文件也处于inactive的状态。的状态。Reactivating a DMFv若若DMF holder在收到在收到ONL后，想要激活后，想要激活DMF文件，文件，DMF Holder 应该在应该在ONL信头日期的信头日期的90天内作出回复。回复程序天内作出回复。回复程序如下：如下：v(1) 若无任何变更，递交一份若无任何变更，递交一份Annua
9、l report声明无任何变更，声明无任何变更，并且给出引用该并且给出引用该DMF的公司清单。的公司清单。v(2) 若文件有技术方面的修订（但未跟若文件有技术方面的修订（但未跟FDA汇报，即未递交汇报，即未递交过过Amendment），应该递交一份修订的文件），应该递交一份修订的文件Amendment并列出变更。并且给出引用该并列出变更。并且给出引用该DMF的公司清单。的公司清单。v(3) 若文件有技术方面的修订（这些变更已经跟若文件有技术方面的修订（这些变更已经跟FDA汇报过，汇报过，即已经递交过即已经递交过amendment），应该递交一份），应该递交一份Annual report 列出修
10、订的日期，并且给出引用该列出修订的日期，并且给出引用该DMF的公司清单。的公司清单。vReactivating a assigned DMF# （非法规规定，（非法规规定，公司内部经验总结）公司内部经验总结）v若若DMF持有者在收到持有者在收到ONL后后90天内未回应天内未回应, 或者或者DMF 持有者主动要求持有者主动要求撤回已经注册的撤回已经注册的DMF, DMF 持有者需要重新递交新的持有者需要重新递交新的DMF以激活已经给以激活已经给予的予的DMF#（视时间差而定）（视时间差而定） 若时间相隔太久，若时间相隔太久，FDA 将重新给新的将重新给新的 DMF一个新的一个新的DMF# （这不
11、属于（这不属于DMF的激活范畴）的激活范畴） 若时间相隔适宜（一般在若时间相隔适宜（一般在close之后的之后的1-2周内启动周内启动reactivation程序），程序），FDA会将以前授予该产品的会将以前授予该产品的DMF号激活，作为该产品新递交的号激活，作为该产品新递交的DMF文件文件号。号。（example） Remarks: 一般情况下，同一个公司的一个产品只会被一般情况下，同一个公司的一个产品只会被授予一个授予一个DMF号，如果一个公司的一个产品号，如果一个公司的一个产品有两套不同的工艺，并且两个工艺都在使用，有两套不同的工艺，并且两个工艺都在使用，这时，这时，FDA会这两个不同工
12、艺的文件不同的会这两个不同工艺的文件不同的DMF号。在文件上我们需要标明是号。在文件上我们需要标明是Process I 还是还是Process II的文件。的文件。2. FDA的组织机构的组织机构3. FDA 注册的流程注册的流程vFDA注册流程图vFDA注册流程图(纸张版递交，不包括电子递交的流程)4. 首次文件申报、首次文件申报、Deficiency Letter、LOA、DMF 文件的修文件的修订订 （Amendment）、年度更新（）、年度更新（Annual update)v首次文件申报首次文件申报递交的内容：递交的内容：(1) Transmittal (Cover) letter （
13、需用公司抬头信纸打印）（需用公司抬头信纸打印）(Example)(2) Administrative information (a) Administrative page (Example) (b) U.S. Agent Appoint Letter (Example) (c) Statement of commitment (Example)(3) Technical information (DMF document)vLOA & Deficiency Letter v在首次文件递交以后，在首次文件递交以后，FDA会授予一个会授予一个DMF登记号，登记号，接下来，如果有制剂客户在申报接下
14、来，如果有制剂客户在申报NDA/ANDA/ NADA/ANADA /INDA时，需要引用我们的时，需要引用我们的DMF文文件，这时，我们需要出具件，这时，我们需要出具Letter of Authorization（LOA） 授权客户引用我们的授权客户引用我们的DMF文件文件(寄给寄给FDA两份，客户一份两份，客户一份). FDA在审核制剂在审核制剂客户的申请的同时也会审核我们的客户的申请的同时也会审核我们的DMF文件，文件，FDA可能会针对文件提出问题，发出可能会针对文件提出问题，发出 Deficiency Letter给我们，我们需要及时回复该缺陷信。给我们，我们需要及时回复该缺陷信。DMF
15、 文件的修订文件的修订 (Technical Amendment to the DMF)v(1) Amendment in Response to Letter to Holderv如果缺陷信如果缺陷信(deficiency letter)的回复引起的回复引起DMF文件文件内容的变化，我们应该修订内容的变化，我们应该修订DMF文件文件(Amendment). v与与Amendment一起递交的一起递交的Cover letter 中应当说中应当说明引起本次修订的缺陷信发出的日期明引起本次修订的缺陷信发出的日期.vDMF Holder应当通知制剂客户应当通知制剂客户DMF文件已经被修文件已经被修订
16、了订了.v(2) Spontaneous Amendmentv在制剂商的申请被批准以后，我们公司内部也许还会自发地对该在制剂商的申请被批准以后，我们公司内部也许还会自发地对该产品作出一些变更，变更若引起产品作出一些变更，变更若引起DMF文件内容的变化，我们也需文件内容的变化，我们也需要修订要修订DMF文件文件(Amendment)，使文件保持最新的状态。，使文件保持最新的状态。v与与Amendment一起递交的一起递交的Cover letter 中应当列出具体的变更。中应当列出具体的变更。v DMF Holder应当通知制剂客户变更的类型。应当通知制剂客户变更的类型。v我们递交的我们递交的DM
17、F Amendment会进入会进入FDA CDER的数据库，直到的数据库，直到制剂客户递交申请的制剂客户递交申请的Amendment/Annual Report /Supplement时，我们的时，我们的DMF Amendment 才会被才会被FDA审核。审核。v注意：注意：在递交在递交DMF Amendment时，不必要将整份文件递交，只时，不必要将整份文件递交，只需要将变动的部分递交。需要将变动的部分递交。Administrative Amendmentv(1) DMF Holder 名称或者地址的变化名称或者地址的变化(注意注意:地址的变化不是生产场地的变化地址的变化不是生产场地的变化)
18、v(2) 代理的变更代理的变更v(3) 授权的终止授权的终止v(4) 请求关闭请求关闭DMF文件文件v(5) 公司联系人的变化公司联系人的变化 （一般是指公司法人（一般是指公司法人代表）代表）年度更新年度更新（Annual Update） 从首次递交从首次递交DMF之日算起，在接下来的每周年之日算起，在接下来的每周年需要递交一份年度更新，年度更新中需要列出：需要递交一份年度更新，年度更新中需要列出：（1）授权引用该）授权引用该DMF的所有公司清单以及授权日期。的所有公司清单以及授权日期。（2）从上一次年度更新至本次年度更新这一年内）从上一次年度更新至本次年度更新这一年内Amendment中所有
19、的变更的清单列表。中所有的变更的清单列表。具体的参见：具体的参见： 备注：备注：v若一年内公司对该产品作出多次变更，并且所有的若一年内公司对该产品作出多次变更，并且所有的变更都是小变更时，变更都是小变更时， DMF holder 不必每次修订完不必每次修订完文件就立即递交，可以半年或者一年递交一次文件就立即递交，可以半年或者一年递交一次Amendment。v如果递交不同类型的文件在一起，在如果递交不同类型的文件在一起，在Transmittal (Cover) letter中应当说明。例如：在递交中应当说明。例如：在递交Annual update 同时，也递交了同时，也递交了Amendment/
20、LOA等，那等，那么在么在Transmittal (cover) letter中应当说明。中应当说明。5. 变更的分类以及变更程序变更的分类以及变更程序v根据变更对根据变更对药品（制剂）药品（制剂）质量的质量的潜在潜在影响，影响，对于制剂厂家而言，变更可以分为三类：大对于制剂厂家而言，变更可以分为三类：大变更（变更（major change），）， 中等变更中等变更（moderate change）, 小变更小变更 （minor change）.v对于原料药厂家，变更只有大变更（对于原料药厂家，变更只有大变更（major change），）， 小变更小变更 （minor change）两种。）
21、两种。大变更需要通知客户，小变更不需要通知客大变更需要通知客户，小变更不需要通知客户。户。变更的程序：变更的程序：名词解释名词解释vAnnual Report : 年度报告。是指产品在没有做任何变更或者只有小变更的情况年度报告。是指产品在没有做任何变更或者只有小变更的情况下，制剂申请者每年需要递交一份年度报告给下，制剂申请者每年需要递交一份年度报告给FDA，声明没有任何变更或者报告，声明没有任何变更或者报告出所有的小变更。出所有的小变更。vCBE-0：立即生效的补充申请。是指：立即生效的补充申请。是指 产品作出一些中等变更后，制剂申请者需产品作出一些中等变更后，制剂申请者需要递交要递交CBE-
22、0补充申请，补充申请寄至补充申请，补充申请寄至FDA后，制剂厂家就可以销售变更后的产后，制剂厂家就可以销售变更后的产品。品。vCBE-30：30天生效的补充申请。是指天生效的补充申请。是指 产品作出一些中等变更后，制剂申请者需产品作出一些中等变更后，制剂申请者需要递交要递交CBE-30补充申请，补充申请寄至补充申请，补充申请寄至FDA，若，若30天内，天内，FDA没有异议，制剂没有异议，制剂厂家就可以销售变更后的产品。一般情况下，厂家就可以销售变更后的产品。一般情况下，30天之内，天之内，FDA会给予回复，可会给予回复，可能会让制剂厂家补充信息，此时，制剂厂家只有在补充完信息时能会让制剂厂家补
23、充信息，此时，制剂厂家只有在补充完信息时(不需要再等不需要再等FDA对补充信息的回复对补充信息的回复)才能销售变更后的产品。另外一种情况是：才能销售变更后的产品。另外一种情况是：FDA在评估在评估了递交的了递交的CBE-30后，后，也可能也可能会要求将这个补充申请变成会要求将这个补充申请变成PAS来申报，这样的话，来申报，这样的话，制剂厂家只有在等待制剂厂家只有在等待FDA批准后，才能销售变更后的产品。批准后，才能销售变更后的产品。vPAS: 批准前的补充申请。是指产品作出重大变更后，制剂申请者需要递交批准前的补充申请。是指产品作出重大变更后，制剂申请者需要递交PAS补充申请，补充申请寄至补充
24、申请，补充申请寄至FDA 后，制剂厂家只有在等待后，制剂厂家只有在等待FDA批准后，才能销售批准后，才能销售变更后的产品。变更后的产品。备注：备注：v上述上述 Annual Report, CBE-0, CBE-30, PAS Annual Report, CBE-0, CBE-30, PAS 都是由制剂的申请者都是由制剂的申请者根据变更的不同类型来递交给根据变更的不同类型来递交给FDAFDA的。的。v对于我们对于我们DMF HolderDMF Holder，只是需要将大变更通知客户，在客户允许，只是需要将大变更通知客户，在客户允许我们变更后，我们再修订文件，即我们变更后，我们再修订文件，即D
25、MF AmendmentDMF Amendment，递交至，递交至FDAFDA。v对于对于CBE-0, CBE-30, PAS CBE-0, CBE-30, PAS 这几种补充申请（这几种补充申请（supplementsupplement）, , 制剂制剂客户要做很多的工作来递交他们的补充申请，因此，很多情况下，客户要做很多的工作来递交他们的补充申请，因此，很多情况下，客户也许不允许我们做这样的变更。客户也许不允许我们做这样的变更。v某些情况下，我们自己在评估变更的影响方面做得不够完善，在某些情况下，我们自己在评估变更的影响方面做得不够完善，在这种对变更的大小不是很确定的情况下，我们需要与客户
26、做更好这种对变更的大小不是很确定的情况下，我们需要与客户做更好的沟通。在美国这边，变更的大小是根据变更对制剂产品的质量的沟通。在美国这边，变更的大小是根据变更对制剂产品的质量的潜在影响来确定的，因此，若我们撇开客户来谈变更的大小，的潜在影响来确定的，因此，若我们撇开客户来谈变更的大小，也就没有实际的意义。也就没有实际的意义。API 最常见的大变更最常见的大变更(from Peter)v化学合成路径的改变化学合成路径的改变v最终结晶溶剂的改变最终结晶溶剂的改变v最终最终API的质量标准的放宽或者删除某项测试的质量标准的放宽或者删除某项测试v除上述变更外，其他变更基本上都是小变更除上述变更外，其他
27、变更基本上都是小变更.vRemarks: Peter的观点是从变更对的观点是从变更对API的实际的影响来评估的实际的影响来评估的，指南的观点，则是从变更的潜在影响来评估的。的，指南的观点，则是从变更的潜在影响来评估的。v一般来说，一般来说，API大变更对于制剂来说，可能是中等变更，也大变更对于制剂来说，可能是中等变更，也可能是大变更。可能是大变更。API的小变更，对制剂来说，都是小变更。的小变更，对制剂来说，都是小变更。常见的各类变更（常见的各类变更（from 指南）指南）: :重要概念：最终中间体！重要概念：最终中间体！重要概念：最终中间体！重要概念：最终中间体！Minor change:M
28、inor change:v(1) 最终中间体以前的步骤（不包括最终中间体这一步合成）在同一生最终中间体以前的步骤（不包括最终中间体这一步合成）在同一生产厂区内的场地转移或者不同厂区之间的场地转移。产厂区内的场地转移或者不同厂区之间的场地转移。 注意：若是在不同场地之间的转移，新的场地与已批准的场地应当有相类似的控注意：若是在不同场地之间的转移，新的场地与已批准的场地应当有相类似的控制条件，（例如：温湿度、交叉污染），新的场地也应该符合制条件，（例如：温湿度、交叉污染），新的场地也应该符合GMP的要求。的要求。v(2) 起始物料供应商的改变或者增加起始物料供应商的改变或者增加 （与已批准的供应商
29、的合成路径一（与已批准的供应商的合成路径一致）致）.v(3) 最终中间体以前的步骤（包括最终中间体这一步合成）生产规模的最终中间体以前的步骤（包括最终中间体这一步合成）生产规模的扩大或者缩小。扩大或者缩小。v(4) 起始物料、原辅料、最终中间体之前的中控物料、起始起始物料、原辅料、最终中间体之前的中控物料、起始物料、中间体质量标准的收紧或者分析方法的改进，或者是物料、中间体质量标准的收紧或者分析方法的改进，或者是增加某项测试后删除某项不必要的测试（需要证明删除的合增加某项测试后删除某项不必要的测试（需要证明删除的合理性）。理性）。v(5) 前面步骤工艺的调整，参数的变化，增加或者减少某个前面步
30、骤工艺的调整，参数的变化，增加或者减少某个原辅料，前提是能证明最终中间体原辅料，前提是能证明最终中间体之前的之前的中间体与变更前质中间体与变更前质量具有等同性。（适用于兽药，不知道是否适用于人用药）量具有等同性。（适用于兽药，不知道是否适用于人用药） 注：注： 若只能证明最终中间体或者原料药本身质量的等同性，则要以若只能证明最终中间体或者原料药本身质量的等同性，则要以CBE递交。递交。v(6) 收紧收紧API 的质量标准。的质量标准。v(7) 为了符合药典专论而修订原料药的质量标准，前提是未为了符合药典专论而修订原料药的质量标准，前提是未删除测试项目，也未放宽标准。删除测试项目，也未放宽标准。
31、Moderate changes:Moderate changes:v(1) 最终中间体的合成或处理步骤在厂区之间的场地转移最终中间体的合成或处理步骤在厂区之间的场地转移 （CBE-0）v(2) 最后一步原料药的合成或处理步骤在厂区之间的场地转移最后一步原料药的合成或处理步骤在厂区之间的场地转移 （CBE-30） 注意：若新的场地未有过注意：若新的场地未有过FDA的的cGMP检查，上述两种场地转移均要检查，上述两种场地转移均要 以大变更（以大变更（PAS）来申报。目前，因为川南场地未通过）来申报。目前，因为川南场地未通过FDA的的GMP检查，检查，中间体或者原料药从外沙转到川南也就属于大变更。
32、中间体或者原料药从外沙转到川南也就属于大变更。v(3) 原料药合成中工艺或者工艺参数的变更：主要是最终中间体原料药合成中工艺或者工艺参数的变更：主要是最终中间体这一步的合成（这一步的合成（CBE-30）v(4) 重新定义起始物料：将最终中间体前面的一个中间体定义为重新定义起始物料：将最终中间体前面的一个中间体定义为起始物料。也就是缩短申报路径。目前，一般情况下，起始物料。也就是缩短申报路径。目前，一般情况下，FDA不认不认可将最终中间体定义为起始物料。（可将最终中间体定义为起始物料。（CBE-30）v(5) 原料药成品控制或分析方法的改变，并且该方法能提供等同原料药成品控制或分析方法的改变，并
33、且该方法能提供等同的或者更好的质量保证。（的或者更好的质量保证。（CBE-0）v(6) 成品增加某项新的测试来确保更好的质量。（成品增加某项新的测试来确保更好的质量。（CBE-0）v(7) 生产中用到的原辅料，最终中间体之前的中控物料、起始物生产中用到的原辅料，最终中间体之前的中控物料、起始物料、中间体，放宽质量标准。料、中间体，放宽质量标准。 （CBE-30）v(8) 生产中用到的原辅料，最终中间体之前的中控物料、起始物生产中用到的原辅料，最终中间体之前的中控物料、起始物料、中间体，的分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或料、中间体，的分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或者等同的质
34、量保证。（者等同的质量保证。（CBE-30）v(9) 为了符合药典专论而删除成品的某项测试或者放宽标准。为了符合药典专论而删除成品的某项测试或者放宽标准。（CBE-30）v(10) 最终中间体、最终中间体之后的中控物料、起始物料的分析最终中间体、最终中间体之后的中控物料、起始物料的分析方法的变更，并且新方法能提供更好的或者等同的质量保证。方法的变更，并且新方法能提供更好的或者等同的质量保证。（CBE-0）Major changev(1) 中间体或者最终原料药转移至一个新的厂区，中间体或者最终原料药转移至一个新的厂区，并且这个新的厂区未有过并且这个新的厂区未有过FDA的的GMP检查认证。检查认证
35、。v(2) 最终中间体后面的步骤的任何工艺相关的变更。最终中间体后面的步骤的任何工艺相关的变更。v(3) 原料药合成路径的改变。原料药合成路径的改变。v(4) 生成最终原料药这一步操作的变更：由过滤变生成最终原料药这一步操作的变更：由过滤变成离心，或者由离心变成过滤。成离心，或者由离心变成过滤。v(5) 最终中间体以及最终中间体之后步骤引入的起最终中间体以及最终中间体之后步骤引入的起始物料、中控物料的分析方法的改变，并且新方法始物料、中控物料的分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或者等同的质量保证。不能提供更好的或者等同的质量保证。v(6) 放宽成品的质量标准，或者删除其中的某项测放宽成品
36、的质量标准，或者删除其中的某项测试。试。v(7) 成品分析方法的改变，并且新方法不能提供更成品分析方法的改变，并且新方法不能提供更好的或者等同的质量保证。好的或者等同的质量保证。6. 场地注册（场地注册（registration information for establishments）、药物列表信息（）、药物列表信息（drug listing information），），DUNS号，号，NDC号的号的简介简介v联邦食品药品化妆品法规联邦食品药品化妆品法规510510条以及美国联邦法规（条以及美国联邦法规（21CFR21CFR）207207部分规定首次从部分规定首次从事人药、兽药以及生物
37、制品的生产、制备、宣传、合成或者加工的企业（例如：事人药、兽药以及生物制品的生产、制备、宣传、合成或者加工的企业（例如：生产商，重包装商，重贴签商）需要进行场地注册（生产商，重包装商，重贴签商）需要进行场地注册（drug establishment drug establishment registrationregistration）, , 并递交药物列表信息（并递交药物列表信息（drug listing informationdrug listing information）. . 注册者注册者必须在每年的十二月之前递交其场地注册信息资料；必须在每年的六月份和十二必须在每年的十二月之前递交
38、其场地注册信息资料；必须在每年的六月份和十二月份递交更新的药物列表信息。月份递交更新的药物列表信息。v从从20092009年年6 6月月1 1日开始，日开始，FDAFDA不再接受纸张版的场地注册信息与药物列表信息，要不再接受纸张版的场地注册信息与药物列表信息，要求进行电子注册递交。以前，厂家是通过求进行电子注册递交。以前，厂家是通过2656/26572656/2657表格进行场地注册与药物表格进行场地注册与药物, ,现现在在FDAFDA要求厂家用要求厂家用SPLSPL文件进行场地，文件进行场地，NDCNDC标签号（标签号（labeler codelabeler code）的申请与药物）的申请与
39、药物列表信息的电子注册列表信息的电子注册,SPL,SPL文件里需要用到文件里需要用到DUNS号。号。vvDUNS 号（邓白氏编码）：号（邓白氏编码）： 在进行电子注册时，需要填写在进行电子注册时，需要填写DUNS号。邓号。邓白氏编码白氏编码(DUNS Number)是邓白氏公是邓白氏公司信息库及其信用分析系统所使用的编码系司信息库及其信用分析系统所使用的编码系统，由统，由9位数字组成。每个邓白氏编码对应的位数字组成。每个邓白氏编码对应的是邓白氏全球数据库中的一条记录，它被广是邓白氏全球数据库中的一条记录，它被广泛用作一个标准工具，用来识别、整理、合泛用作一个标准工具，用来识别、整理、合并各个企
40、业的信息。并各个企业的信息。vvNDCNDC号：号：号：号： NDC（National Drug Code国家药品验证号）是药品作为普通商品的识国家药品验证号）是药品作为普通商品的识别符号，由美国别符号，由美国FDA定期编辑定期编辑NDC系统索引，通过输入系统索引，通过输入NDC号和注册信号和注册信息作为进入药品注册列表系统（息作为进入药品注册列表系统（Drug Registration and Listing System ）数据库的程序，它包括了所有的处方药和部分经筛选的非处）数据库的程序，它包括了所有的处方药和部分经筛选的非处方药及胰岛类药品。方药及胰岛类药品。 按美国联邦法规第按美国联
41、邦法规第21卷下第卷下第510条规定，所列的每一种药品的条规定，所列的每一种药品的NDC有有10个数字，由三部分组成，即厂家号、产品号和包装型号。第一部分为厂个数字，由三部分组成，即厂家号、产品号和包装型号。第一部分为厂家号由家号由FDA提供，厂家即指生产或销售药品的厂家。第二部分为产品号；提供，厂家即指生产或销售药品的厂家。第二部分为产品号；标志产品的特性、剂型、配置。第三部分为包装代码。第二、三部分的标志产品的特性、剂型、配置。第三部分为包装代码。第二、三部分的标号由厂家提供。标号由厂家提供。NDC号的结构由以下其中一种形式构成，即号的结构由以下其中一种形式构成，即442、532或或541
42、，例如：，例如：6268401010即即532的形式。制剂的形式。制剂产品的产品的NDC号可以在号可以在FDA的网站上查询。的网站上查询。v原料药的原料药的NDC号主要用于美国海关的进口登记，在号主要用于美国海关的进口登记，在FDA网站上不会公布，网站上不会公布，出口到美国的中间体不需要出口到美国的中间体不需要NDC号。号。参考资料参考资料vGuidance for Industry BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis vGuidance for Industry：Changes to an Approved NDA or ANDAvDrug Master Files: vGuidance for Industry : Providing Regulatory Submissions in Electronic Format Drug Establishment Registration and Drug Listing
