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1、第七章第七章 芳香胺类药物芳香胺类药物(yow)的分析的分析第一页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药内容(nirng)l芳胺类药物(yow)的分析l苯乙胺类药物的分析l苯丙胺类药物的分析芳烃胺类第二页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药芳胺类药物(yow)的分析l基本结构与化学性质l对氨基苯甲酸酯类药物 芳伯胺基有重氮化-偶合反应 酯键易水解 侧链烃(lin tn)胺具碱性重氮化-偶合(u h)反应易水解碱性第三页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药代表性药物(yow)l盐酸(yn sun)普鲁卡因l苯佐卡因l盐酸丁卡因第四页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药酰胺类药物l酰胺基水解后芳伯胺基特性l酚羟基与
2、FeCl3显色l侧链烃(lin tn)胺具弱碱性，可与生物碱l与重金属离子反应，形成有色配位化合物l水解产物反应第五页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药代表性药物(yow)l对乙酰氨基酚l盐酸(yn sun)利多卡因第六页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药鉴别(jinbi)试验l重氮化-偶合(u h)反应重氮盐-萘酚橙黄色-猩红色沉淀(chndin)第七页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药反应类型l直接反应(fnyng) 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因l水解后反应 对乙酰氨基酚l难/无重氮化反应 盐酸利多卡因 盐酸丁卡因稀HCl水解(shuji)酰胺基邻位两个甲基，因空间位阻影响水解(shuji)，重氮化-
3、偶合反应难N-亚硝基化合物（乳白色）第八页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药FeCl3 反应(fnyng)l对乙酰氨基酚具有酚羟基(qingj)结构，可与FeCl3 反应，显蓝紫色l与重金属离子反应 盐酸利多卡因与Cu2+，Co2+，Hg2+反应，生成不同颜色的配位化合物铜盐蓝紫色，转溶入氯仿(l fn)黄色钴盐亮绿色汞盐黄色对氨基苯甲酸酯类显红色或橙黄色第九页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药水解(shuji)产物反应l具有(jyu)酯键结构的药物易在碱性溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别苯佐卡因黄色(hungs)碘仿第十页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药盐酸(yn sun)普鲁卡因水解反应白
4、色(bis)对氨基(nj)苯甲酸钠二乙氨基乙醇白色沉淀溶解石蕊试纸第十一页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药特殊(tsh)杂质检查l对乙酰氨基酚中杂质检查1.对氨基酚合成中乙酰化不完全或贮存不当发生水解所致(su zh)采用比色法测定，在碱性条件下，对氨基酚与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应蓝色第十二页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药方法(fngf)l样品液：本品1.0g，加甲醇溶液20mL,溶解l对照液：对乙酰氨基(nj)酚对照品1.0g+对氨基(nj)酚50g，加甲醇溶液20mL，溶解l显色：取样品液和对照液，分别加碱性亚硝基铁氰化钠试液，摇匀，30分钟后比色l规定：
5、样品液所显颜色不得较对照液深第十三页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药对乙酰氨基酚中杂质(zzh)检查l乙醇溶液的澄清度与颜色检查还原剂铁粉、对氨基酚的有色氧化物。0.1g/mL的乙醇溶液应澄清无色l有关物质本品以对硝基氯苯为原料(yunlio)，可能引入对氯苯乙酰胺等中间体、副产物、分解物。采用TLC法检查，以对氯苯乙酰胺为对照第十四页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药有关(yugun)物质的TLC法l方法： 样品处理(chl)：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清液200L点样对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样固定相：硅胶GF254薄板展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13 : 5 : 2）检测
6、方法：紫外光254nm下观察荧光规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大限量(xinling)？第十五页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药盐酸普鲁卡因(p l k yn)注射液中对氨基苯甲酸的检查l在注射剂制备和贮存过程中受到pH、温度、光线、时间、金属离子(lz)等因素影响，发生水解、脱羧、氧化反应，使注射剂颜色变黄、疗效下降、毒性增加。中国药典采用TLC法控制该杂质第十六页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药方法(fngf)l供试品试液：2.5mg/mLl对照品溶液：30 g/mLl薄层板：硅胶Hl展开剂：苯-冰醋酸-丙酮(bn tn)-甲醇（14:1:1:4）l点样：各取10 Ll显色：对二
7、甲氨基苯甲醛溶液喷雾l规定：样品所显杂斑点不得较对照品主斑点更深l检测限：0.01 g限量(xinling)？第十七页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药含量(hnling)测定l亚硝酸钠滴定法 原理： 反应(fnyng)历程：第十八页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药测定(cdng)主要条件l加入适量KBr以加速反应l因（1）式平衡常数比（2）式约大300倍，生成的NOBr量多，使溶液中NO+浓度大大增加，从而(cng r)加速反应进行第十九页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药加过量(guling)盐酸l胺类药物在盐酸中溶解度大，反应速度也快，其实际用量较理论(lln)量多l一般胺:酸的比例已1:2
8、.5-6为宜，这是因为过量酸有利于： （1）重氮化反应加快 （2）重氮盐在酸中稳定 （3）可防止生成偶氮氨基化合物第二十页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药3 滴定温度(wnd)l重氮化反应速度与温度成正比，但生成的重氮盐又随温度升高而加速分解： 温度低反应慢，根据经验，室温10-30为宜，15 以下滴定结果较正确l4 滴定方法与滴定速度 将滴定管尖端插入液面下，一次将大部分滴定液在搅拌下加入(jir)，然后将滴定管尖端提出液面，缓缓滴定至终点第二十一页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药指示(zhsh)终点的方法永停滴定法电极：两个相同(xin tn)的铂电极活化：用加有1-2滴FeCl3试液的硝
9、酸温热浸泡终点前：电流计指针处于零终点时：溶液中少量HNO2使电极两端起氧化还原反应，使指针偏转(pinzhun)不再回复而指示终点第二十二页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药永停法滴定曲线(qxin)滴定剂为可逆电对，被测物属不可逆电对重氮化反应(fnyng)第二十三页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药指示终点(zhngdin)的其他方法l外指示剂法碘化钾-淀粉糊剂 原理：l内指示法常用(chn yn)的有：中性红，橙黄-亚甲蓝等l电位法第二十四页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药非水溶液滴定法l盐酸丁卡因、盐酸利多卡因等分子结构中含有烃胺侧链，具弱碱性，可用非水溶液滴定法测定含量。以冰醋酸为溶剂
10、，结晶(jijng)紫为指示剂，用高氯酸滴定液滴定l注意：盐酸丁卡因、盐酸利多卡因含有盐酸，滴定前需加醋酸汞处理，以消除盐酸干扰第二十五页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药紫外分光(fn un)光度法l对乙酰氨基酚的含量测定（ChP法）l对乙酰氨基酚的含量测定（ChP）：l本品约40mg，加0.4%NaOH溶液至250mL，摇匀，取5mL稀释(xsh)至100mL，于257nm处，以溶剂为空白，测定供试液的吸收度，按吸收系数 计算第二十六页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药对乙酰氨基酚的含量(hnling)测定（USP法）l本品约120mg，加甲醇-水混合溶剂至500mL，摇匀，取5mL稀释至10
11、0mL。另取对乙酰氨基酚对照品适量(shling)，用同样的溶剂稀释至12g/mL的溶液，于244nm处以水为空白，测定两溶液的吸收度，按10C（Au/As）计算含量（mg）第二十七页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药苯乙胺类药物l基本结构(jigu)与主要性质l鉴别试验l特殊杂质检查l含量测定第二十八页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药基本结构(jigu)与主要性质l结构特点： 1.具邻苯二酚或酚易被氧化(ynghu) 2.侧链烃胺具碱性 3.手性碳有光学活性 易氧化变色儿茶酚胺类碱性(jin xn)旋光性第二十九页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药肾上腺素盐酸(yn sun)去氧肾上腺素盐酸(y
12、n sun)异丙肾上腺素盐酸(yn sun)麻黄碱盐酸苯乙双胍第三十页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药鉴别(jinbi)试验第三十一页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药特殊(tsh)杂质检查l酮体 肾上腺素、去甲肾上腺素等使经相应的酮体氢化还原而得，若氢化不完全，可能引进酮体杂质，药典采用紫外法检查 原理：利用酮体在310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有(mi yu)吸收，测定一定浓度下样品溶液在310nm处的吸收度来控制酮体的限量第三十二页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药有关(yugun)物质l盐酸苯乙双胍检查有关双胍，用纸层析法分离，剪取Rf约0.1处显红色的色带，用甲醇萃取后在
13、232nm波长处测定(cdng)吸光度，不得过0.48l盐酸特步他林TLC法（供试液自身稀释对照法），限量0.5%l盐酸氨溴索HPLC法（不加校正因子的主成分自身对照法），样品液中杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积的1/31%第三十三页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药含量(hnling)测定l非水碱(shujin)量法（原料药）第三十四页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药2 溴量法l盐酸去氧肾上腺素及其注射液的含量(hnling)测定第三十五页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药苯丙胺类药物的分析(fnx)l基本结构与主要性质 酸碱性： 羧基中等酸性 羟胺侧链弱碱性(jin xn)l手性碳旋光性l前
14、体药物被酯酶水解l脯氨酸衍生物氨基酸性质羧基(su j)碱性酯键易水解第三十六页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药马来酸依那普利西拉普利雷米普利赖诺普利第三十七页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药二 鉴别(jinbi)反应l高锰酸钾反应(fnyng)：马来酸依那普利中马来酸的反应(fnyng)l溴-间苯二酚反应：马来酸依那普利溴代后与间苯二酚反应棕红色l羟胺-三氯化铁反应：马来酸依那普利棕红色l旋光法：均为单一旋光性物质第三十八页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药三 特殊杂质(zzh)检查1、马来酸依那普利中有关物质的检查：l主要杂质：依那普利拉，依那普利双酮l采用方法：HPLC-主成分自身对照(d
15、uzho)法l供试液：2mg/mL流动相溶液l对照液：40g/mL流动相稀释液l系统适用性测定液：含马来酸依那普利、依那普利拉、依那普利双酮对照品各0.02mg/mL的混合溶液（n300，各峰R4，T2.0）l限量：各杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积限量(xinling)第三十九页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药四 含量(hnling)测定l酸碱滴定法：利用本类药物结构中-COOH的酸性和仲胺氮的碱性，可进行酸碱滴定或非水滴定法测定(cdng)含量1、非水溶液滴定法（ChP） 马来酸依那普利：以冰醋酸和无水二氧六环为溶剂，结晶紫为指示剂，高氯酸为滴定液，1分子马来酸依那普利消耗1mol高氯酸
16、第四十页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药水溶液中的滴定（BP）l马来酸依那普利：供试品新沸过的冷水（除去CO2）溶解NaOH滴定电位法指示终点，滴定至曲线第二个拐点l1分子(fnz)马来酸依那普利与3molNaOH相当 （M=492.52,T=16.42mg）第四十一页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药内容(nirng)总结第七章 芳香胺类药物的分析。铜盐蓝紫色，转溶入氯仿黄色。具有酯键结构的药物易在碱性(jin xn)溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别。规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大。规定：样品所显杂斑点不得较对照品主斑点更深。重氮化反应速度与温度成正比，但生成的重氮盐又随温度升高而加速分解：。电极：两个相同的铂电极。终点时：溶液中少量HNO2使电极两端起氧化还原反应，使指针偏转不再回复而指示终点第四十二页，共四十二页。第七篇-芳香胺类药
