《齐拉西酮的药理机制与临床实践09》由会员分享，可在线阅读，更多相关《齐拉西酮的药理机制与临床实践09（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、齐拉西酮齐拉西酮(卓乐定卓乐定)的的药理机制与临床实践药理机制与临床实践第二代第二代第一代第一代50s 60s 70s 80s 90s 00 05齐拉西酮：精神分裂症治疗的新型药物齐拉西酮：精神分裂症治疗的新型药物氯丙嗪硫利达嗪三氟拉嗪氟奋乃静奋乃静氟哌啶醇洛沙平阿立哌唑喹硫平奥氮平利培酮氯氮平EPS和和TD发生率高发生率高对核心阴性症状作用微小对核心阴性症状作用微小不能改善认知功能不能改善认知功能患者依从性不好患者依从性不好奚巍.中国全科医学,2003 Aug;6(8):669-670.2003年中国精神分裂症防治指南.第一代第一代第二代第二代EPS和和TD发生率较低发生率较低对核心阴性症状
2、作用较好对核心阴性症状作用较好改善认知功能改善认知功能患者依从性好患者依从性好但导致体重增加和代谢异但导致体重增加和代谢异常成为一个新的问题常成为一个新的问题齐拉西酮齐拉西酮TD: 迟发性运动障碍非典型抗精神病药物的药理学特点非典型抗精神病药物的药理学特点喹硫平喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A 1H1利培酮利培酮D2 15-HT2A5-HT2CH1奥氮平奥氮平M1H15-HT2C5-HT2AD2 1卓乐定卓乐定D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A 1H1氯氮平氯氮平5-HT2CM15-HT2AH1 1D2Zorn SH, et al. In: Palomo T
3、, et al, eds. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999:377-393.Schmidt AW, et al. Eur J Pharmacol. 2001;425:197-201. 药效动力学药效动力学-机制机制 对对M1-胆碱受体亲和力可忽略胆碱受体亲和力可忽略 对对5-HT和和NE再摄取有中度亲和力再摄取有中度亲和力色块大小反应的是药物自身对不同受体亲和力的相对大小，不能相互间比较色块大小反应的是药物自身对不同受体亲和力的相对大小，不能相互间比较Stahl SM, et al. The Psychopharmacology
4、of Ziprasidone: Receptor-Binding Properties and Real-World Psychiatric Practice. J Clin Psychiatry; 2003: 64suppl 19:612非典型抗精神病药物的受体亲和力特点非典型抗精神病药物的受体亲和力特点利培酮利培酮奥氮平奥氮平奎硫平奎硫平卓乐定卓乐定阿立哌唑阿立哌唑d: Data shown in black bars are from reference 5 (methods not stated), and data shown in gray bars are from Shapir
5、o et al.6 (cloned human cDNA).卓乐定对卓乐定对5-HT2A和和5-HT2C受体有较高亲和性受体有较高亲和性对对5-HT1A和和5-HT1D受体亲和性和对受体亲和性和对D2受体亲和性相似受体亲和性相似是唯一对是唯一对NE和和5-HT转运体同时具有中度亲和性的药物转运体同时具有中度亲和性的药物与齐拉西酮与齐拉西酮(卓乐定卓乐定)疗效相关的受体作用疗效相关的受体作用-1药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-疗效疗效Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique huma
6、n receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-2015-HT5-HT2A2A受体受体受体受体5-HT5-HT2C2C受体受体受体受体5-HT5-HT1A1A受体受体受体受体5-HT5-HT1D1D受体受体受体受体纵坐标为纵坐标为纵坐标为纵坐标为1 1代表与代表与代表与代表与D2D2受受受受体亲和力大小一样体亲和力大小一样体亲和力大小一样体亲和力大小一样齐齐 利利 奥奥 奎奎 氯氯 氟哌氟哌 D D2 2受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗 5-HT5-HT2A2A受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮
7、抗 5-HT5-HT2C2C受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗 5-HT5-HT1A1A受体激动受体激动受体激动受体激动 5-HT5-HT1D1D受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗 高高高高5-HT5-HT2A/ 2A/ D D2 2受体阻断比值受体阻断比值受体阻断比值受体阻断比值: :有效控制阳性有效控制阳性有效控制阳性有效控制阳性/ /阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状, ,减少运动障碍减少运动障碍减少运动障碍减少运动障碍 高高高高5-HT5-HT1A/ 1A/ D D2 2受体亲和比值受体亲和比值受体亲和比值受体亲和比值：改善认知与情绪，抗焦虑：改善认知与情绪，抗焦虑：改善认知与情绪，抗焦虑：
8、改善认知与情绪，抗焦虑 独特的独特的独特的独特的5-HT5-HT1D1D拮抗作用拮抗作用拮抗作用拮抗作用：抗抑郁作用：抗抑郁作用：抗抑郁作用：抗抑郁作用齐拉西酮齐拉西酮与齐拉西酮与齐拉西酮(卓乐定卓乐定)疗效相关的受体作用疗效相关的受体作用-2 5-HT5-HT转运体再摄取抑制转运体再摄取抑制转运体再摄取抑制转运体再摄取抑制 NENE转运体再摄取抑制转运体再摄取抑制转运体再摄取抑制转运体再摄取抑制药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-疗效疗效Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique hu
9、man receptor binding profile. European Journal of Pharmacology. 425(2001):197-2015-HT5-HT转运体再摄取转运体再摄取转运体再摄取转运体再摄取NENE转运体再摄取转运体再摄取转运体再摄取转运体再摄取阿阿 丙丙 齐齐 利利 奥奥 奎奎 氯氯 氟哌氟哌AMI=阿米替林，阿米替林，IMI=丙咪嗪丙咪嗪是唯一同时对是唯一同时对NE和和5-HT转运体再摄取抑制都转运体再摄取抑制都具有作用的二代抗精分药，强度与阿米替林、具有作用的二代抗精分药，强度与阿米替林、丙咪嗪相当丙咪嗪相当：抗抑郁作用：抗抑郁作用：抗抑郁作用：抗抑郁
10、作用齐拉西酮齐拉西酮与齐拉西酮与齐拉西酮(卓乐定卓乐定)不良反应相关的受体作用不良反应相关的受体作用 1 1肾上腺素受体拮抗肾上腺素受体拮抗肾上腺素受体拮抗肾上腺素受体拮抗 组胺组胺组胺组胺H H1 1受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗 MM1 1胆碱能受体拮抗胆碱能受体拮抗胆碱能受体拮抗胆碱能受体拮抗药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-不良反应不良反应Schmidt AW,et al. Ziprasidone: a novel antipsychotic agent with a unique human receptor binding profile. European Journa
11、l of Pharmacology. 425(2001):197-201 1 1肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素受体肾上腺素受体组胺组胺组胺组胺H H1 1受体受体受体受体MM1 1胆碱能受体胆碱能受体胆碱能受体胆碱能受体齐齐 利利 奥奥 奎奎 氯氯 氟哌氟哌对对1拮抗作用小，无拮抗作用小，无H1及及M1受体作用：较少受体作用：较少产生体位性低血压和镇静，较少引起胃肠道功产生体位性低血压和镇静，较少引起胃肠道功能失调，更少影响体重等能失调，更少影响体重等齐拉西酮齐拉西酮内内 容容药效动力学药效动力学齐拉西酮齐拉西酮: 独特的受体作用机制独特的受体作用机制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-
12、HT1AD D2 25-HT2A 强效拮抗强效拮抗D2 强效拮抗强效拮抗5-HT2C 强效拮抗强效拮抗5-HT1D 强效拮抗强效拮抗 1 中等程度拮抗中等程度拮抗5-HT1A 强效激动强效激动H1 中等程度拮抗中等程度拮抗In vitro findings may not correlate with clinical results.Zorn SH et al. Interactive Monoaminergic Brain Disorders. 1999;377-393.对对M1- 胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小对对5- HT 和和
13、 NE 再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关药理学研究药理学研究可能与抗抑郁作用有关可能与抗精神病作用和改善认知功能有关可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关与控制阳性症状有关可能与抗精神病作用, 减少EPS有关(与单纯D2 受体拮抗相比)精神分裂症的多巴胺假说精神分裂症的多巴胺假说文献： Kandel et al., eds. Principles of Neural Science. Norwalk, CT: Appleton & Lange; 1991:854.缺乏活性:阴性症状和认知损伤过度活性:阳性症状结节漏斗通路结节漏斗通路中脑皮层通
14、路中脑皮层通路中脑边缘体通路中脑边缘体通路黑质纹状体通路黑质纹状体通路脑内的多巴胺能通路脑内的多巴胺能通路药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-疗效疗效药物对药物对D2受体占有率决定疗效和受体占有率决定疗效和EPS1. Farde J Clin Psychopharmacol 1995, 15:195-235 2.Norstrome Bio Psychiatry 1993, 33: 227-235 传统抗精神病药物治疗窗：传统抗精神病药物治疗窗：D2受体占有率受体占有率 6080 药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-疗效疗效给药给药12小时后卓乐定血浆浓度小时后卓乐定血浆浓度与与D2
15、受体结合百分比受体结合百分比n非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，非典型抗精神病药发挥临床有效作用时，D2 受体结合率大约为受体结合率大约为60%-80%nD2 受体结合率为受体结合率为60% 时，口服卓乐定的剂量是时，口服卓乐定的剂量是 120 mg/天天抗精神病效用抗精神病效用D2 受体结合率百分比受体结合率百分比%卓乐定血浆浓度(ng/mL)5-HT2 受体受体D2 受体受体60% D2 受体结合率受体结合率=120 mg/天天Adapted from Mamo D et al. Am J Psychiatry 2004;161:818-825.药效动力学药效动力学-疗效疗效13Effe
16、ct size (效应大小效应大小, Cohens d 统计统计) =（卓乐定疗效（卓乐定疗效-安慰剂疗效）安慰剂疗效）/ 合并样本标准差。合并样本标准差。 效应大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度效应大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度BPRS=Brief Psychiatric Rating Scale.*P0.01, *P0.001Nemeroff CB et al. CNS Spectrums 2005;10(suppl 17):1-19.卓乐定对急性期精神分裂症患者卓乐定对急性期精神分裂症患者120-160mg/d有更好的疗效有更好的疗效Effect size (效应大小
17、效应大小)*P=0.036N=335N=220BPRS总分总分, 与基线相比的平均变化与基线相比的平均变化4项短期固定剂量安慰剂对照研究的合并分析项短期固定剂量安慰剂对照研究的合并分析卓乐定一周内达到的目标剂量越高，具有越卓乐定一周内达到的目标剂量越高，具有越好的疗效和依从性好的疗效和依从性所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析*P0.05 vs placebo. AEs=Adverse events. Data on file. Pfizer Inc.第第1周因不良反应周因不良反应事件而中断治疗的事件而中断治疗的患者比例患者比例%1周达到周达到1
18、60mg/d的治疗中的治疗中断率更低断率更低第第1周周BPRS总分总分平均变化平均变化1周达到周达到160mg/d 能更好改善能更好改善精神症状精神症状N=151 N=117N=123N=286N=154N=125N=124N=273N=261卓乐定卓乐定80 mg/d卓乐定卓乐定80 mg/d卓乐定卓乐定120 mg/d卓乐定卓乐定160 mg/d安慰剂安慰剂 N=281卓乐定卓乐定80 mg/d卓乐定卓乐定80 mg/d卓乐定卓乐定 120 mg/d卓乐定卓乐定160 mg/d安慰剂安慰剂 对对对对5-HT5-HT2A2A受体参与精神分裂症发病机制受体参与精神分裂症发病机制受体参与精神分裂
19、症发病机制受体参与精神分裂症发病机制 卓乐定在卓乐定在卓乐定在卓乐定在40mg40mg就可以达到需要的拮抗作用就可以达到需要的拮抗作用就可以达到需要的拮抗作用就可以达到需要的拮抗作用 所有的所有的所有的所有的5-HT5-HT2A2A受体部分激动剂都有致幻作用受体部分激动剂都有致幻作用受体部分激动剂都有致幻作用受体部分激动剂都有致幻作用 所有新型抗精神病药有所有新型抗精神病药有所有新型抗精神病药有所有新型抗精神病药有5-HT5-HT2A2A受体拮抗作用受体拮抗作用受体拮抗作用受体拮抗作用 5-HT5-HT2A2A受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂MDL 100097MDL 100097目前
20、正在开目前正在开目前正在开目前正在开发其抗精神病作用发其抗精神病作用发其抗精神病作用发其抗精神病作用 减少发生减少发生减少发生减少发生EPSEPS的可能性的可能性的可能性的可能性 改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状 改善认知功能改善认知功能改善认知功能改善认知功能5-HT2A受体拮抗作用受体拮抗作用药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-疗效疗效对对对对5-HT 5-HT 1A1A受体激动剂作用受体激动剂作用受体激动剂作用受体激动剂作用 改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状改善阴性症状 降低降低降低降低EPSEPS的发生风险的发生风险的发生风险的发生风险 抗精神病作用抗精神病作
21、用抗精神病作用抗精神病作用(Arnt and Hyttel, 1989; (Arnt and Hyttel, 1989; Schreiber et al, 1995)Schreiber et al, 1995) 氯氮平氯氮平氯氮平氯氮平(Sharma and Shapiro, (Sharma and Shapiro, 1996)1996) 齐拉西酮（齐拉西酮（齐拉西酮（齐拉西酮（Sprouse J, 1999Sprouse J, 1999） 猴子试验中，降低了动物的肌张力猴子试验中，降低了动物的肌张力猴子试验中，降低了动物的肌张力猴子试验中，降低了动物的肌张力 障碍障碍障碍障碍（Casey,
22、1994Casey, 1994），减少了大鼠的木僵），减少了大鼠的木僵），减少了大鼠的木僵），减少了大鼠的木僵行为（行为（行为（行为（Neal-Beliveau et al. 1993Neal-Beliveau et al. 1993） 并且有抗抑郁作用（并且有抗抑郁作用（并且有抗抑郁作用（并且有抗抑郁作用（deVry 1995deVry 1995） 抑制抑制抑制抑制5-HT1A受体激动作用受体激动作用药效动力学药效动力学-疗效疗效中缝核中缝核中缝核中缝核5-HT5-HT1A1A受体受体受体受体介导的放电活动介导的放电活动介导的放电活动介导的放电活动前额皮质多巴胺的前额皮质多巴胺的前额皮质多巴
23、胺的前额皮质多巴胺的放电活动放电活动放电活动放电活动 增强增强增强增强齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有齐拉西酮、奥氮平和氯氮平虽均有5-HT5-HT1A1A受体激动受体激动受体激动受体激动作用，但是作用，但是作用，但是作用，但是中枢给予中枢给予中枢给予中枢给予5-HT5-HT1A1A受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示受体拮抗剂只是阻断了齐拉西酮的作用，提示只有卓乐定具有中枢性只有卓乐定具有中枢性只有卓乐定具有中枢性只有卓乐定具有中枢性5-HT5-HT1
24、A1A受体激动作用受体激动作用受体激动作用受体激动作用Sprouse JS, et al. 1999. Comparison of the Novel Antipsychotic Ziprasidone with Clozapine and Olanzapine: Inhibition of Dorsal Raphe Cell Firing and the Role of 5-HT1A Receptor Activation.中缝核中缝核中缝核中缝核5-HT5-HT1A1A受体介导的放电活动受体介导的放电活动受体介导的放电活动受体介导的放电活动5-HT1D受体受体是一个位于神经末端的自体受体；
25、调是一个位于神经末端的自体受体；调是一个位于神经末端的自体受体；调是一个位于神经末端的自体受体；调节着节着节着节着5-5-羟色胺的合成和释放；与药物羟色胺的合成和释放；与药物羟色胺的合成和释放；与药物羟色胺的合成和释放；与药物对对对对5-HT5-HT1A1A受体的激动作用协调：受体的激动作用协调：受体的激动作用协调：受体的激动作用协调： 增强前额叶增强前额叶增强前额叶增强前额叶DADA神经传递，改善神经传递，改善神经传递，改善神经传递，改善阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状 减少减少减少减少EPSEPS的发生的发生的发生的发生 改善抑郁和焦虑；增强改善抑郁和焦虑；增强改善抑郁和焦虑；增强改善抑郁
26、和焦虑；增强SSRIsSSRIs的的的的效果效果效果效果5-HT1B1D受体拮抗作用受体拮抗作用药效动力学药效动力学药效动力学药效动力学-疗效疗效 阻断阻断阻断阻断5-HT5-HT2c2c受体受体受体受体, ,可以使皮质的多巴胺和可以使皮质的多巴胺和可以使皮质的多巴胺和可以使皮质的多巴胺和去甲肾上腺素释放脱抑制去甲肾上腺素释放脱抑制去甲肾上腺素释放脱抑制去甲肾上腺素释放脱抑制背侧皮质，可以改善阴性症状和认背侧皮质，可以改善阴性症状和认背侧皮质，可以改善阴性症状和认背侧皮质，可以改善阴性症状和认知功能知功能知功能知功能中脑前额皮质，则有助于改善情感中脑前额皮质，则有助于改善情感中脑前额皮质，则有
27、助于改善情感中脑前额皮质，则有助于改善情感症状症状症状症状 卓乐定剂量低于卓乐定剂量低于卓乐定剂量低于卓乐定剂量低于120mg/d120mg/d的时，的时，的时，的时，5-HT5-HT2c2c受体拮抗作用可以达到受体拮抗作用可以达到受体拮抗作用可以达到受体拮抗作用可以达到60%60%以上，而此以上，而此以上，而此以上，而此时时时时D D2 2受体没有发挥足够作用，可能表现受体没有发挥足够作用，可能表现受体没有发挥足够作用，可能表现受体没有发挥足够作用，可能表现出行为激活症状（如失眠出行为激活症状（如失眠出行为激活症状（如失眠出行为激活症状（如失眠/ /兴奋兴奋兴奋兴奋/ /焦虑等，焦虑等，焦虑
28、等，焦虑等，并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类并非精神症状，抗抑郁药氟西汀也有类似作用）似作用）似作用）似作用）提示卓乐定小剂量时反而有激活的提示卓乐定小剂量时反而有激活的提示卓乐定小剂量时反而有激活的提示卓乐定小剂量时反而有激活的表现。启示阳性症状为主时卓乐定表现。启示阳性症状为主时卓乐定表现。启示阳性症状为主时卓乐定表现。启示阳性症状为主时卓乐定一定要尽快滴定到大剂量，而阴性一定要尽快滴定到大剂量，而阴性一定要尽快滴定到大剂量，而阴性一定要尽快滴定到大剂量，而阴性症状为主时，可以小剂量开始症状为主时，可以小剂量开始症状为主
29、时，可以小剂量开始症状为主时，可以小剂量开始5-HT2C受体拮抗作用受体拮抗作用药效动力学药效动力学-疗效疗效抗精神病效用抗精神病效用D2 受体结合率百分比受体结合率百分比%卓乐定血浆浓度(ng/mL)5-HT2 受体受体D2 受体受体60% D2 受体结合率受体结合率=120 mg/天天抗抑郁、抗焦虑疗效抗抑郁、抗焦虑疗效抗抑郁、抗焦虑疗效抗抑郁、抗焦虑疗效 卓乐定对卓乐定对卓乐定对卓乐定对5-HT5-HT、NENE转运体的亲转运体的亲转运体的亲转运体的亲和性与抗抑郁药阿米替林和米帕和性与抗抑郁药阿米替林和米帕和性与抗抑郁药阿米替林和米帕和性与抗抑郁药阿米替林和米帕明相似明相似明相似明相似
30、卓乐定是唯一对卓乐定是唯一对卓乐定是唯一对卓乐定是唯一对5-HT5-HT、NENE转运转运转运转运体再摄取都有抑制作用的二代抗体再摄取都有抑制作用的二代抗体再摄取都有抑制作用的二代抗体再摄取都有抑制作用的二代抗精神病药精神病药精神病药精神病药5-HT/NE转运体再摄取抑制作用转运体再摄取抑制作用药效动力学药效动力学-疗效疗效主要与药物的不良反应有关主要与药物的不良反应有关主要与药物的不良反应有关主要与药物的不良反应有关 中枢抗胆碱能不良反应：中枢抗胆碱能不良反应：中枢抗胆碱能不良反应：中枢抗胆碱能不良反应：恶化认知功能恶化认知功能恶化认知功能恶化认知功能谵妄谵妄谵妄谵妄 外周抗胆碱能不良反应：
31、外周抗胆碱能不良反应：外周抗胆碱能不良反应：外周抗胆碱能不良反应：口干、便秘、视物模糊口干、便秘、视物模糊口干、便秘、视物模糊口干、便秘、视物模糊体重增加体重增加体重增加体重增加 停药后的戒断症状：停药后的戒断症状：停药后的戒断症状：停药后的戒断症状：抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用抗胆碱能作用/ /组胺受体作用越强的组胺受体作用越强的组胺受体作用越强的组胺受体作用越强的( (如氯如氯如氯如氯氮平、奥氮平、奎硫平氮平、奥氮平、奎硫平氮平、奥氮平、奎硫平氮平、奥氮平、奎硫平) )，撤药反应越明显，撤药反应越明显，撤药反应越明显，撤药反应越明显，如兴奋、焦虑、失眠、激越等。换药时就如兴奋、焦虑
32、、失眠、激越等。换药时就如兴奋、焦虑、失眠、激越等。换药时就如兴奋、焦虑、失眠、激越等。换药时就容易出现戒断症状，但主要是行为上的，容易出现戒断症状，但主要是行为上的，容易出现戒断症状，但主要是行为上的，容易出现戒断症状，但主要是行为上的，不是阳性症状的恶化。不是阳性症状的恶化。不是阳性症状的恶化。不是阳性症状的恶化。换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药换卓乐定初期可合用短效的苯二氮桌类药物以减少可能出现的戒断症状物以减少可能出现的戒断症状物以减少可能出现的戒断症状物以减少可能出现的戒断症状胆碱能受体拮抗作用胆碱能受体拮抗
33、作用药效动力学药效动力学卓乐定几乎无卓乐定几乎无M1- 胆碱受体拮抗作用胆碱受体拮抗作用M3胆碱能受体与体重、糖尿病胆碱能受体与体重、糖尿病 MM3 3受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表受体多态性影响到食物摄入量；进而影响体重，主要表现在外周脂肪沉积的改变；现在外周脂肪沉积的改变；现在外周脂肪沉积的改变；现在外周脂肪沉积的改变； MM3 3mAChRsmAChRs的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改的改变会引起血清瘦素和胰岛素水平明显改的改变会引
34、起血清瘦素和胰岛素水平明显改变变变变(5-10(5-10倍倍倍倍) )； MM3 3参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对参与葡萄糖依赖的副交感神经乙酰胆碱对beta-beta-细胞胰细胞胰细胞胰细胞胰岛素释放的调节；岛素释放的调节；岛素释放的调节；岛素释放的调节； 多元线性回归和判断分析结果显示，多元线性回归和判断分析结果显示，多元线性回归和判断分析结果显示，多元线性回归和判断分析结果显示，MM3 3受体亲和性是抗精受体亲和性是抗精受体亲和性是抗精受体亲和性是抗精神病药诱发神病药诱发神病药诱发神病药诱发2 2型糖尿病最强的
35、预测因素型糖尿病最强的预测因素型糖尿病最强的预测因素型糖尿病最强的预测因素(dOR(dOR作为标准作为标准作为标准作为标准,R=0.90, p0.0001),R=0.90, p0.0001)。Silvestre JS, et al. Research on adverse drug events. Muscarinic M3 receptor binding affinity couldpredict the risk of antipsychotics to induce type 2 diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005 Jun;
36、27(5): 289. 药效动力学药效动力学主要与药物的不良反应有关：主要与药物的不良反应有关：主要与药物的不良反应有关：主要与药物的不良反应有关： 镇静或困倦镇静或困倦镇静或困倦镇静或困倦 体重增加体重增加体重增加体重增加 停药后的焦虑、失眠发生停药后的焦虑、失眠发生停药后的焦虑、失眠发生停药后的焦虑、失眠发生组胺受体拮抗作用组胺受体拮抗作用药效动力学药效动力学抗组胺作用和体重增加抗组胺作用和体重增加下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应；下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应；下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应；下丘脑组胺系统功能兴奋有抗肥胖效应；组胺受体群介导大鼠的饮水行为；组胺受体群介导大鼠的
37、饮水行为；组胺受体群介导大鼠的饮水行为；组胺受体群介导大鼠的饮水行为；抗精神病药物与组胺受体亲和性高低抗精神病药物与组胺受体亲和性高低抗精神病药物与组胺受体亲和性高低抗精神病药物与组胺受体亲和性高低和诱导体和诱导体和诱导体和诱导体重增加危险呈正相关；重增加危险呈正相关；重增加危险呈正相关；重增加危险呈正相关；研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体研究使用西米替啶治疗抗精神病药物诱导的体重增加，治疗有效；重增加，治疗有效；重增加，治疗有效；重增加，治疗有效；Kraly FS, et al. H2 histamine
38、rgic control of inhinbition of eating induced by intragastric NaCl in rats. Physiol Behav, 1998, 65: 105-113.Sussman N, et al. Atypical neuroleptics and glucose regulation. Primary Psychiatry. 1999, 6: 38-40.Wirshing DA, et al. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. J Clin Psyc
39、hiatry. 1999, 60: 358-363.药效动力学药效动力学不同抗精神病药与不同抗精神病药与不同抗精神病药与不同抗精神病药与H H1 1受体受体受体受体亲和力及增进食欲的作用亲和力及增进食欲的作用亲和力及增进食欲的作用亲和力及增进食欲的作用二代抗精神病药物与二代抗精神病药物与H1受体亲和力受体亲和力及体重增加及体重增加Sangwon F. Kim, Alex S. Huang, Adele M. Snowman, Cory Teuscher, and Solomon H. Snyder. Antipsychotic drug-induced weight gain mediated
40、 by histamine H1 receptor-linked activation of hypothalamic AMP-kinase. PNAS February 27, 2007 vol. 104 no. 9 3456-3459.药物药物IC50, nM增进食欲增进食欲效应效应氯氮平氯氮平9+奥氮平奥氮平13+奎硫平奎硫平40+利培酮利培酮80+/-齐拉西酮齐拉西酮150-氟哌啶醇氟哌啶醇2000+-体重改变体重改变 (kg/10周周)H1受体亲和力受体亲和力 (Ki nM)氯氮平氯氮平1.2奥氮平奥氮平2.0奎硫平奎硫平11.0利培酮利培酮15.0阿立哌唑阿立哌唑29.7齐拉西酮齐
41、拉西酮43.0氟哌啶醇氟哌啶醇1800.0Spearman 0.72; P 99%99%36卓乐定的代谢途径：卓乐定的代谢途径：2/32/3经过醛氧化酶经过醛氧化酶途径代谢途径代谢Adapted from Beedham C et al. J Clin Psychopharmacol 2003:23:229-232.与其它药物合用时无明显的具有临床意义的药物相互作用，如与其它药物合用时无明显的具有临床意义的药物相互作用，如: 抗酸剂抗酸剂抗酸剂抗酸剂 苯托品苯托品苯托品苯托品 甲腈米胍甲腈米胍甲腈米胍甲腈米胍( (抗溃疡抗溃疡抗溃疡抗溃疡) ) 美沙芬美沙芬美沙芬美沙芬( (镇咳药镇咳药镇咳药
42、镇咳药) ) 锂盐锂盐锂盐锂盐 罗拉罗拉罗拉罗拉 口服避孕药口服避孕药口服避孕药口服避孕药 心得安心得安心得安心得安(阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂) )卓乐定具有线性代谢动力学特征卓乐定具有线性代谢动力学特征药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学组别组别(例数例数)Cmax(g/L)AUC12h(g.h/L)口服剂口服剂20mg bid (6)44.6259.240mg bid (6)118.6658.060mg bid (6)139.41027.9肌注剂肌注剂10mg (6)15646320mg (6)244846Gunasekara NS, et al. Ziprasidone: A Rev
43、iew of its Use in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Drug 2002; 62(8): 1217-1251卓乐定与食物同服可使生物利用度增加卓乐定与食物同服可使生物利用度增加1倍倍剂量剂量 (mg)AUC (ng-h/mL)空腹药代动力学及食物的影响空腹药代动力学及食物的影响: Study 006*Ziprasidone was administered with a standard meal (800 calories with 400 calories from fat).Data on file. Pfizer I
44、nc.药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学使用方法使用方法用法要点用法要点Taking Ziprasidone with food doubles its bioavailability.（餐时口服提高生物利用度一倍）（餐时口服提高生物利用度一倍）For maximal efficacy, titrate Ziprasidone rapidly to 120-160mg/ day with food as early as day 3 of treatment.（为最大化疗效，视个体情况尽快滴定剂量到（为最大化疗效，视个体情况尽快滴定剂量到120-160mg/天、餐时口服，最快可以天、餐时
45、口服，最快可以3天）天）Always ensure that your patients take Ziprasidone with food twice a day.（确保患者是餐时口服，一天（确保患者是餐时口服，一天2次）次） Kutcher S et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2005 Jun;1(2):89-108. 餐时口服餐时口服 = 就餐时及餐后半小时内就餐时及餐后半小时内换药方法换药方法换药方法换药方法缓减原药、缓加新药：可减少撤药反应及症状复缓减原药、缓加新药：可减少撤药反应及症状复缓减原药、缓加新药：可减少撤药反应及症状复缓减原药、缓加新药
46、：可减少撤药反应及症状复燃，但可能增加二药合用引发的不良反应燃，但可能增加二药合用引发的不良反应燃，但可能增加二药合用引发的不良反应燃，但可能增加二药合用引发的不良反应 选自选自 原来的抗精神病药物逐渐减，原来的抗精神病药物逐渐减，同同时新的抗精神病药逐渐增加时新的抗精神病药逐渐增加新的抗精神病药达到稳态，新的抗精神病药达到稳态，原原抗精神病药的用量逐渐减少抗精神病药的用量逐渐减少联合使用两种联合使用两种联合使用两种联合使用两种药物可能会出药物可能会出药物可能会出药物可能会出现不良反应现不良反应现不良反应现不良反应重叠减量法重叠减量法重叠减量法重叠减量法交叉滴定法交叉滴定法交叉滴定法交叉滴定法
47、疗效空档疗效空档疗效空档疗效空档换药时发生激越的常见原因换药时发生激越的常见原因当病人使用具有很强抗组胺活性的药物当病人使用具有很强抗组胺活性的药物当病人使用具有很强抗组胺活性的药物当病人使用具有很强抗组胺活性的药物 ( (如：奥如：奥如：奥如：奥氮平或氯氮平、奎硫平氮平或氯氮平、奎硫平氮平或氯氮平、奎硫平氮平或氯氮平、奎硫平), ), 停用时必须缓慢撤药，停用时必须缓慢撤药，停用时必须缓慢撤药，停用时必须缓慢撤药，否则会导致病人激越、失眠及焦虑等症状加重否则会导致病人激越、失眠及焦虑等症状加重否则会导致病人激越、失眠及焦虑等症状加重否则会导致病人激越、失眠及焦虑等症状加重换药时后用的抗精神病
48、药常因此受到抱怨，而真换药时后用的抗精神病药常因此受到抱怨，而真换药时后用的抗精神病药常因此受到抱怨，而真换药时后用的抗精神病药常因此受到抱怨，而真正的原因是具有很强抗组胺活性的药物撤药太快正的原因是具有很强抗组胺活性的药物撤药太快正的原因是具有很强抗组胺活性的药物撤药太快正的原因是具有很强抗组胺活性的药物撤药太快因此，最好是等后用的抗精神病药达到稳态后因此，最好是等后用的抗精神病药达到稳态后因此，最好是等后用的抗精神病药达到稳态后因此，最好是等后用的抗精神病药达到稳态后（如：卓乐定（如：卓乐定（如：卓乐定（如：卓乐定1-31-3天达到稳态），再逐渐撤用具天达到稳态），再逐渐撤用具天达到稳态）
49、，再逐渐撤用具天达到稳态），再逐渐撤用具有很强抗组胺活性的其他抗精神病药物有很强抗组胺活性的其他抗精神病药物有很强抗组胺活性的其他抗精神病药物有很强抗组胺活性的其他抗精神病药物为了预防为了预防/控制反跳或激活症状控制反跳或激活症状可采取措施干预可采取措施干预Correll, Manuscript in preparation 激越激越激越激越/ /失眠失眠失眠失眠/ /焦虑焦虑焦虑焦虑/ /精神病精神病精神病精神病/ /躁狂躁狂躁狂躁狂: : 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 丙戊酸盐丙戊酸盐丙戊酸盐丙戊酸盐 (20 mg/kg (20 mg/kg负荷剂量负荷剂量负荷剂
50、量负荷剂量) ) 短效药物注射剂型短效药物注射剂型短效药物注射剂型短效药物注射剂型 抗组胺药物抗组胺药物抗组胺药物抗组胺药物 非苯二氮卓类抗焦虑非苯二氮卓类抗焦虑非苯二氮卓类抗焦虑非苯二氮卓类抗焦虑/ /镇静药（唑匹坦）镇静药（唑匹坦）镇静药（唑匹坦）镇静药（唑匹坦） 镇静性抗精神病药镇静性抗精神病药镇静性抗精神病药镇静性抗精神病药 静坐不能静坐不能静坐不能静坐不能/EPS:/EPS: 苯二氮卓类药苯二氮卓类药苯二氮卓类药苯二氮卓类药 - -受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂受体阻断剂 抗胆碱能药抗胆碱能药抗胆碱能药抗胆碱能药受体作用小结受体作用小结：受体药理学预测卓乐定药效学受体药理学预测卓乐定
51、药效学 拮抗拮抗拮抗拮抗D D2 2、 5-HT5-HT2A2A受体作用受体作用受体作用受体作用 有效改善精神症状有效改善精神症状有效改善精神症状有效改善精神症状 激动激动激动激动5-HT5-HT1A1A, , 阻断阻断阻断阻断5-HT5-HT2C2C受体作用受体作用受体作用受体作用 改善认知和情绪症状改善认知和情绪症状改善认知和情绪症状改善认知和情绪症状 激动激动激动激动5-HT5-HT1A1A, , 阻断阻断阻断阻断5-HT5-HT1B/1D1B/1D受体以及受体以及受体以及受体以及5-HT5-HT和和和和NENE转运体转运体转运体转运体 抗抑郁和抗焦虑效果抗抑郁和抗焦虑效果抗抑郁和抗焦虑
52、效果抗抑郁和抗焦虑效果 对对对对 1 1肾上腺受体有较低亲和性肾上腺受体有较低亲和性肾上腺受体有较低亲和性肾上腺受体有较低亲和性 体位性低血压较少发生体位性低血压较少发生体位性低血压较少发生体位性低血压较少发生 对对对对MM1 1受体有较低亲和性受体有较低亲和性受体有较低亲和性受体有较低亲和性 抗胆碱能不良反应较少发生抗胆碱能不良反应较少发生抗胆碱能不良反应较少发生抗胆碱能不良反应较少发生 对对对对H H1 1受体有较低亲和性受体有较低亲和性受体有较低亲和性受体有较低亲和性 无过度镇静作用无过度镇静作用无过度镇静作用无过度镇静作用 对对对对H H1 1、MM1 1受体有较低亲和性，激动受体有较
53、低亲和性，激动受体有较低亲和性，激动受体有较低亲和性，激动5-HT5-HT1A1A受体，以及综合受体作用受体，以及综合受体作用受体，以及综合受体作用受体，以及综合受体作用 较少出现体重增加、对糖脂较少出现体重增加、对糖脂较少出现体重增加、对糖脂较少出现体重增加、对糖脂代谢无不良影响代谢无不良影响代谢无不良影响代谢无不良影响 高高高高5-HT5-HT2A2A:D:D2 2受体占有比值受体占有比值受体占有比值受体占有比值 锥体外系不良反应少见锥体外系不良反应少见锥体外系不良反应少见锥体外系不良反应少见总结总结卓乐定是一种新型二代抗精神病药卓乐定是一种新型二代抗精神病药其独特的药效动力学及药代动力学特点其独特的药效动力学及药代动力学特点对其临床疗效有重要的影响对其临床疗效有重要的影响因此临床上表现出独特的疗效及耐受性因此临床上表现出独特的疗效及耐受性特点，正确的用法用量对最大化其治疗特点，正确的用法用量对最大化其治疗效益很重要效益很重要谢谢大家！谢谢大家！48 以上有不当之处，请大家给与批评指正，以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！谢谢大家！
