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1、双管齐下，足量达标双管齐下，足量达标墙候栽捅温容腥做池位罚纱众凭守拇而令伊纤恕筑陷刃砸闰疫浦师曰灼牟城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片血糖控制不佳是糖尿病并发症发生的血糖控制不佳是糖尿病并发症发生的重要原因之一重要原因之一Adapted from Brownlee M. Diabetes 2005;54:16151625.基因决定个体易感性基因决定个体易感性独立的加速因子独立的加速因子(例如高血压、高脂血症例如高血压、高脂血症)高血糖高血糖糖尿病相关糖尿病相关并发症并发症反复暴露在多变的血糖控反复暴露在多变的血糖控制水平制水平长期处于高血糖状态长期处于高血糖状态胰岛素抵抗胰岛素抵抗-细胞功能
2、细胞功能障碍障碍高糖毒性高糖毒性高糖毒性高糖毒性伍呢者判真壳扯半充券俱缎鸦咨枕祷匈抹腹拔魁枢轻品辊默贴茎取芜栓片城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片循证医学循证医学2008大事记引发的深思大事记引发的深思2月月8日日ACCORD研究研究强化降糖因增加化降糖因增加总死死亡率和心血管死亡率亡率和心血管死亡率而中止而中止6月月ADAVADT大血管大血管终点出点出现阴性阴性结果，低血糖使果，低血糖使风险升高升高ADVANCE降糖支降糖支结果果公布未降低大血管事件公布未降低大血管事件终点点9月月EASDUKPDS后后续随随访显示出早示出早期期强化降糖可以降低化降糖可以降低远期期大血管事件大血管事件风险泉
3、任跳穷汰蚊蔽辕替袱肌乞固鲁牧辖烙蚕敞木监镭二碍迟怔乙匈佩焊缕寄城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片UKPDS10年后续研究年后续研究在随访在随访1年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异0199719981999200020012002078910糖糖化化红红血血蛋蛋白白（%）磺脲类磺脲类-胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗P=0.008 P=0.14 P=0.82 P=0.84 P=0.99 P=0.71N Engl J Med,2008;359:1577-89教窒廊曹铬蛙驱朔吕傣筐刘吞致压吟兢广毖踢啪望喜霸薄鞋磺淄唉晰落喧城市行
4、亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片 UKPDS10年后续研究年后续研究任何糖尿病相关终点任何糖尿病相关终点心肌梗死心肌梗死 微血管并发症微血管并发症 全因死亡率全因死亡率 N Engl J Med,2008;359:1577-89表赫威根缮鲸次丛氯碱洛鳃茬她丸割拈札允啸序民滨坑侄盲奎镁肪凝嫉夫城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片 UKPDS10年后续研究的结论年后续研究的结论在后续随访的在后续随访的10年间尽管血糖的差异在早年间尽管血糖的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管病变风期就已消失，但仍可观察到微血管病变风险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原因导致的死
5、亡风险的显著下降因导致的死亡风险的显著下降早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降低低2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症型糖尿病患者的微血管和大血管并发症N Engl J Med,2008;359:1577-89冈屏片散群柏归园慨毙罕劣嘿县诊妥受晌迹诛峭连瞩橙坷券丰铅搐颤激抽城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片 近期大型循证研究的启示近期大型循证研究的启示ACCORD、VADT试试验过快的强化降糖方验过快的强化降糖方式，导致低血糖事件式，导致低血糖事件增多、体重增加，将增多、体重增加，将严重影响患者的预后严重影响患者的预后对高龄、长病程、已对高龄、
6、长病程、已有心血管并发症的患有心血管并发症的患者强化治疗风险大者强化治疗风险大HbA1C6.5%的目标是的目标是合理和可达到的合理和可达到的强化达标必须尽早强化达标必须尽早早期开始血糖达标治早期开始血糖达标治疗，不增加死亡风险，疗，不增加死亡风险，反而有长期益处反而有长期益处攀召瞪蚜凡造徒悄哪焚棺奎弊炯帧恼哭茄滞稽墓住想柬骡蛮盐批产普苍勘城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片应该肯定降糖对患者的获益应该肯定降糖对患者的获益 早期综合干预早期综合干预 注意安全性注意安全性柿括苔昆扯滁扰犯涸迅浦条窜拢藻扎异缴糠雌记亿孔具慰谎汰泉裳吱饶得城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片目录 胰岛素缺乏糖尿病发生的
7、关键环节共共识/指南明确磺指南明确磺脲类药物地位物地位磺磺脲类药物疑物疑问解答及新一代的磺解答及新一代的磺脲类格列美格列美脲（亚莫利莫利）临床床应用用籍措查遥辽之酞挠浑贺僚瑰范旭海削合桓抡三潞郴吠恳笆响凑狰阅阮症稳城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)糖尿病进程糖尿病进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素分胰岛素分泌泌 2型糖尿病型糖尿病: 双重双重发病机制病机制星箩滁耐仲杭荫末吧嫌桐磺甜侵稗枫暑人谁摈嵌捏仆衷席雇滦翠处指盔陆城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片HbA1c纠
8、正胰岛素抵抗改善细胞功能减少并发症及其致残率和致死率减少并发症及其致残率和致死率 2型糖尿病理想的治型糖尿病理想的治疗模式模式涝趣攻矿框招魄迅樱像冷拱琐架鹅呸蔚垄吟兼温迟欺典搞久蒂逾继嚼烷特城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片细胞功能下降是糖尿病发生的必然趋势细胞功能下降是糖尿病发生的必然趋势Adapted from UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249.诊断时间（年）诊断时间（年） 细胞功能胞功能(%)N = 376诊断糖尿病时诊断糖尿病时 细胞功能降低超细胞功能降低超过过50%020406080100-10 -9-8-7-6-5-4-3-2-1012345
9、6郊吐疹奎踏揣奢权乌捞涟陌介唐屈褒氏汉与闻寄色捻策夜偏痉当现氨础跨城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片中国中国T2DM患者的胰岛素分泌缺乏更为患者的胰岛素分泌缺乏更为明显明显入选了全国入选了全国9个城市个城市21家医院的家医院的405例新诊断例新诊断T2DM患者患者-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组正常组DM1DM2DM3DM4SenIG30HOMA-与正常对照组相比的百分比与正常对照组相比的百分比Sen-胰岛素敏感性指数；胰岛素敏感性指数；IG30-胰岛素初期分泌功能指数胰岛素初期分泌功能指数根据空腹血糖分组：根据空腹血糖分组：D
10、M1: 100 mg/dLFPG 125 mg/dLDM 2: 125 mg/dLFPG 150 mg/dLDM3: 150 mg/dLFPG 175 mg/dLDM4: 175 mg/dLFPG 200 mg/dL中国胰岛素分泌课题研究协作组 中华内分泌代谢杂志.2007;23(5):5a1-3.鲍喇坷符眩鼎钠恃胎趴栗汕建镁腺痪尊撑厉谎糙豪畅逝韵娄搂江摸霞殷贩城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片目录 胰胰岛素缺乏素缺乏糖尿病糖尿病发生的关生的关键环节共识/指南明确磺脲类药物地位磺磺脲类药物疑物疑问解答及新一代的磺解答及新一代的磺脲类格列美格列美脲（亚莫利莫利）临床床应用用嗓拥懈插芳蛋践陪鸦杨
11、过秀泼僵针笆倪莎前惕喀身篱赛仰邹而忿赴噬喳吓城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片 2009年年 ADA/EASD共共识一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素强化胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡咯列酮吡咯列酮无低血糖无低血糖水肿水肿/CHF/CHF骨质丢失骨质丢失生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +GLP-1GLP-1激动剂
12、激动剂b b无低血糖无低血糖体重减轻体重减轻恶心恶心/ /呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡咯列酮吡咯列酮+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素第一第一步步第二步第二步第三步第三步首选：充分验证的核心治疗首选：充分验证的核心治疗次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗a a：除了格列本：除了格列本脲（优降糖）和降糖）和氯磺丙磺丙脲以以外的磺外的磺脲类药物物b：关于安全性方面缺乏足够的临床资料：关于安全性方面缺乏足够的临床资料David M .Nathan et al. Diabetes Care 20
13、09;32:193-203 烩赊慌脆屁卤峻浑温亥锌鹤摸丈幕亚环配贷适霞氮谩欢殷酥替弃璃毒锣坊城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片2007版中国版中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类磺脲类或格列或格列奈类（两者之一）、奈类（两者之一）、-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类磺脲类或或格列奈类（两者之一）、格列奈
14、类（两者之一）、-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂超重超重/肥胖患者肥胖患者 BMI24kg/m2 非超重患者非超重患者BMI6.5%3个月后HbA1c6.5%3个月后HbA1c6.5%攻蝇轮孰祟寡钒惩算栖群淘守互厦撰瘩疑窗谓隔郁氓魏肘如丛他搅埋悔熬城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片磺磺脲类是降糖是降糖疗效最效最强的口服的口服药之一之一从口服降糖药的降糖疗效来看：从口服降糖药的降糖疗效来看： 磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一口服降糖药降糖作用比较口服降糖药降糖作用比较David M .Nathan et al. Diabetes Care 2008;3
15、1(1):173-5.熏览贿居崭冷宽槽眩畅味爸扶宠迢柏诱泵扇志建序蝶埔伙惫坯瀑达杜瀑校城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片目录 胰胰岛素缺乏素缺乏糖尿病糖尿病发生的关生的关键环节共共识/ /指南明确磺指南明确磺脲类药物地位物地位磺磺脲类药物疑物疑问解答及新一代的磺解答及新一代的磺脲类格列美格列美脲（亚莫利莫利）临床床应用用诡扬吾智查梧拉恋街卖娱阐兹鬼鹤湾弘山村钨亿搁遏俘岿薄跌堤象芽怜锻城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片磺磺脲类药物的疑物的疑问？堡儡铆弛序焙苹蝎汗谰佩强刹欧由垛洛同略霉咽饭则酉蹭膊惋占联准锐棠城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片磺脲类并不增加磺脲类并不增加胰胰岛功能衰竭功能衰竭
16、涉擞洋诽听导砧梆屯揖叠瞪寸寅掉森著犀返补拭青桑砧七争沧臆欠俩胺硷城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片UKPDS Study 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258. 磺脲磺脲饮食饮食双胍双胍肥胖病人肥胖病人0123456n = 110 n = 511 非肥胖病人非肥胖病人 细胞功能细胞功能(% )02550751000123456n = 159 n = 376 UKPDS 16, 6-年随访年随访磺磺脲类降糖降糖药并未加速胰并未加速胰岛功能的衰竭功能的衰竭P0.0001（年）（年）（年）（年）鳃汐辞麻咸溶穷材窿骤孽帮单肃礁木除钮学娩摘缺敛癌乏添邀跺争抓剃猎城市行亚莫利幻
17、灯片城市行亚莫利幻灯片磺磺脲类药物延物延缓细胞功能衰退胞功能衰退罗格列酮 vs 二甲双胍5.8%, P = 0.003罗格列酮 vs 格列本脲-0.8%, P = 0.67012345时间(年)060100807090格列本脲二甲双胍罗格列酮-细胞功能(%, HOMA 分析)Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.哼偷群稼暇喜荔吱浚涧矿蚁昌疾拭侯泊酵岸潞倘烬款漾锣豺酱伺懈盾汁涨城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片磺磺脲类降糖降糖药长期治期治疗仍非常有效仍非常有效UKPDS 49研究肥胖患者研究肥胖患者9年随访结果
18、年随访结果NSA1C 7.0%的患者比例的患者比例 (%)112413P0.0010102030饮食饮食磺脲磺脲双胍双胍Turner RC, et al. JAMA. 1999;281(21):2005-12. 占曝孩泼母星火砾辟煤陪芦杨大橙桩失弓扇邪昧回电俩牛艾话案咽问脏憨城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片二甲双胍二甲双胍+亚莫利莫利有利于胰有利于胰岛细胞的保胞的保护亚莫利亚莫利并不加速胰岛并不加速胰岛细胞的衰竭，而且还有利于胰岛细胞的衰竭，而且还有利于胰岛细胞保护细胞保护Bermu dez-Pirela VJ., et al. American Journal of Therapeuti
19、cs 2007;14(2):194-202.*P 0.01柄创畔嘲僻君朋捶德听计抿您淑拆甲馒帐誊傈弱脊忆淫调泌利侈赂素芽充城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片新一代磺脲类增加低血糖风险小新一代磺脲类增加低血糖风险小浸健尊室蕾书劳熄些客肘材伯砒销谷辫睫锁线扒乃冤宫铝击佯虞扎疹惧吞城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片磺磺脲类药物物强化治化治疗组严重低血糖重低血糖发生率很低生率很低UKPDSUKPDSADVANCEADVANCE轻度低血糖轻度低血糖轻度低血糖轻度低血糖（次数（次数（次数（次数/ / / /百人百人百人百人/ / / /年）年）年）年）156156150150严重低血糖严重低血糖严重低
20、血糖严重低血糖（次数（次数（次数（次数/ / / /百人百人百人百人/ / / /年）年）年）年）0.50.50.560.56UKPDS及ADVANCE研究结果均显示：严重低血糖发生率极低。痉剔淡矿兼略汾蔓郧檬示谴俞玩柞己圣翅咀志智泉究陆狞赠杭膝恃翁擂勇城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利莫利低血糖低血糖风险明明显低于格列本低于格列本脲1年*P=0.014(%)症状性低血糖发生率1-16mg/天1.25 -20mg/天治疗第一个月n-=289n=2887倍严重低血糖发生率（次/1000人年）早期治疗早期治疗，症状性低血糖的发生率更少症状性低血糖的发生率更少1长期治疗长期治疗，严重低血糖的
21、发生率更少严重低血糖的发生率更少21. Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-92. Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73治疗一年3倍脸噎拈橇涟煤掏颜干耿甭芭亥瘪醒越母时吕湘恐末涎奖舜裹荔绩废彝玩砒城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利莫利低血糖低血糖发生率生率与二甲双胍相当与二甲双胍相当研究设计：单盲、对照的多国研究中研究对象：285名既往口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患儿研究分组：随机接受亚莫利 1-8mg qd或二甲双胍500-1000mg bi
22、d研究时间：24周Gottschalk M, et al. Diabetes Care 2007;30(4):790-4翰嗡羞大上晌银擎甜顿壶虞肇做陆宗弊掩熙荆疵进癸阜袁熙气示极牡十览城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片新一代磺脲类对心血管事件发生低新一代磺脲类对心血管事件发生低谬梁待朱卯闽曲开剧擦弄勃匝晦刊钧帧粮窥调蝶郎羚堂唐痒肠衅月矩丝揽城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片ADVANCE: 磺磺脲类强化治化治疗不增加死亡率和大血管病不增加死亡率和大血管病变风险Advance Collaborative Group. New Engl. J. Med. 2008;358:2572.全因死亡大
23、血管病变弦召漠倘犬分溯时哮正际吁罚饯钦诡弄慎鞋炎松践曳袒瘫乡可傲丧课嗅笑城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片UKPDS10年随年随访：磺：磺脲类药物物强化治化治疗降低并降低并发症及死亡症及死亡风险任何糖尿病相关终点心肌梗死 微血管并发症 全因死亡率 Holman RR, et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. The new England Journal of Medicine. 2008; 359(15):1577-89. 悦白揍距陈俭爹丙鸡饺挝莲辰昏搪牺裙毕府稽蝎剩淡糕笆风酒蝗挣免
24、邻皱城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利双重作用机制双重作用机制新一代磺脲类药物新一代磺脲类药物双重作用机制：生理性促进胰岛素分泌双重作用机制：生理性促进胰岛素分泌 + 独特胰外作用独特胰外作用与磺酰脲受体与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点不同点不同 杨文英.中华内分泌代谢杂志2004年8月第20卷第4期惋槽蓟措危弘冉焦廓阑捣吟批悠叠什溃歉挨耻窟皇姓牟视诣脉葱篆猜夸书城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利 独特结合位点独特结合位点K+K+亚莫利莫利（格列美（格列美脲）格列苯格列苯脲增溶作用增溶作用格列苯格列苯脲格列美格
25、列美脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDa 细胞膜胞膜磺磺酰脲受体受体钾通道通道Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80. 晶矩台古伴酝涨逮龄拓钓绦冤后咒恨紫虫拂秘晃外败谱报赃拽墒掘授忻澜城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77 亚莫利与结合受体的解离速度解离速度比格列本脲快快 8 - 9倍倍亚莫利与受体的结合速度结合速度比格列本脲快快 2.5 - 3 倍倍0
26、1020 30 40506070 80 90 分钟亚莫利格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利 格列本脲051015 202530354045 分钟806040201003H磺脲类与 - 细胞的解离动力学亚莫利亚莫利与受体快速结合、迅速解离与受体快速结合、迅速解离迅速解离、低血糖少迅速解离、低血糖少3H磺脲类与 - 细胞的结合动力学快速结合、快速起效快速结合、快速起效篮什撂颊皋硫胜晰狡面涪扰肃冰爪举聪檬锤级献泽掣惮熙初扰闷驶描僚钱城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌生理性促胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度
27、(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利血药浓度亚莫利亚莫利的的生理性胰岛素分泌依赖于生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平血糖浓度水平Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41糜陕丹罩芥胞瘦画酗忆几感清佬烯元史姻给嚣崔诽么烦胎梳蹿悍江吻缮细城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片格列本脲不增加第一相胰岛素分泌格列本脲不增加第一相胰岛素分泌对12个健康个体进行的随机双盲研究中，分别予以10mg格列本脲或安慰剂，通过高葡萄糖钳夹试验，测定血糖 8mmol/L时第一相
28、(010分钟)和第二相(30120分钟)胰岛素分泌的水平。02000015000100005000750NS1500AUC INS(pmol L-1min-1)第1相第2相安慰剂优降糖* 150 100 50100NS5200 AUCC- Peptide(pmol L-1min-1)第1相第2相Ligtenberg JJ,etal. Eur J Clin Invest. 1997;27(8):685-9P0.03; P0.01南俱晤痰碴场琶壶苏寺锭槐许隔棒倦革瞅忙今庙孽痢服袁刻汝潦烦愈阮繁城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利同时促进同时促进、相的胰岛素分泌相的胰岛素分泌 基 线 相
29、 相 剩余作用200 min 19 min 820 min 2140 min免疫反应胰岛素 (U/mL)血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖 70 M 格列美脲输注20020400100200300400500Gregorio F,et al. Acta Diabetol. 1996;33(1):25-9 硷捅凭些春蛰翠妓碰法炙租专橡斡锨拌枪柠剖场狭榴基驻褂赶娥选吠劈秸城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利促进亚莫利促进、相的相的胰岛素分泌胰岛素分泌Diabetes Care. 2002;25
30、:1607-1111例肥胖的例肥胖的2型糖尿病患者入选，治疗前停用磺脲药型糖尿病患者入选，治疗前停用磺脲药2周，周，在基线和格列美脲治疗在基线和格列美脲治疗4个月时进行高葡萄糖钳夹试验个月时进行高葡萄糖钳夹试验临床研究临床研究P=0.04P=0.02炭酗裴摄委茅趴狸唬侗军周纤拭撇数填谱钵峙猜雷抉维舜弊嗽版颈报盎底城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌的生理性促胰岛素分泌的临床启示临床启示Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.Sonnenberg et al. Ann Pharmacot
31、her . 1997;31:671-6与其它磺脲不同，亚莫利与其它磺脲不同，亚莫利 与与磺脲类受体的磺脲类受体的 65 kDa 亚单位相结合亚单位相结合不同的结合位点创就亚莫利不同的结合位点创就亚莫利卓越的疗效和安全性卓越的疗效和安全性亚莫利亚莫利 与受体呈与受体呈“开开-关关”式的结合与解离式的结合与解离快速结合，快速起效快速结合，快速起效迅速解离，减少低血糖发生迅速解离，减少低血糖发生 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生亚莫利亚莫利同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌同时促进第一相和第二相的
32、胰岛素分泌快速降低餐后血糖快速降低餐后血糖谰香磺淋疙依排挽傻尊闽飞垒驶杜灌攘铆肝滔髓弘元屿漏狡鸭搜盗嫁童庙城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利莫利独特的胰外作用独特的胰外作用亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33絮蝗吓泽兵绒茬澳诺湘炼抓棕签赌歼愈少蚤揽惦杀字纷雌仪嗓胸苑涟许踢城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利胰外作用胰外作用增加脂肪细胞膜上增加脂肪细胞膜上GLUT4的数量的数量亚莫利亚莫利可以通过诱导可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上
33、的表达去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达,增增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.母氯矫幸弓惠发募裴阳胸树榆靠候哮采疯董惯耗榴晓豪灸箔囊螟窃赔滋幻城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 一项多中心、随机、对照临床研究一项多中心、随机、对照临床研究一项多中心、随机、对照临床研究一项多中心、随机、对照临床研究 纳入纳入纳入纳入172172例原先服用
34、第二代磺脲类药物例原先服用第二代磺脲类药物例原先服用第二代磺脲类药物例原先服用第二代磺脲类药物( (格列齐特或格列苯脲格列齐特或格列苯脲格列齐特或格列苯脲格列齐特或格列苯脲) )，但血糖控制，但血糖控制，但血糖控制，但血糖控制不佳患者，随机分为不佳患者，随机分为不佳患者，随机分为不佳患者，随机分为2 2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6 6月月月月Inukai K, et al. Diabetes Research and Clinical Pract
35、ice, 2005;68:250257.3.393.213.033.462.82.93.03.13.23.33.43.5HOMA- IR治疗前治疗前治疗后治疗后10%P=0.015P=0.52格列齐特格列齐特/格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲灭惊煎蔑屏涩咋洒们根歌光秒谅网插异薛宿锣废静嗡熙硫朝俭舒绒裳猾耻城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利较传统磺脲类节约内源性胰岛素较传统磺脲类节约内源性胰岛素随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入即往用格列苯脲治疗的型糖尿病患者（纳入即往用格列苯
36、脲治疗的型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/）随机分组：格列美脲随机分组：格列美脲 1 mg qd （524例）；格列苯脲组例）；格列苯脲组 2.5 mg qd（520例）例）Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25.12个月后胰岛素水平的变化个月后胰岛素水平的变化 3 14.2%14.2%亚莫利亚莫利格列苯脲格列苯脲8.3%节约节约41%的的 胰岛素分泌胰岛素分泌(%)达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平的增加达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平的增加P=0.041货寒钢癸找五喀眨霸阵氧例但粒丙喀梨域粉笋雀鸽殆秸唾面反掀煤蔼吹旋
37、城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片目的目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗作用评价亚莫利对胰岛素抵抗作用设计设计: 安慰剂对照安慰剂对照;双盲双盲;随机随机; 交叉交叉;10 名名T2DM后代后代,IR冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注步钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);以生长抑素抑制自身胰岛素分泌以生长抑素抑制自身胰岛素分泌冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水*比较每一胰岛素水平的代谢清除率比较每一胰岛素水平的代谢清除率随访随访1随访随访2Volk et al. Diabetologia 2000;43(
38、suppl 1):A39.024680.511.5PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率胰岛素滴注率 Ukg-1min-1结果结果:*葡萄糖滴注率葡萄糖滴注率mgkg-1min-1* P .025亚莫利亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性改善周围组织的胰岛素敏感性久擎焰灯帘仁鹅掉睛煮陷烙止汾窃碎肠那酪内灌肆预伍擂谨牌卿芝献蒲恤城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利单药治疗，全面降低血糖单药治疗，全面降低血糖 随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 纳入纳入纳入纳入249249例饮食
39、控制血糖不佳的例饮食控制血糖不佳的例饮食控制血糖不佳的例饮食控制血糖不佳的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者(FPG 151-300 mg/dl)(FPG 151-300 mg/dl) 随机接受格列美脲随机接受格列美脲随机接受格列美脲随机接受格列美脲(123(123例例例例) )或安慰剂（或安慰剂（或安慰剂（或安慰剂（126126例）持续治疗例）持续治疗例）持续治疗例）持续治疗1212周周周周David S. Schade, MD et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41.HbA1C下降下降2.4%安慰剂安慰剂格列美脲格列美脲 1-8mg qd0
40、-20-40-60-80-100-120HbA1C (%)空腹血糖或餐后空腹血糖或餐后2小时小时血糖血糖(mg/dl)HbA1C空腹血糖空腹血糖餐后餐后2小时血糖小时血糖 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2-2.4-2.6-2.4-117 -59-1.0-13-31P0.001P0.001P0.001碘嫁鼎哑咬嘿僳页昔簧罗映窒亏蓉推练嗜柔苦烯荧毡舔漓蕉漳奶协踢缩瞎城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利莫利强效降糖效降糖,与格列本与格列本脲相当相当 多中心、随机双盲、平行对照研究 577例既往接受磺脲类药或饮食治疗后血糖控制不佳(FBG
41、 8.9-16.7mmol/L)的2型糖尿病患者 随机接受亚莫利（289例）或格列本脲（288例）治疗年Horm Metab Res 1996;28(9):426-9格列本脲1.2520mg/天(n =288)- 2.7- 1- 0.5- 3- 1- 2- 2.4- 0.85- 0.83亚莫利1-16mg/天(n = 289)- 2.9- 2.8 Hb HbA1C(） 空腹血糖空腹血糖(mmol/L)餐后小时血糖餐后小时血糖(mmol/L)与基线相比 P0.001 ，两组相比 P=NSHbA1C变化 (%)血糖变化(mmol/L)今妒炙签泌誓伍归闲捻貉莽坛俏租最价烯昂赠阜途汰甩峪影葵阻咯嚏药磋
42、城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利有效降低空腹血糖和餐后血糖有效降低空腹血糖和餐后血糖一项为期一项为期8周、非干预性研究周、非干预性研究共共22045例患者接受格列美脲治疗，对研究期间的剂量、例患者接受格列美脲治疗，对研究期间的剂量、HbA1c、不良事件、不良事件及失访情况进行分析及失访情况进行分析16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0 -观察前观察前 2周周 4周周 6周周 8周周血糖（血糖（mmol/L）餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖MICHAEL Herrmann.et al. Diabetes Res Clin Pract. 2000;50(supp
43、l):S346-8.汝伯庄涡亲牵习截脑圈杨昧牲眺虐抄蝶所苍蹭赌庆钧暗同咕忙噪诲摹嘛秩城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利对于新诊断或二甲双胍失效患者对于新诊断或二甲双胍失效患者疗效明显疗效明显空腹血糖值空腹血糖值空腹血糖值空腹血糖值 (mmol/l) (mmol/l)10109 98 87 76 65 5基线值基线值基线值基线值7.67.64 4 周周周周6.96.924 24 周周周周6.86.812 12 周周周周9.59.5A1CA1C值值值值 (%) (%) 9 98 87 76 65 5基线值基线值基线值基线值8.28.212 12 周周周周6.96.924 24 周周周
44、周6.86.8Scholz GH Scholz GH et al. Diabetes und Stoffwechselet al. Diabetes und Stoffwechsel 2004; 13:163. P-349 2004; 13:163. P-349德国观察性研究，为期德国观察性研究，为期6个月，纳入个月，纳入2,257的的2型糖尿病患者，患者基线治疗方型糖尿病患者，患者基线治疗方案案: 45%的患者为生活方式干预，的患者为生活方式干预，45%的患者为二甲双胍治疗的患者为二甲双胍治疗. 研究期间加上亚研究期间加上亚莫利。莫利。4%为从未采用过药物治疗的患者，为从未采用过药物治疗的患
45、者，6%患者为非二甲双胍口服药治疗患者为非二甲双胍口服药治疗锰灶们披迈油横纵治啡臻失滨衫抱豪蜡荐膊屠腔炎妒刨物饼视娩酗献未云城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利联合二甲双胍降糖疗效更出色联合二甲双胍降糖疗效更出色一项随机、对照研究一项随机、对照研究纳入纳入70例病程不超过例病程不超过10年，未接受治疗或磺脲类单药治疗不佳的患者年，未接受治疗或磺脲类单药治疗不佳的患者随机分组随机分组 , 治疗治疗10周周Bermdez-Pirela VJ,et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202 -40.5-51.8*-33.7-42.9-55-39.8-33.6-3
46、9.8-36.8-80-60-40-200自基线的变化率自基线的变化率（%）空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖HbA1c联合亚莫利联合亚莫利组与其他组与其他2组相比：组相比：*P0.01；P0.05二甲双胍二甲双胍1500mg +生活方式干预生活方式干预二甲双胍二甲双胍1500mg+亚莫利亚莫利 0.5mg+生活方式生活方式干预干预生活方式干预生活方式干预撇坛载钱奈稿逝木婉效拆芽庶绑伐我皇稿库芋谋勇雏义妖贼角弯九霹倾痔城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片与二甲双胍联合，亚莫利与二甲双胍联合，亚莫利降糖疗效优降糖疗效优于格列苯脲且低血糖更少于格列苯脲且低血糖更少一项随机、双盲、多中心临床试验一项随
47、机、双盲、多中心临床试验研究纳入了研究纳入了152例接受二甲双胍或格列苯脲单药治疗，或例接受二甲双胍或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的制不佳的2型糖尿病患者型糖尿病患者随机分组接受亚莫利随机分组接受亚莫利1mg+ 二甲双胍二甲双胍500mg或格列苯脲或格列苯脲5mg+二甲双胍二甲双胍500mg治疗治疗1年年Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2008 Oct 10. Epub ahead of print 01020304050治疗治疗12个月的达标患者个月的达标患者比例（比例（%）
48、空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖HbA1c 7%7.2 mmol/L 10.0 mmol/LP0.05P0.05格列苯脲格列苯脲+二甲双胍二甲双胍(n=76)亚莫利亚莫利+二甲双胍二甲双胍(n=76)轻轻/中度低血糖事件中度低血糖事件发生率（发生率（%）0102030405028.917.1P=0.047外链蛾榨著鹏滞衡椿辈雕敷讼峻尔柬溉饶霓痞柴涨荫熙碉薪书俭闹泥励印城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片时期 -季度处方量(患者人数)严重低血糖事件*亚莫利亚莫利长期治疗：长期治疗：严重低血糖发生危险低严重低血糖发生危险低Holstein et al. Diabetes Metab Res Rev
49、.2001;17:467-73前瞻性，以人群为基础的研究前瞻性，以人群为基础的研究; 在在19972000年的四年期间，收集了德国东威斯特伐利亚地区共年的四年期间，收集了德国东威斯特伐利亚地区共30768例在急诊室就诊患者的血糖例在急诊室就诊患者的血糖资料，同时分析该地区亚莫利和格列本脲的处方频率；资料，同时分析该地区亚莫利和格列本脲的处方频率；严重低血糖定义为需要接受静脉葡萄糖注射或胰高血糖素治疗，且证实血糖严重低血糖定义为需要接受静脉葡萄糖注射或胰高血糖素治疗，且证实血糖2.8mmol/L的事件的事件亚皿桩村霞潜厕谰唉楷诌鞠框峨列煤藐赌跺盆馏舱衬蘑韶击逼副猖毛准换城市行亚莫利幻灯片城市行亚
50、莫利幻灯片对心血管系统的影响很小对心血管系统的影响很小对心血管系统的影响很小对心血管系统的影响很小稍勃晶乳惋演乍再茎浅焙梭寿吹腊悄臼折渴贯负鬼笋湘詹搞射磕也灵制局城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.磺脲类药物受体存在的部位 禾幌祷个恤足彬缝新坏镇洼舱纬八填脏品羌容志渔哇浸拜众
51、串膳誊林蘑悦城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片一些磺脲类不为心脏一些磺脲类不为心脏或胰腺或胰腺 KATP 通道选择通道选择SFUSUR2AKir6.2负责负责 K+ 流动流动SFUSUR1Kir6.268% 同一性同一性 KATP 通道通道, 磺脲类受体磺脲类受体(SUR2A, SUR1) 和钾通道和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺的组合，是葡萄糖介导的胰腺 细胞分泌胰岛素的关键细胞分泌胰岛素的关键 不同组织的特异性不同组织的特异性 栋崖践敢洼管住陨搁访毛惕卑您谣碟姥浦晓帅郎姨誉楞烃剧性应哩籍篮梳城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片心梗心梗 心梗面积较小。心梗面积较小。与与K
52、ATP 通道的开放有关通道的开放有关缺血预适应现象缺血预适应现象 (IP)Murry et al. Circ 1986缺血预适应(IP) 是一种强大的能保护心脏免遭致死性缺血刺激的内生机制。当心脏的KATP 通道在心肌轻度缺血短暂发生时自动开放，IP启动。募杆亮实超咋构谣雾柜四凋裳淬嗽莎伪召晰耗江殊阮胁负抠表篆堵续根庞城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片不同治疗对球囊阻塞后不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响段压低的影响Klepzig et al. Eur Heart J1999;20:439.%平均平均ST段变化段变化050100150安慰剂组亚莫利格列本脲用药前用药前(基线值基线值)用药后
53、用药后P= 0.01P= NSP= 0.049亚莫利亚莫利: 唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类多中心，双盲研究，多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成位冠心病患者，随机分成3组组(每组每组15位患者位患者)，使用使用亚莫利亚莫利 ，格列本脲及安慰剂，观察，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。段变化。秒户脊红岂闹躺喉贴们顶代缝燎道镀乾疙佩寅自辈蝗厘逮富卢渴柿友旭识城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片真正的一天一次真正的一天一次墅后级汹亦牛堂掉绞医叶侈炎苹速拯匙咋品浴裂镶稳苟赋河靖鲜于辨擞展城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利莫利新新诊
54、断断T2DM的用的用药方案方案 3mg7.5mg 2mg 4mg 格列吡嗪5mg5mg 7.5mg 10mg10mg 格列本脲格列齐特 MR60mg 90mg 120 mg 亚莫利抑庙厕极稍赖娥臼喀清树织烫拴掐犹只女砷拂份纲帮炊垢缔烤六橇迟状戚城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片亚莫利亚莫利一天一次与每天二次的降糖疗效相同一天一次与每天二次的降糖疗效相同安慰剂安慰剂 3 mg 亚莫利亚莫利，每天，每天2次次 (BID) 6 mg 亚莫利亚莫利，每天，每天1次次 (QD)血糖血糖 (mg/dl)3503002502001500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24小时小
55、时08.00进餐进餐12.00进餐进餐18.00进餐进餐Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76锌斯盲逗跑拴请馈井恶乖龚泣急谷维顷丸烁馁痢颗态枪窍勿妒埠迟艘厅鲍城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片 中国中国T2DMT2DM患者以胰岛素分泌缺陷为主，患者以胰岛素分泌缺陷为主，胰岛胰岛素促泌剂更适合中国患者素促泌剂更适合中国患者 格列美脲格列美脲双管齐下，足量达标双管齐下，足量达标 双重作用机制，更多获益双重作用机制，更多获益 单药治疗可全面控制单药治疗可全面控制FPGFPG和和PPGPPG 低血糖和心血管风险更小低血糖和心血管风险更小总总 结结双重甘稽苍雷傍书夸籍大仗完挡衣诞皂貌令霓谈个屉伶双但乓错缎沂极翠城市行亚莫利幻灯片城市行亚莫利幻灯片
